22

BAB IITINJAUAN PUSTAKA

A. OBAT ANTIDEPRESAN1. Sindrom DepresiGejala sasaran (target syndrome) : SINDROM DEPRESI

Kriteria diagnostik Sindrom Depresi Selama paling sedikit 2 minggu dan hampir setiap hari mengalami :1. Gejala Utamaa. Afek depresif.b. Kehilangan minat dan kegembiraan.c. Berkurangnya energi yang menuju meningkatnya keadaan mudah lelah (rasa lelah yang nyata sesudah kerja sedikit saja) dan menurunnya aktivitas.2. Gelaja Lainnyaa. Konsentrasi dan perhatian berkurang.b. Harga diri dan kepercayaan diri berkurang.c. Gagasan tentang rasa bersalah dan tidak berguna.d. Pandangan masa depan yang suram dan pesimistis.e. Gagasan atau perbuatan membahayakan diri atau bunuh diri.f. Tidur terganggu.g. Nafsu makan berkurang.2

Sindrom deperesi dapat terjadi pada:1. Sindrom Depresi Psikotika. Gangguan Afektif Bipolar dan Unipolar (Major Depression)b. Gangguan Distimikc. Gangguan Siklotimik d. Dll.32. Sindrom Depresi Organika. Hypothyroid Induced Depressionb. Brain Injury Depressionc. Obat Reserpind. Dll.33. Sindrom Depresi Situasional a. Gangguan Penyesuaian dengan Depresib. Grief Reactionc. Dll.34. Sindrom Depresi Penyertaa. Gangguan Jiwa dengan Depresi (contohnya : Gangguan Obsesif Kompulsi, Gangguan Panik, Dementia)b. Gangguan Fisik dengan Depresi (contohnya : Stroke, Miocard Infark, Kanker, dll)3

2. Prinsip Titrasi Dosis (Tailoring The Dose of Drug)Dalam pengaturan dosis perlu mempertimbangkan : Onset efek primer : sekitar 2-4 minggu Onset efek sekunder: sekitar 12-24 jam Waktu paruh : 12-48 jam (pemberian 1-2 kali/hari

Ada 5 proses dalam pengaturan dosis obat antidepresi:1. Initial Dosage (Test Dose)Untuk mencapai dosis anjuran selama minggu ke-1.2. Titrating Dosage (Optimal Dose)Dimulai dari dosis anjuran sampai mencapai dosis efektif dosis optimal.3. Stabilizing Dosage (Stabilization Dose)Dosis optimal yang dipertahankan selama 2-3 bulan.4. Maintaining Dosage (Maintenance Dose)Dipertahankan selama 3-6 bulan. Biasanya dosis pemeliharaan sama dengan dosis optimal.5. Tapering Dosage (Tapering Dose)Dipertahankan selama 1 bulan. Yaitu dosis diturunkan secara gradual sampai berhenti pemberian obat.3

B. PENGGOLONGAN OBAT ANTIDEPRESAN1. Golongan Obat Antidepresan TrisiklikAnti-depresan trisiklik dan polisiklik menghambat ambilan norepinefrin dan serotonin ke neuron. Terapi jangka panjang kemungkinan menyebabkan perubahan dalam reseptor-reseptor SPP tertentu. Obat penting dalam golongan ini adalah imipramine, amitriptiline, clomipramine, tianeptine, desipramine, nortriptiline, protriptiline dan doksepine. Amoxapine dan maprolitine disebut generasi kedua untuk membedakannya dengan antidepresan trisiklik yang lama. Obat anti-depresan generasi kedua ini memiliki efek kerja yang sama dengan imipramine, meskipun memperlihatkan farmakokinetik yang berbeda. Semua anti-depresan trisiklik efek terapinya sama dan pilihan tergantung toleransi efek samping yang lama. Pasien yang responsif dengan salah satu anti-depresan trisiklik dapat mengambil manfaat dengan obat lain dalam golongan ini.4

