3ea7inhibidores en hemofilia y su tratamiento
TRANSCRIPT
![Page 1: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/1.jpg)
Inhibidores en hemofilia y su tratamiento
16 Marzo 2011
Colegio Médicos Zaragoza
Carlos Aguilar
Servicio de Hematología
Hospital General Santa Bárbara- Soria
![Page 2: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/2.jpg)
FVIII
FIX
Hemofilia A congénita
Aloanticuerpos
Hemofilia adquirida
Autoanticuerpos
Hemofilia B congénita
Aloanticuerpos
Inhibidores anti-FIX
Autoanticuerpos
![Page 3: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/3.jpg)
Hematoma músculo psoas iliaco- RNM
![Page 4: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/4.jpg)
Dominios y lugares de acción de los inhibidores FVIII
Unión FVIII-FIX Unión FvW
Unión fosfolípidos
![Page 5: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/5.jpg)
Tipos de inhibidor
• ALTA RESPUESTA– Respuesta amnéstica
intensa– Título >5 UB
• BAJA RESPUESTA– Respuesta amnéstica
suave– Título<5 UB
![Page 6: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/6.jpg)
![Page 7: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/7.jpg)
Prevalencia de inhibidores
UKHCDO Annual Report 2009
![Page 8: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/8.jpg)
Generación de anticuerpos
![Page 9: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/9.jpg)
¿Cuándo aparecen?
• Comienzo del tratamiento• Tratamientos intensivos• Estimulación antigénica
![Page 10: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/10.jpg)
¿CÓMO RECONOCERLOS?
• Screening periódico• Mala respuesta al tratamiento sustitutivo habitual
Los inhibidores no aumentan la frecuencia de las hemorragias en hemofílicos graves, pero sí que dificultan su tratamiento
En hemofilias moderadas o graves sí que pueden modificar el perfil clínico del paciente
![Page 11: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/11.jpg)
Hematoma muscular glúteo derecho
![Page 12: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/12.jpg)
Hematoma muscular muslo izquierdo
![Page 13: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/13.jpg)
Diagnóstico del inhibidor Método Bethesda
Tubo 1 Tubo 2
0.2 mL Pnormal+ 0.2 mL buffer glioxalino (Control)
0.2 mL Pnormal + 0.2 mL Pproblema (no diluido)
Incubación 2h, 37ºC
FVIII residual FVIII residual
Utilizar tubos de plástico
Una vez finalizada la incubación colocar los tubos en un baño de hielo o en nevera
En el caso de inhibidores frente al FIX incubar durante 5 minutos
Si FVIIIr tubo 2 >75% FVIIIr tubo 1 (FVIIIr 2/FVIIIr 1<0.75): Inhibidor negativo
Si FVIII residual 25-75% (FVIIIr 2/FVIIIr 1 0.25-0.75): Inhibidor+ (título 2-0.4 UB)
Si FVIII residual <25% (FVIIIr 2/FVIIIr 1<0.25): Inhibidor + (DILUCIONES)
![Page 14: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/14.jpg)
![Page 15: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/15.jpg)
Factores de riesgo para la aparición de inhibidores
• Factores genéticos– Tipo defecto genético– Sistema HLA– Historia familiar– Raza– Gravedad de la hemofilia
• Factores no genéticos– Edad de la primera
exposición– Modo de administración– Intensidad del tratamiento– Profilaxis vs tto. a demanda– Tipo de concentrado – Activación sistema inmune
![Page 16: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/16.jpg)
Factores genéticos- Hemofilia A
Defectos moleculares graves
(mutaciones nulas)
- Grandes deleciones
- Mutaciones sin sentido
- Inversiones (intrón 22)
Alto riesgo
Prevalencia >30%
Defectos moleculares leves
- Pequeñas deleciones
- Inserciones
- Mutaciones puntuales (cambio aminoácido/lugares procesamiento ARN)
Bajo riesgo
Prevalencia <10%
![Page 17: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/17.jpg)
Otros factores genéticos- Sistema HLA
Alelo Inhibidor + Inhibidor- RR
A3 37.85% 21% 2.2
B7 48.3% 19.1% 4.0
C7 58.6% 38.1% 2.3
DQA0102 30.4% 19.1% 2.2
DQB0602 31% 19.1% 2.7
DR15 32.8% 20.2% 1.9
C2 3.4% 14.3% 0.2
DQA0103 1.7% 14.3% 0.1
DQB0603 0.0% 7.1% 0.1
DR13 1.7% 10.7% 0.1
![Page 18: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/18.jpg)
Marcadores genéticos indirectos
Historia familiar Raza Tipo/ Gravedad
hemofilia
![Page 19: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/19.jpg)
Factores de riesgo no genético
• Edad primera exposición
• Modo de administración– Infusión continua
• Tipo de producto– Recombinante vs. plasmático
0-6 meses 6-12 meses >12 meses
Lorenzo et al (2001) 41% 29% 12%
