LAPORAN KASUSSEORANG LAKI LAKI 64 TAHUN DENGAN LEMAS DAN BAB KEHITAMANDisusun Untuk Memenuhi Salah Satu Tugas Kepanitraan KlinikStase Interna Semarang

Disusun oleh :Sofara RezantiNIM : 0102096027

Pembimbing:dr. Setyoko, Sp.PD

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT DALAMUNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNGRSUD DR. ADHYATMA TUGUREJOSEMARANG2013

Antidepresan untuk Profilaksis MigrainChristian Lampl dan Christine SchweigerAfiliasi: Departemen Kedokteran Neurologi dan Nyeri, Konvent hospital Barmherzige Bruder Linz, Linz, Austria

AbstrakTujuan dari tinjauan ini adalah untuk memberikan analisis kritis yang komprehensif dari beberapa laporan penelitian uji coba terkontrol secara acak terkait penggunaan antidepresan untuk mengurangi nyeri kepala di kalangan orang dewasa dengan migrain, serta untuk menentukan apakah adanya variasi hasil pengobatan sesuai dengan karakteristik lain pasien yang penting, seperti depresi. Mekanisme dimana amitriptyline dan antidepresan lain menghasilkan efek analgesik masih belum diketahui, namun blokade serotonin dan norepinefrin-serapan kembali telah diduga memainkan peran penting. Mengenai amitriptyline, ada beberapa bukti bahwa antidepresan trisiklik ini mungkin bermanfaat dalam profilaksis migrain di beberapa pasien. Untuk inhibitor reuptake serotonin selektif (SSRI) dan inhibitor serotonin reuptake norepinefrin (SNRIs), efek menguntungkan setara dengan yang terlihat pada kelompok plasebo dalam waktu 2 bulan terapi. Sebagai kesimpulan, ada bukti yang terbatas untuk menyatakan keunggulan klinis amitriptyline dan SSRI berbanding pengobatan lain dengan -blocker, antikonvulsan, atau penghambat saluran kalsium dalam mencegah migrain. Antidepresan pada migrain harus dipertimbangkan jika obat lini pertama atau kedua tidak mengurangi jumlah serangan bulanan atau jika terjadi depresi secara bersamaan. Oleh karena itu, antidepresan merupakan agen profilaksis yang kedua atau (bahkan) ketiga pada pasien dengan migrain saja.Kata kunci: Migrain, antidepresan, pengobatan profilaksis, SSRI, SNRIsKorespondensi: Christian Lampl, Departemen Kedokteran Neurologi dan Nyeri, Konventhospital Barmherzige Bruder Linz, Linz, Austria Tel: (43)-732-780-625320; Fax: (43)-732-780-625398; e-mail: christian.lampl@bblinz.at