1.1. Cara Kerja1.1.1. Menghambat ambilan neurotransmiter:Anti-depresan trisiklik menghambat ambilan norepinefrin dan serotonin neuron masuk ke terminal saraf prasinaptik. Dengan menghambat jalan utama pengeluaran neurotransmiter, anti-depresan trisiklik akan meningkatkan konsentrasi monoamine dalam celah sinaptik, menimbulkan efek antidepresan. Teori ini dibantah karena beberapa pengamatan, umpamanya anti-depresan trisiklik mengeluarkan beberapa waktu setelah pengobatan terus-menerus. Hal ini menunjukan ambilan neurotransmiter yang menurun hanyalah suatu peristiwa awal yang tidak ada hubungannya dengan efek antidepresan. Diperkirakan bahwa densitas reseptor monoamine dalam otak dapat berubah setelah 2-4 minggu penggunaan obat dan mungkin penting dalam mulainya kerja obat.4

1.1.2. Menghambat reseptorAnti-depresan trisiklik juga menghambat reseptor serotonik, -adrenergik, histamine, muskarinik. Tidak tahu yang mana yang ada berperan dalam terapi. 4

1.2. KerjaAnti-depresan trisiklik meningkatkan pikiran, memperbaiki kewaspadaan mental, meningkatkan aktivitas fisik dan mengurangi angka kesakitan depresi utama sampai 50-70% pasien. Peningkatan perbaikan alam pikiran lambat, memerlukan waktu 2 minggu atau lebih. Obat-obat ini tidak menyebabkan stimulus SSP atau peningkatan pikiran pada orang normal. Toleransi terhadap sifat antikolinergik anti-depresan trisiklik berkembang dalam waktu singkat. Beberapa toleransi terhadap efek autonom anti-depresan trisiklik juga terjadi. Ketergantungan fisik dan psikologik telah dilaporkan. Obat dapat digunakan untuk memperpanjang pengobatan depresi tanpa kehilangan efektivitas. 4

1.3. Penggunaan dalam terapiAnti-depresan trisiklik efektif mengobati depresi mayor. Beberapa gangguan panik juga responsif dengan anti-depresan trisiklik. Imipramine telah digunakan untuk mengontrol ngompol pada anak-anak yang usianya lebih tua dari 6 tahun karena obat menyebabkan kontraksi springter interna kandung kemih. Penggunaan obat ini harus digunakan secara hati-hati kerena dapat menyebabkan aritmia jantung dan masalah kardiovaskular lainnya yang berbahaya. 4

1.4. FarmakokinetikUmunya, trisiklik tidak diabsobsi sempurna dan mengalami metabolisme first-pass yang signifikan. Karena banyak terikat dengan protein dan relatif sangat larut dalam lipid, volume distribusi obat ini sangat besar. Trisiklik dimetabolisme melalui dua cara, yaitu transformasi inti trisiklik dan perubahan pada rantai samping alifatik. 1 Anti-depresan trisiklik mudah diabsobsi peroral dan karena bersifat lipolitik, tersebar luas dan masuk ke SSP. Palarutan lipid ini juga menyebabkan obat mempunyai waktu paruh terhadap jantung, misalnya 4-17 jam untuk imipramine. Akibat berbagai vasiari metabolisme first pass pada hati, anti-depresan trisiklik mempunyai ketersediaan hayati yang rendah dan tidak tetap. Karena itu, respons pasien digunakan untuk menerapkan dosis. Periode pengobatan awal biasanya 4-8 minggu. Dosis dapat dikurangi perlahan kecuali bila terjadi relaps. 4Nasib obat-obat ini dimetabolisme oleh system mikrosomal hati dan dikonjugasi dengan asam glukuronat, yang akhirnya anti-depresan trisiklik akan dikeluarkan sebagai metabolit non-aktif melalui ginjal. 41.5. Efek Samping Obat1.5.1. Efek antimuskarinik Penghambatan reseptor asetilkoline menyebabkan penglihatan kabur, xerostomi (mulut kering), retensi urine, konstipasi dan memperberat glaukoma dan epilepsy. 4

1.5.2. Efek kardiovascularPeningkatan aktivitas katekolamine menyebabkan stimulasi jantung berlebihan yang dapat membahayakan bila dosis berlebihan. perlambatan konduksi atrioventrikular diantara pesien tua yang depresi perlu mendapat perhatian4.