Van der Bom (2003)
34% 20% 13%
CANAL (2007) 35% 23% 20%
![Page 20: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/20.jpg)
Factores de riesgo no genético
• Profilaxis– Efecto protector
• Intensidad del tratamiento– Dosis altas ≥5 días en primera exposición
• Cambio de producto• Activación del sistema inmune
– Exposición al factor coincidiendo con fenómenos inflamatorios, infecciones bacterianas, víricas, vacunaciones, cirugía, hemorragias importantes, extravasación de factor
![Page 21: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/21.jpg)
Score estratificación riesgo desarrollo inhibidores
Puntos score Probabilidad Historia familiar inhibidores
Alteración genética
Tratamiento intensivo inicial
0 0.09 Ausente Bajo riesgo Ausente
2 0.22 Ausente Alto riesgo Ausente
3 0.36 Ausente Bajo riesgo Presente
4 0.47 Presente Alto riesgo Ausente
5 0.63 Ausente Alto riesgo Presente
7 0.84 Presente Alto riesgo Presente
Ter Avest PC et al. J Thromb Haemost 2008; 6: 2048-2054
Score: Historia familiar inhibidores: 2 ptos.- Alteración genética alto riesgo: 2 ptos.- Tratamiento inicial intensivo: 3 ptosAlteraciones genéticas alto riesgo: Grandes deleciones, mutaciones sin sentido, inversiones del intrón 22 e intrón 1Alteraciones genéticas bajo riesgo: Pequeñas deleciones, mutaciones misense, otras mutaciones
![Page 22: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/22.jpg)
![Page 23: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/23.jpg)
Patrón de riesgo
• Hemofilia A grave• Genéticamente predispuesto• Primeros meses de tratamiento• Primera exposición intensiva
![Page 24: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/24.jpg)
Protocolo de Kurnik: Prevención aparición inhibidores
Kurnik K et al. Haemophilia 2010; 16: 2565-262
Fase desarrollo tolerancia50 primeras dosis
25 UI/kg 1-3 veces por semanaEvitar FVIII (20 primeras dosis)- Durante infección- Evitar cirugía- Vacunas- Tratamiento intensivo en 1ª exposición
Fase de protección articular>50 primeras dosis
25 UI/kg 3 veces por semana
![Page 25: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/25.jpg)
Tratamiento de los inhibidores
• Erradicación de inhibidor: Tratamiento de inmunotolerancia• Tratamiento de los episodios hemorrágicos• Profilaxis de los episodios hemorrágicos
![Page 26: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/26.jpg)
Tratamiento de inmunotolerancia-Objetivos paso a paso
• Erradicación del inhibidor• Normalización de la recuperación (>66%)• Normalización de la vida media del FVIII (>6 h)• Ausencia de respuesta amnéstica
![Page 27: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/27.jpg)
Protocolos clásicos de inmunotolerancia
BONN MALMÖE VAN CREVELD
FVIII 100-150 UI/ Kg/día
FEIBA 50 UI/kg/12 h
FVIII infusión continua (10-14 días)
Ciclofosfamida
Inmunoglobulinas IV
Columnas adsorción proteína A (si título inicial >10 UB)
FVIII 25-50 UI/12 h x 1-2 semanas
Después 25 UI/kg a días alternos
90-100% 85-90% 60-82%
![Page 28: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/28.jpg)
No modificables
Potencialmentemodificables
Factores predictivos confirmados
Factores predictivos propuestos
Título máximo histórico inhibidor
Título previo inicio inmunotolerancia
Dosis FVIII
Genotipo FVIII
Coestimulación inmunológica
Tipo concentrado FVIII
Factores que influyen en resultado inmunotolerancia
![Page 29: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/29.jpg)
Título del inhibidor
Óptimo: <10 UB
Retrasar inicio inmunotolerancia hasta <10 UB (o <5UB)
Evitar uso de productos que contengan FVIII
Uso episodios de hemorragia con productos bypass
Éxito 85-95%
![Page 30: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/30.jpg)
Otros factores
• Dosis factor– Dosis más altas más
importante en casos de mal pronóstico (>10 UB, título máximo >200 UB)
– www.itistudy.com
• Tipo de factor– Estudio RESIST (2007)
• Momento de inicio– Descenso títulos <5-10 UB
• Edad• Infección• Genotipo FVIII
![Page 31: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/31.jpg)
Inmunotolerancia en otros grupos de hemofilia
• Hemofilia A moderada/grave– Desaparición espontánea – Inmunotolerancia con dosis
bajas– Inmunosupresión
• Hemofilia B– Reacciones alérgicas– Síndrome nefrótico– Malos resultados
inmunotolerancia– Inmunosupresores
![Page 32: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/32.jpg)
¿Cuándo interrumpir el tratamiento de inmunotolerancia?