PENDAHULUANMigrain merupakan salah satu masalah neurologis yang sering diteliti di pusat kesehatan primer. Migren yang rekuren dapat merugikan, dan akibat dari absensi kerja serta penurunan kinerja yang berhubungan dengan migrain melebihi biaya intervensi medis secara langsung. Di negara-negara barat, penelitian prevalensi migrain berbasis masyarakat yang menggunakan kriteria diagnostik standar estimasi prevalensi 1 tahun, sekitar 10-12% [1, 2], dengan tingkat tertinggi dilaporkan dalam rentang usia 25-55 tahun; wanita sebagai mayoritas pasien dengan migrain [3]. Tanpa mengabaikan manajemen yang tepat untuk migrain akut, terapi pencegahan dapat mengurangi frekuensi migrain sebesar 50% atau lebih, dan pasien harus dievaluasi untuk memulai terapi pencegahan. Faktor-faktor yang harus dipertimbangkan untuk mendapat terapi pencegahan dengan segera termasuk penurunan kualitas hidup yang berat, beban pekerjaan, kehadiran di sekolah, frekuensi serangan per bulan, pengobatan migren akut yang tidak responsif, atau disertai aura yang berlangsung lama, berulang dan tidak nyaman [4]. Agen lini pertama untuk profilaksis migren termasuk betablocker non-selektif propranolol [5, 6] dan betablocker beta-1-selektif metoprolol [7]. Bisoprolol berkemungkinan efektif, tetapi hanya diteliti dalam dua studi [8, 9]. Dari kelompok antagonis kalsium, hanya flunarizine telah dipastikan efektif [10-12]. Dosis 5 mg berkemungkinan sama efektif dengan 10 mg [13]. Dalam beberapa penelitian prospektif, antikonvulsif asam valproik telah terbukti efektif [14-16]. Topiramate memiliki sifat profilaksis migrain yang dikonfirmasi dalam tiga studi plasebo-terkontrol yang besar [17-19]. Kecuali untuk bisoprolol, semua obat yang disebutkan di atas direkomendasikan (obat pilihan pertama) untuk pengobatan profilaksis migrain [4].ANTIDEPRESAN-PENDEKATAN KRITISSebagaimana mekanisme yang mendasari migrain masih tidak sepenuhnya dipahami, berbagai jenis obat telah digunakan untuk profilaksis migrain sejauh ini. Penelitian baru tentang patofisiologi migrain telah membawa konsep baru untuk pencegahan migrain. Mekanisme untuk meringankan nyeri migrain dianggap karena adanya penghambatan serapan kembali serotonin dan norepinefrin dalam kornu dorsal, namun, mekanisme lain yang mungkin termasuk blokade alfa-adrenergik, efek saluran natrium, dan antagonis reseptor asam N-metil-D-aspartat (NMDA). Oleh karena itu, obat yang terlibat harus berada terutama pada dua sasaran: inhibisi pada eksitasi kortikal serta restorasi pada dismodulasi nosiseptif. Antiepileptik, penghambat saluran kalsium seperti verapamil, dan inhibitor depresi penyebaran kortikal adalah beberapa contoh obat yang mengurangi hipereksitabilitas saraf. Di sisi lain, modulator sistem serotonergik dan adrenergik serta obat perangsang kolinergik dapat mengembalikan efek penghambat nosiseptif yang menurun dan berperan dalam pencegahan migrain. Namun demikian, pemberian semua obat lain, kecuali -blockers dan antikonvulsan, lebih didasarkan pada data empiris daripada konsep patofisiologi yang terbukti. Oleh karena saat ini migrain dianggap sebagai gangguan neurovaskular dengan komponen utama sistem saraf pusat (SSP), upaya kini fokus pada percobaan untuk mencegah serangan migrain dengan memodulasi sistem neurotransmiter daripada mengubah tonus vaskuler intrakranial [20].Lance dan Curran [21], pada tahun 1964, sebagai bagian dari penelitian eksplorasi, pertama menunjukkan amitriptyline yang memiliki efek profilaksis pada sakit kepala tipe tegang pada kelompok 27 pasien dengan sakit kepala. Selama dekade terakhir, penelitian selanjutnya menunjukkan terdapat beberapa golongan obat antidepresan yang efektif dalam mencegah sakit kepala kronis. Sebagai akibatnya, terapi tersebut telah diterima untuk perawatan pasien [22, 23], meskipun tidak disetujui untuk indikasi tersebut di AS atau Eropa.Namun demikian, hasil studi obat antidepresan untuk profilaksis pengobatan sakit kepala harus disikapi dengan hati-hati. Dalam meta-analisis yang dipublikasikan 38 studi, para penulis menyimpulkan bahwa penggunaan antidepresan dalam sakit kepala kronisharus didukung [24]. Berkenaan dengan migrain, hanya enampenelitian menggunakan kriteria International Headache Society (IHS) tahun1988[25], sedangkan rekomendasi Klasifikasi Headaches dari Komite Ad Hoc 1962 [26] digunakan dalam 11 studi. 