1.5.3. Efek hipotensi ortostatikAnti-depresan trisiklik menghambat reseptor -andrenergik sehingga terjadi hipotensi ortostatik dan takikardia yang refleks. Pada praktek klinik, masalah ini sangat penting terutama untuk orang tua atau usia lanjut. 4

1.5.4. Efek Sedasi Sedasi dapat menonjol, terutama selama beberapa minggu pertama pemberian pengobatan. 4

1.5.5. Efek perhatianAnti-depresan trisiklik harus digunakan hati-hati pada pasien mania depresi, karena dapat menutupi tingkah manik. Anti-depresan trisiklik memiliki indeks terapi yang sempit; misalnya 5-6 kali dosis maksimal harian imipramine dapat letal. Pasien depresi yang ingin bunuh diri harus diberikan obat secara terbatas dan perlu monitoring. 4

2. Golongan Obat Antidepresan Generasi Kedua dan Generasi Berukutnya.Struktur amoxapine dan maprotiline menyerupai struktur trisiklik, sedangkan trazodone dan bupropion berbeda dengan trisiklik. Obat generasi ketiga yang lebih baru meliputi venlafaxine, mirtazapine, nefazodone dan trazodone. 1

2.1. FarmakokinetikFarmakokinetik serupa dengan antidepresan trisiklik. Beberapa memiliki metabolit aktif. Trazodone dan venlafaxine memiliki waktu paruh plasma yang singkat sehingga harus diberikan dalam dosis terbagi, walaupun dosis tunggal sehari mungkin digunakan. Bupropion dan venlafaxine bentuk lepas lambat memungkinkan pemberian dosis tunggal tiap harinya mulai dari awal pengobatan pada beberapa pasien. 1

2.2. Efek Golongan Antidepresan Generasi keduaAmoxapine merupakan metabolit antipsikotik loxapine sehingga masih mempunyai beberapa sifat antipsikotik dan antagonisme reseptor dopamine dari loxapine. Kombinasi antidepresan dengan antipsikotik mungkin saja sesuai untuk mengobati depresi pada pasien psikotik. Namun, sifat antagonisme dopamine antidepresan generasi kedua ini dapat menumbulkan akatisia, parkinsonisme, sindrom amenorer-galaktorea, dan mungkin diskinesia tardif. 1Maprolitine (obat tetrasiklik) hamper menyerupai desipramin dalam hal potensinya menghambat uptake norepinefrine. Seperti desipramin, maprotilin lebih sedikit memiliki efek sedasi dan antimuskarinik dari pada trisiklik. 1Pengalaman klinis dengan trazodone telah menunjukan bahwa efektivitas obat ini pada depresi tidak dapat diperkirakan, meskipun trazodone terbukti bermanfaat sebagai hipnotik, kadang digabung dengan MAOI, yang mengganggu tidur. 1

3. Golonga Obat Antidepresan Reversible Inhibitor Monoamine Oxydase- A (RIMA)Monoamine oksidase (MAO) adalah enzim motokondria yang ditemukan dalam jaringan saraf dan jaringan lain, seperti usus dan hati. Dalam neuron, MAO berfungsi sebagai katup penyelamat, memberikan deaminasi oksidatif dan meng-nonaktifkan setiap molekul neurotransmiter (norepinefrin, dopamine dan serotonin) yang berlebihan dan bocor keluar vesikel sinaptik ketika neuron istirahat. Inhibitor MAO dapat mengnon-aktifkan enzim secara irreversibel atau reversibel, sehingga molekul neurotransmiter tidak mengalami degradasi dan karenanya keduanya menumpuk dalam neuron presinaptik dan masuk ke ruang sinaptik. Hal ini menyebabkan aktivasi reseptor norepinefrin dan serotonin. 4

3.1. Cara KerjaSenagian besar inhibitor MAO, seperti isokarboksazid membentuk senyawa kompleks yang stabil dengan enzim, menyebabkan inaktivasi yang ireversibel. Ini mengakibatkan peningkatan norepinefrin, serotonin dan dopamine dalam neuron dan difusi selanjutnya sebagai neurotransmiter yang berlebih kedalam ruangan sinaptik. Obat ini menghambat bukan hanya MAO dalam otot, tetapi oksidase yang mengkatalisis deaminasi oksidatif obat dan substansi yang mungkin toksik seperti tiramin yang ditemukan pada makanan tertentu. Karena itu, inhibitor MAO banyak berinteraksi dengan obat ataupun obat-makanan. 4