• Respuestas tardías• 6 meses sin descenso de títulos
– Cambio régimen– Cambio producto
• Descenso progresivo pero no total– Según criterio clínico
• Transición tras inmunotolerancia
![Page 33: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/33.jpg)
Tratamiento de los episodios hemorrágicos
• Baja respuesta– Dosis altas factor VIII/IX
• Alta respuesta– CFCP activados (FEIBA®)
– FVIIr activado (NovoSeven®)
PRECOCIDAD
![Page 34: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/34.jpg)
FEIBA® vs FVIIra®
FEIBA® FVIIr activado
Origen plasmático Origen recombinante
Riesgo trombótico Menor riesgo trombótico
Elevación título inhibidor No elevación título inhibidor
Anafilaxia hemofilia B No anafilaxia hemofilia B
Mayor vida media Vida media más corta
Menor coste Mayor coste
Temperatura ambiente (6 meses) Temperatura ambiente
Teitel J et al. Haemophilia 2007; 13: 256-263
MONITORIZACIÒN CLÍNICA
![Page 35: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/35.jpg)
Mecanismo de acción FVIIra
![Page 36: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/36.jpg)
FVIIr activado: Novoseven®
Hedner. Haemophilia 1998; 4: 355 (Abstract)
Lindley. Clin Pharmacol Ther 1994; 55: 638-48
1 (ml/kg/h) 2(h)
Aclaramiento1 Vida media2
Adultos hemofílicos
32.8 2.72
Niños hemofílicos
67.0 1.32
![Page 37: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/37.jpg)
FVIIr activado: Dosificación
• Dosis estándar– 90 g/kg cada 2-3 horas iv (80-90%)
• Megadosis– 270-300 g/kg dosis única iv– 85% eficacia 1 dosis– Menor duración del dolor– Baja tasa resangrado– No mayor consumo factor– No efectos adversos– Mejor calidad de vida
• Infusión continua (60-75%)
![Page 38: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/38.jpg)
Concentrado factores complejo protrombínico (FEIBA®)
![Page 39: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/39.jpg)
Concentrado factores complejo protrombínico (FEIBA®)
• Dosificación– 50-100 UI/12 h (máximo 200 UI/kg/día)– No asociar antifibrinolíticos
• Riesgo trombótico (4/100.000)
• Respuesta amnéstica• Infecciones víricas
![Page 40: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/40.jpg)
- Antes tratamiento inmunotolerancia- Durante tratamiento inmunotolerancia- Tras fracaso inmunotolerancia
![Page 41: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/41.jpg)
Estudio ESOS
• Pacientes con inhibidor mayor artropatía– Peores scores Petterson y Gilbert
• No mayor número hemartros
Morfini M et al. Haemophilia 2007; 13: 606-612
• Menor eficacia del tratamiento• Necesidad estrategias profilácticas más eficaces
![Page 42: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/42.jpg)
Período preprofilaxis 3 meses
Período profilaxis 3 meses
Período postprofilaxis 3 meses
N=22 15.7 años (5-56) (27% <12 años) Hemofilia A o B Inhibidores alta respuestaFVIIra 90 g/kg/día (11 pacientes)/270 g/kg/día (11 pacientes)
![Page 43: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/43.jpg)
• Reducción sangrado período profilaxis:– Global: 48% (90 g/kg) 64% (270 g/kg) (p<0.0001)
– Diana: 43% (90 g/kg) 63% (270 g/kg) (p<0.0001)
• Reducción sangrado período postprofilaxis:
– 27% (90 g/kg) (p<0.01) 50% (270 g/kg) (p<0.0001) (p<0.0001)
• Situación articular similar durante período estudio
• Mejora calidad vida– Absentismo 38% (p. preprofilaxis) vs 16.7% (p. profilaxis) (p=0.012)
• Descenso consumo FVIIra
• No efectos secundarios
![Page 44: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/44.jpg)
• Meta-análisis. N=33• Dosis media 50-100 UI/kg 3-4 veces/semana• Reducción media 70% hemartros en 94% pacientes• Pacientes en inmunotolerancia: Reducción 78%• No complicaciones
![Page 45: 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051112/55721051497959fc0b8cfcf9/html5/thumbnails/45.jpg)
Estudio PROFEIBA
Tratamiento a demanda seguido de FEIBA 85 UI/kg 3 veces/semana x 6 meses y viceversa
≥24 meses, hemofilia AInhibidor alta respuesta (>5 UB)≥ 6 episodios hemorrágicos últimos 6 mesesNo sometidos a inmunotolerancia
62% reducción total sangrados y 63% en hemartros en profilaxis