3. uji klinik fase 2-3 2015

8/16/2019 3. Uji Klinik Fase 2-3 2015

1/29

Clinical Trial Phase-2 and 3in Drug Development

8/16/2019 3. Uji Klinik Fase 2-3 2015

2/29

Alasan umum menjalankan Uji Klinik Fase 2

Untuk evaluasi awal efikasi suatu obat uji baru, atau suatuobat lama ( established medicine) untuk suatu indikasi baruUntuk me ngetahui kisar dosis untuk obat baru maupun oldmedicine untuk suatu indikasi baru.

Mengevaluasi variabel yang relevan thd obat (eg. dose vs Cp,bid vs tid)Untuk penentuan atau klarifikasi untuk finalisasi protocol untuk uji klinik yang lebih besar.Pengembangan pengalaman peneliti sebelum uji klinik fase 3Penentuan ketersediaan pasien untuk pendaftaran uji klinikEksplorasi pertanyaan etik (eg placebo double-blind trials) isapakah bisa diterima secara etik

Spilker (2000) Guide to clinical trials

http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/Literatur%20ppt/Thalidomide.pdfhttp://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/Literatur%20ppt/Thalidomide.pdfhttp://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/Literatur%20ppt/Thalidomide.pdfhttp://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/Clin%20Trial-Phase-2%20SEVO/Clinical%20Trial%20Protocol-sevo.pptxhttp://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/Clin%20Trial-Phase-2%20SEVO/Clinical%20Trial%20Protocol-sevo.pptxhttp://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/Literatur%20ppt/Thalidomide.pdfhttp://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/Literatur%20ppt/Thalidomide.pdf

8/16/2019 3. Uji Klinik Fase 2-3 2015

3/29

Clinical Trial Protocol

Title & AbstractIntroduction

General statement of purposeComplete Preclinical results on animal study

Clinical data if availableTime frameGoals: Primary & secondary objectivesStudy Design:

Type of study

Recruitment criteria : Exclusion & Inclusion criteriaRandomisation criteria and Sample sizeDuration of studyStopping the study

Data Analysis:Case report forms, Statistical Analysis, Bibliography

8/16/2019 3. Uji Klinik Fase 2-3 2015

4/29

Clinical Trial Phase-2

Merupakan penelitian klinik awal untuk efek pengobatanpada pasienTujuan: Untuk mendapatkan informasi awal mengenaiefektivitas dan keamanan berbagai dosis obat uji padapasienDesign: randomized-controlled-blindedSubjects: 20-300 pasien dengan penyakit tertentu

Kriteria inklusi dan eksklusi disesuaikan dengan indikasipengobatanDapatkan data baseline dan demografi pasien

8/16/2019 3. Uji Klinik Fase 2-3 2015

5/29

Randomisasi

MACAM RANDOMISASI

Acak Sederhana (Simple Randomization)

Randomisasi dengan Blok (BlockedRandomization)

Acak Stratifikasi (Stratified Randomization)

8/16/2019 3. Uji Klinik Fase 2-3 2015

6/29

ACAK SEDERHANA (SIMPLE RANDOMIZATION)

Dapat dilakukan dengan undian, pelemparan matauang atau tabel randomMisal dari 50 responden akan dibagi dua kelompok

intervensi dan kontrol, maka dilakukan pengambilan25 kelompok sebagai kelompok intervensi secararandom, sedang sisanya sebagai kelompok kontrol

Kelemahan : jika subyek sedikit akan dapat terjadipembagian kelompok yang tidak seimbang

8/16/2019 3. Uji Klinik Fase 2-3 2015

7/29

RANDOMISASI DENGAN BLOK(BLOCKED RANDOMIZATION)

Randomisasi dengan blok dilakukan membuat blokJumlah blok harus bilangan genap, misal 4Kelompok intervesi diberi simbol A, sedang kelompok

kontrol B.Misalnya dibuat 6 permutasi:1. AABB 2. ABAB 3. ABBA4. BBAA 5. BABA 6. BAAB

Kemudian dipilih satu permutasi secara random, misalterpilih ABABMaka dalam pelaksanaan, responden 1 intervensi, ke-2kontrol, ke-3 intervensi, ke-4 kontrol, dan

seterusnya...kembali lagi

8/16/2019 3. Uji Klinik Fase 2-3 2015

8/29

ACAK STRATIFIKASI (STRATIFIEDRANDOMIZATION)

Misalnya penelitian tentang pengaruh operasi bypass terhadap mortalitas PJK

Mortalitas PJK juga dipengaruhi oleh umur dan perokok, maka perlu dilakuan strataagar responden homogen

Misal dibuat strata golongan umur:

40 – 49 tahun

50 – 59 tahun

60 – 69 tahun

Dibuat strata perokok:

Perokok

Ex perokok

Bukan perokok

Berarti banyaknya strata 3x3 = 9 strata: umur 40-49 perokok, umur 50-59 ex prokok,umur 60-69 bukan perokok dst

Masing2 strata diambil secara blok randomisasi

8/16/2019 3. Uji Klinik Fase 2-3 2015

9/29

Writing Eligibility Criteria

Problems with restrictive criteria:Limitations of generalizabilityFailure to mimic clinical practiceIncreased study complexityIncreased costsDecreased patient accrual

George SL, J Clin Oncol, 1996

8/16/2019 3. Uji Klinik Fase 2-3 2015

10/29

Writing Eligibility Criteria

Recommendations:The number of eligibility criteria should be kept to aminimum.Criteria should include only those absolutelynecessary to ensure scientific validity and patientsafety.Eligibility criteria should be clearly defined andverifiable by an external auditor.

Adapted from:

George SL, J Clin Oncol, 1996Fuks A, J Clin Epidemiol, 1998

8/16/2019 3. Uji Klinik Fase 2-3 2015

11/29

Inclusion Criteriaexp: for antihypertensive drug)

A subject will be eligible only if all of the following criteria apply :

Males or females (18-50 yrs).

No clinically important abnormal physical findings at screeningexamination, except high blood pressure

Normal or clinically acceptable ECG.Blood pressure:

systolic: 150-200 mmHg; diastolic: 90-120 mmHg;

heart rate (90-100 bpm).

Body Mass Index : 19.0-29.0 (kg/m2

). Ability to communicate well with investigator and to comply withrequirements of entire study.

Willingness to give written informed consent and to be able toadhere to the study restrictions and examination schedule.

8/16/2019 3. Uji Klinik Fase 2-3 2015

12/29

Exclusion Criteria 1)

A subject will not be eligible if any of the following criteria apply:

Taking non-antihypertenvive drugs during 0-45 days beforeentry to the study (eg OTC with PPA, drug interactions)

Donation or loss of > 400 ml of blood during 0-12 weeks beforeentry.Serious adverse reaction or hypersensitivity to NCE.

Inability to communicate or co-operate with investigator becauseof a language problem, poor mental development or impaired

cerebral function.History of drug dependence or psychiatric illness within the past2 years.

Consumption of alcohol within 24 hours prior to doseadministration.

8/16/2019 3. Uji Klinik Fase 2-3 2015

13/29

Exclusion Criteria 2)

Females who are lactating or at risk of pregnancy (i.e. sexually activewith fertile males and not using an adequate form of birth control).

Females with a positive serum or urine pregnancy test at screeningon admission to study site.

Presence of pain incurred by unknown causes.History of asthma or other respiratory diseases.

History of neurologic or neuromuscular disease.

History of bladder or urethral disease.

Positive urine drug screen for drugs with a high potential for abuseand low persistence in urine.

Inability to refrain from smoking during study days.

Any other condition which is likely to interfere with the successfulcollection of measures required for the study.

http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/protocol%20of%20clinical%20trial%20jamu%20tetes%20soman.pdf

8/16/2019 3. Uji Klinik Fase 2-3 2015

14/29

Tahap uji klinik fase 2

Kegagalan suatu obat baru pada uji klinik fase 2umumnya disebabkan karena rendahnya efikasi danadanya efek toksikUji klinik fase 2 dapat terbagi menjadi 2 tahap: Tahap Aand Tahap B.

Tahap A :Untuk menentukan dosis yang dibutuhkan

Untuk menapis dosis yang tidak efektifTahap B :Untuk studi efikasi untuk persiapan Uji klinik Fase 3

8/16/2019 3. Uji Klinik Fase 2-3 2015

15/29

Tahap A and B

Tahap A :Untuk mengeluarkan obat yang tidak memiliki atau hanyamemiliki sedikit aktivitas biologisDengan menggunakan 14 pasien pada MTD: jika tidak ada

respon yang teramati, berarti tidak mungkin untuk mendapatkan20% atau lebih aktivitas pada pasien lain

Tahap B : Jika ada efek, tambahkan pasien lagi (10-20 org) untukmemperkirakan respon

Aim :1. untuk membuktikan efikasi terapetik2. untuk mendapatkan dosis optimal (by dose-ranging study).3. mendapatkan pharmacokinetic profiles ( eg metabolism)

8/16/2019 3. Uji Klinik Fase 2-3 2015

16/29

Response and parameter

Response merujuk pada pengukuran langsung efekfarmakologi suatu obat

Parameter harus spesifik dan efektif untuk mengukuroutcome yang dimaksud

Cara mengukur, merekam dan menganalisa parameter perludipastikan

Primary outcome (biasanya ) → keluaran klinis

Jenis-jenis :