3.2. KerjaMeskipun MAO dihambat setelah beberapa hari pengobatan, kerja antidepresan MAO inhibitor seperti antidepresan trisiklik terlambat beberapa minggu. Fenelzin dan tranilsipromin mempunyai efek stimulan ringan seperti amfetamin. 4

3.3. Penggunaan dalam terapiMAOI digunakan untuk pasien depresi yang tidak responsif atau alergi dengan antidepresan trisiklik atau yang menderita ansietas hebat. Pasien dengan aktivita prikomotor lemah dapat memperoleh keuntungan dari sifat stimulasi MAOI ini. Obat ini juga digunakan dalam pengobatan fobia. Demikian pula subkategori depresi yang disebut depresi atipikal. Depresi atipikal ditandai dengan pikiran yang labil, menolak kebenaran dan ganggan makan. 4

3.4. FarmakokinetikObat-obat ini mudah diabsorbsi pada pemberian oral tetapi efek antidepresan memerlukan 2-4 minggu pengobatan. Regenerasi enzim jika dinonaktifkan secara irreversibel, berbeda tatapi biasanya terjadi beberapa minggu setelah penghentian pengobatan. Dengan demikian jika merubah obat antidepresan, mesti disediakan waktu minimum 2 minggu setalah pengehentian terapi MAOI. Obat ini dimetabolisme dan diekskresikan dengan cepat dalam urine. 4

3.5. Efek SampingEfek samping yang hebat dan sering tidak diramalkan membatasi penggunaan MAOI. Misalnya, tiramin, terdapat pada makanan tertentu, seperti keju tua, hati ayam, bir dan anggur merah biasanya diinaktif oleh MAO dalam usus. Orang-orang yang menerima MAOI tidak dapat menguraikan tiramin yang diperoleh dalam makanan ini. Tiramin menyebabkan lepasnya katekolamin dalam jumlah besar, yang tersimpan dalam ujung terminal saraf, sehingga terjadi sakit kepala, takikardi, mual, hipertensi, aritmia jantung dan stroke. Karena itu, pasien harus diberitahu menghindari makanan yang mengandung tiramin. Fentolamin atau prazosin berguna dalam pengobatan hipertensi akibat tiramin. MAOI dan SSRI jangan diberikan bersamaan karena bahaya sindrom serotonin yang dapat mematikan. Kedua obat memerlukan waktu pencucian 6 minggu sebelum memberikan yang lain. 4

4. Golongan Obat Antidepressan Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors (SSRI)Selective Serotonin Re-uptake Inhibitor (SSRI) merupakan golongan kimia antidepresan baru yang khas, hanya menghambat ambilan serotonin secara spesifik. Berbeda dengan antidepresan trisiklik yang menghambat tanpa seleksi ambilan-ambilan norepinefrin, serotonin, reseptor muskarinik, H1-histaminik dan 1-adrenergik. Dibandingkan dengan antidepresan trisiklik, SSRI menyebabkan efek antikolinergik lebih kecil dan kardiotoksisitas lebih rendah. Namun demikian, inhibitor ambilan kembali serotonin (SSRI) yang baru harus digunakan secara seksama sampai nanti setelah efek jangka panjang diketahui. 4A. Fluoksetin a. Efek Fluoksetin merupakan contoh antidepresan yang selektif menghambat ambilan serotonin. Fluoksetin sama manfaatnya degan antidepresan trisiklik dalam pengobatan depresi major. Obat ini bebas dari efek samping antidepresan trisiklik, termasuk efek antikolinergik, hipotensi ortostatik dan peningkatan berat badan. Dokter umum yang banyak menulis resep antidepresan lebih menyukai fluoksetin dibanding antidepresan trisiklik. Dengan demikian, fluoksetin sekarang paling banyak diresepkan di Amerika Serikat sebagai antidepresan. 4

b. Penggunaan dalam terapiInkikasi utama fluoksetin, yang lebih unggul dari pada antidepresan trisiklik adalah depresi. Digunakan pula digunakan untuk mengobati bulimia nervosa dan gangguan obsesi kompulsif. Untuk berbagai indikasi lain, termasuk anoreksia nervosa, gangguan panik, nyeri neurotik diabetik dan sindrom premenstruasi. 4

c. Farmakokinetik Fluoksetin dalam terapi terdapat sebagai campuran R dan enantiomer S yang lebih aktif. Kedua senyawa mengalami demetilasi menjadi metabolit aktif, norfluoksetin. Fluoksetin dan norfluoksetin dikeluarkan secara lamabat dari tubuh dengan paruh 1 sampai 10 hari untuk senyawa asli dan 3-30 hari untuk metabolit aktif. Dosis terapi fluoksetin diberikan oral dan konsentrasi plasma yang mantap tercapai setelah beberapa minggu pengobatan. Fluoksetin merupakan inhibitor kuat untuk isoenzim sitokrom P-450 hati yang berfungsi untuk eliminasi obat antidepresan trisiklik, obat neuroleptika dan beberapa obat antiaritmia dan antagonis -adrenergik. Kira-kira 7% orang kulit putih tidak memiliki enzim P-450 dan karenanya metabolism fluoksetin sangat lambat. 4

d. Efek Samping Efek samping yang sering diakibatkan fluoksetin adalah hilangnya libido, ejakulasi terlambat dan anorgasme berangkali sedikit dilaporkan sebagai efek samping yang sering ditemukan dokter, dan tidak ditonjolkan dalam daftar standar efek samping. Dosis sesuai anjuran fluoksetin tida menyebabkan aritmia jantung tetapi dapat menimbulkan kejang. Misalnya, laporan pasien yang meminum overdosis fluosetin (sampai 1200 mg dibandingkan dengan 20 mg/hari sebagai dosis terapi) kira-kira separuh diantaranya tidak memperlihatkan gejala. 4

B. SSRI tipe lainAntidepresan lain yang mempengaruhi ambilan serotonin adalah trazodon, fluvoksamin, nefazodon, paroksetin, sertralin dan venlafaksin. Obat-obat SSRI ini berbeda dengan fluoksetin dalam efek relatif pada ambilan serotonin dan norepinefrin. Obat-obat ini tidak lebih efektif dari fluoksetin tetapi bentuk efek samping agak berbeda. Eliminasi obat antara pasien berbeda. Kegagalan dalam toleransi dalah satu obat tidak perlu mengalangi percobaan SSRI lain. 4

C. Sediaan Obat Antidepresan dan Dosis Anjuran(yang beredar di Indonesia menurut MIMS Vol. 7, 2006) 3NoNama GenerikNama DagangSediaanDosis Anjuran

1.Amitripthyline AmitripthylineDrag 25 mg75 100 mg/h

2.Amoxapine Asendin Tab 100 mg200 300mg/h

3.TianeptineStablon Tab 12.5 mg25 50 mg/h

4.Clomipramine AnafranilTab 25 mg75 150 mg/h

5.Imipramine TrofranilTab 25 mg75 150 mg/h

6.MeclobomideAurorixTab 150 mg300 600 mg/h

7.MaprotilineLudiomilTilsanSandepril -50Tab 10-25 mgTab 25 mgTab 50 mg75 150 mg/h

8Mainserine Tolvon Tab 10 mg60 mg/h

9SertralineZoloptFatral Nudep AntipresDeptral SerlofZerlineTab 50 mgTab 50 mgTab 50 mgTab 50 mgTab 50 mgTab 50 mgTab 50 mg50 100 mg/h