Hard outcome (kematian, kejadian MI, stroke recurence,dll)Soft outcome (skala sakit)Composite outcome (kombinasi)

8/16/2019 3. Uji Klinik Fase 2-3 2015

17/29

8/16/2019 3. Uji Klinik Fase 2-3 2015

18/29

8/16/2019 3. Uji Klinik Fase 2-3 2015

19/29

Definisi AE (adverse event)

Semua kejadian yang tidak diinginkan yang terjadi pada

saat seseorang sedang mengikuti uji klinik, tanpa

memperhatikan ada atau tidaknya hubungan kausalitas

dengan obat uji

Dapat muncul berupa : gejala klinik, hasil pemeriksaan

lab, penyakit sementara, dll

8/16/2019 3. Uji Klinik Fase 2-3 2015

20/29

Serious Adverse Event

AE dinyatakan serius jika :Menyebabkan kematianMembahayakan jiwa menurut penilaian peneliti

Memerlukan rawat inap atau memperpanjang masarawat inapMenyebabkan ketidakmampuan (disability) yang yangmenetap

Menyebabkan kelainan kongenital

8/16/2019 3. Uji Klinik Fase 2-3 2015

21/29

Scientific And Ethical Implications

From a scientific perspective:Can’t be sure we’ve made right decisionregarding the effect of the interventionHowever, we want enough subjects enrolled to

adequately address study question to feelcomfortable that we’ve reached correctconclusion

Sample Size Calculation — (1)

8/16/2019 3. Uji Klinik Fase 2-3 2015

22/29

From an ethical perspective:

Too few subjects:

Cannot adequately address study question. Thetime, discomfort and risk to subjects have servedno purpose.

May conclude no effect of an intervention that isbeneficial. Current and future subjects may notbenefit from new intervention based on current(inconclusive) study.


8/16/2019 3. Uji Klinik Fase 2-3 2015

23/29

Too many subjects:

Too many subjects unnecessarily exposed to

risk. Should enroll only enough patients toanswer study question, to minimize thediscomfort and risk subjects may be exposedto.


8/16/2019 3. Uji Klinik Fase 2-3 2015

24/29


Adalah sangat penting untuk menentukan besar sampel yangdiperlukan untuk menunjukkan perbedaan antar perlakuan

Two errors can be made in a test of a hypothesi s:Menolak null hypothesis jika benar (Type I Error, )

(false-positive)Tidak menolak null hypothesis ketika salah (Type II, )(false-negative).

Pertimbangan penting lain adalah : Power ;

Yaitu menggambarkan probabilitas untuk menolak hipotesis nol jikasalah, dan menerima hipotesis alternatif jika benar.

From Basic & Clinical Biostatistics Dawson-Saunders and Trapp eds.

8/16/2019 3. Uji Klinik Fase 2-3 2015

25/29


Sebelum melakukan analisis statistik, perlu ditetapkan :

Berapa tingkat signifikansi yang diinginkan utk hipotesis

nol ?

Berapa powernya ? 80%, 85%, 90% ?

Berapa besar perbedaan antar proporsi untuk memberikan

hasil yang penting secara klinis?

Berapa perkiraan standar deviasi pada populasi?

From Basic & Clinical Biostatistics Dawson-Saunders and Trapp eds .

8/16/2019 3. Uji Klinik Fase 2-3 2015

26/29

Contoh penetapan jumlah sampel

8/16/2019 3. Uji Klinik Fase 2-3 2015

27/29

Contoh penetapan jumlah sampel

http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/Contoh-contoh/ciclesonide%20TNSS.pdf

8/16/2019 3. Uji Klinik Fase 2-3 2015

28/29

Ada 3 jenisperbandingan dalamuji klinis:

Superiority trialsEquivalance trialsNon-inferiority trials

Sample size calculator

http://www.sample-size.net/sample-size-means/http://www.sample-size.net/sample-size-means/

8/16/2019 3. Uji Klinik Fase 2-3 2015

29/29

Selesai
http://www.google.com/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&docid=3Jq1te-BKtutdM&tbnid=2dtpXI9hTtBwNM:&ved=0CAUQjRw&url=http://s597.photobucket.com/user/zazapacaembu/media/Action%20verbs/school-girl-studying.jpg.html&ei=Ei9mUp-vJcj_rQf2tIG4Cg&bvm=bv.55123115,d.bmk&psig=AFQjCNGtX6GRqcpjjsLxaicsu833Zhi3Uw&ust=1382514823233394

3. uji klinik fase 2-3 2015

Documents