10TrazodoneTrazoneTab 50 150 mg100 200 mg/h

11ParoxetineSeroxatTab 20 mg20 40 mg/h

12 FluvoxamineLuvoxTab 50 mg50 100 mg/h

13Fluoxetine ProzagNopres AnsiCap 20 mgTablet 20 mgCap 10 20 mg20 40 mg/h

14Citalopram CipramTab 20 mg20 60 mg/h

15MirtazopineRemeronTab 30 mg15 45 mg/h

16 Duloxetine CymbaltaCaplet 30-60 mg30 60 mg/h

17VenlafaxineEfexor-XRCap 75 mg75 150 mg/h

D. Sindrom SerotoninSindrom serotonin, lebih tepat disebut toksisitas serotonin adalah satu set diprediksi tipe A dosis efek samping tergantung disebabkan oleh peningkatan serotonin intra-synaptik/ekstraseluller.5Sindrom serotonin adalah reaksi obat yang merugikan yang berpotensi mengancam nyawa yang dihasilkan dari penggunaan terapi obat, keracunan, atau interaksi antara obat yang tidak disengaja. Sindrom serotonin sering digambarkan sebagai trias klinis yaitu perubahan status mental, hiperaktivitas otonom, dan kelainan neuromuskular. Tetapi, tidak semua temuan ini ada pada semua pasien dengan gangguan tersebut. Tanda-tanda kelainan serotonin terdiri dari tremor, dan diare pada kasus-kasus ringan sampai delirium, kekakuan neuromuskular, dan hipertermia pada kasus-kasus yang mengancam nyawa. Kesulitan untuk dokter adalah bahwa gejala ringan dapat dengan mudah diabaikan, dan peningkatan sengaja dalam dosis agen penyebab atau penambahan obat dengan efek proserotonergik dapat memicu perubahan klinis yang drastis. 5Isidensi dari sindrom serotonin diduga mencerminkan peningkatannya jumlah agen proserotonergik yang digunakan dalam praktek klinis. Tahun 2002, Toxic Exposure Surveillance System, yang menerima deskripsi dari beberapa instansi melaporkan 26.733 insidens paparan selective re-uptake inhibitor (SSRI) yang menyebabkan efek toksik yang signifikan pada 7349 orang dan mengakibatkan 93 kematian. Penilaian dari sindrom serotonin dalam dosis obat terapeutik telah mengandalkan pada studi pasca-pemasaran pengawasan, salah satunya mengindentifikasi kejadian 0.4 kasus per 1.000 pasien/bulan untuk pasien yang memakai nefazodone. Melakukan penilaian epidemiologi secara ketat dari sindrom serotonin, bagaimanapun adalah hal yang sulit karena lebih dari 85 persen dari dokter tidak menyadari sindrom serotonin sebagai diagnosis klinis. Sindrom ini terjadi sekitar 14 sampai 16 persen dari orang-orang yang overdosis obat SSRI. 5a. Manifestasi KlinisSindrom serotonin mencakup berbagai temuan klinis. Pasien dengan kasus ringan mungkin demam tetapi memiliki takikardia, dengan pemeriksaan fisik yang penting untuk temuan otonom seperti menggigil, diaphoresis, atau midriasis. Pemeriksaan neurogolis dapat mengungkapkan tremor intermiten atau mioklonus serta hyperrefleks. 5Sebagai contoh dari kasus moderat sindrom serotonin melibatkan seperti kelainan penting yaitu tanda takikardi, hipertensi dan hipertermia. Suhu inti hingga mencapai 40 0 C adalah umum pada intokasikasi moderat. Gambaran umum pemeriksaan fisik pupil midriasis, suara peristaltik usus meningkat, diaphoresis dan warna kulit tetap normal. Menariknya, hyperrefleks dan klonus terlihat dalam kasus moderat mungkin jauh lebih besar di ekstremitas bawah dari pada di ekstremitas atas, refleks patella sering menunjukan sedikit peningkatan. Pasien mungkin menunjukan klonus okular horizontal. Perubahan status mental termasuk agitasi ringan atau hypervigilansi. Sebaliknya, pasien dengan kasus yang parah dari sindrom serotonin mungkin terjadi hipertensi berat dan takikardi yang mungkin tiba-tiba membutuk menjadi syok. Pasien tersebut mungkin telah gelisah, delirium, serta kekauan otot dan hypertonisitas. Sekali lagi, peningkatan tonus otot jauh lebih besar di ekstremitas bawah. Hypereaktivitas otot dapat menghasilkan suhu inti lebih dari 41.1 oC dalam kasus-kasu yang mengancam nyawa. Laboratorium kelainan yang terjadi pada kasus berat termasuk asidosis metabolik, thamdomyolysis, peningkatan kadar aminotrnsferase serum kreatinin, kejang, gagal ginjal, dan disebarluaskan koagulopati intravascular. 6b. Patofisiologi dan Mekanisme MolekulerSerotonin diproduksi oleh dekarboksilasi dan hidroksilasi L-trypthopan. Kuantitas dan tindakannya yang diatur secara ketat oleh kombinasi dari mekanisme re-uptake, umpan balik dan metabolisme enzim. Reseptor serotonin dibagi menjadi tujuh. 5-hidroksitriptamin (5-HT) keluarga (5-HT7), beberapa diantaranya memiliki beberapa anggota (misalnya, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1C, 5-HT1D, 5-HT1E, dan 5-HT1F). 6Neuron serotonergik di SSP ditemukan terutama dalam inti raphe garis tengah, yang terletak di batang otak dari otak tengah ke medulla. Ujung rostral dari sistem ini membantu dalam regulasi terjaga, perilaku afektif, asupan makanan, termoregulasi, migraine, emesis dan perilaku seksual. Neuron dari raphe di pons bawah dan medulla berpartisipasi dalam regulasi nosisepsi. Di bagian samping, sistem serotonin membantu dalam regulasi tonus pembuluh darah dan motilitas gastrointestinal. 6Tidak ada satu reseptor tampaknya yang bertanggung jawab untuk pengembangan sindrom serotonin, meskipun beberapa bukti terkumpul untuk menunjukan bahwa agonis 5-HT 2A reseptor berkontribusi besar dalam keadaan ini. Subtipe tambahan reseptor serotonin, seperti 5-HT 1A, dapat berkontribusi melalui interaksi farmakodinamik dimana peningkatan konsentrasi sinaptik serotonin agonis jenuh semua subtype reseptor. Noradrenergik SSP hiperaktif mungkin memaikan peranan penting, karena sejauh mana konsentrasi norepinefrin SSP meningkat pada sindrom serotonin dapat berkorelasi dengan hasil klinis. Neurotransmiter lainnya, termasuk N-methyl-D-aspartate (NMDA) reseptor antagonis dan -aminobutyric acid (GABA), dapat mempengaruhi perkembangan sindrom, tetapi peranan agen ini kurang jelas. Reseptor dopaminergik telah terlibat, tapi hubungan ini mungkin timbul dari interaksi farmakodinamik, interaksi langsung antara serotonin dan reseptor dopamine, mekanisme lain, atau misdiagnosi sindrom serotonin sebagai sindrom neuroleptik maligna. 6c. Diagnosis KlinisTidak ada tes laboratorium yang mengkomfirmasi diagnosis sindrom serotonin. Sebaliknya, kehadiran tremor, klonus, atau akhatisia tanpa tanda-tanda ekstrapiramidal tambahan harus dipertimbangkan untuk diagnosis, yang harus disumpulkan dari riwayat pasien dan pemeriksaan fisik. Ketika memperoleh riwayat pasien, dokter harus menanyakan tentan resep dan penggunaan obat-obatan, narkoba dan suplemen diet, karena semua agen ini telah terlibat dalam pengembangan sindrom serotonin. Evolusi gelaja dan laju perubahan juga harus ditinjau ulang. Pemeriksaan fisik harus mencangkup penilaian terhadap refleks patella, klonus, dan kekakuan otot. Selain evaluasi ukuran dan reaktivasi pupil, kekeringan mukosa mulut, intensitas bising usus, warna kulit dan ada atau tidak adanya diaphoresis. 6Kriteria diagnostik telah banyak diusulkan untuk sindrom serotonin namun yang paling sering digunakan adalah Sternbach s7 (berdasarkan penelaahan dari 38 laporan kasus) kriteria Hunter (berdasar dari data toksikologi Australis).8 Kriteria hunter umumnya dianggap lebih baik karena didasarkan pada ukuran sampel yang lebih besar (2.222 kasus) dan telah terbukti lebih sederhana, lebih sensitive dan lebih spesifik.9

Kriteria Hunter dapat dikelompokkan menjadi tiga serangkai gambaran klinis:Efek NeuromuskularEfek Otonom Perubahan Kondisi Mental

Hyperrefleks Takikardi Agitasi

Klonus (spontan atau diinduksi)Hiertermia (ringan