23 studi lain menggunakan berbagai definisi, dan tidak ada dua studi memberikan hasil masing-masing dengan cara yang sama. Dalam meta-analisis di atas, adalah tidak mungkin untuk membedakan apakah efek obat obat antidepresanpada migrain adalah independen dari pengaruhnya terhadap depresi. Hal ini jelas karena pasien yang depresi mengalami perbaikan dalam keluhan somatik karena depresi yang mendasari berhasil diobati dan, apalagi, pasien dengan depresi memiliki sakit kepala yang lebih berat. Dalam penelitian longitudinal, bukti lebih jauh mendukung hubungan dua arahantara migrain dan depresi, dengan masing-masing gangguan meningkatkan risiko [27] lainnya. Ini jelas mendukung bahwa obat antidepresan mungkin memiliki manfaat bagi pasien sakit kepala kronis.Pertanyaan utama yang harus diajukan adalah apakah keberhasilan antidepresan bervariasi sesuai dengan diagnosis sakit kepala tertentu atau potensinya tergantung karakteristik pasien, seperti depresi; apakah antidepresan sama efektif untukpasien non-depresi, dan apakah mencapai efek analgesik langsung selain untuk mengobati depresi secara bersamaan.Secara umum, harus dinyatakan bahwa analisis pencegahan terapi migrain dengan antidepresan mempunyai beberapa isu-isu metodologi yang perlu difokuskan pada: definisi dan kriteria diagnostik migrain (percobaan sebelum dan sesudah 1988); kualitas uji coba; definisi parameter hasil primer (migrain skor tertentu vs pengurangan frekuensi migrain);populasi pasien inklusi (pasien US vs Eropa perbandingan antara populasi penelitian); serta informasi terhadap kualitas hidup dan komorbiditas (misalnya, depresi dan ansietas).Paling utama, kriteria diagnostik migrain harus sesuai dengan IHS [28]. Perihal kualitas dari percobaan, Clinical Trials Subcommittee dari IHS mempublikasikanpedoman percobaan terkontrol untuk obat migrain edisi pertamanya pada tahun 1991. Dengan adanya tren percobaan multinasional besar-besaran saat ini, ada kebutuhan untuk meningkatkan kesadaran para peneliti tentang isu-isu metodologis dalam uji klinis obat untuk migrain. Oleh karena itu, pedoman baru dikembangkan untuk meningkatkan kualitasuji klinis terkendali pada migrain, karena hanya percobaan berkualitas yang dapat membentuk dasar bagi kerjasama internasional terapi obat [29].Kedua, sakit kepala dengan intensitas sedang atau berat, migrain harian, atau frekuensi episode migrain harus menjadi ukuran keberhasilan utama. Evaluasi keberhasilanharus didasarkan pada buku harian sakit kepala, yang mengandung kunci penilaian untuk masing-masing studi.Untuk mengevaluasi dampak sakit kepala dan terapinya pada penderita individu, hasil penelitian muncul sebagai alat penting. Yang tidak kalah penting adalah dampak dari pengukuran klinis pada persepsi pasien terhadap kualitas kehidupan termasuk komorbiditas, prestasi kerja, dan ekonomi. Kualitas kesehatan yang berhubungan dengan kehidupan (HRQOL) mewakili efek bersih pengaruh penyakit dan terapi dengan persepsi pasien terhadap kemampuannya untuk hidup yang penuh bermakna [30]. HRQOL dapat diukur dengan berbagai kuesioner generik dan spesifik seperti angket Migraine Disability Assessment (MIDAS), yang telah digunakan dalam satu ujicoba[31] dan terbukti bermanfaat.AMITRIPTYLINEManfaat dari penggunaan amitriptyline pada migrain dilaporkan pada akhir tahun 1960 oleh Friedman [32] dan [33] Mahloudji. Salah satu penelitian klinis awal yang dilakukan oleh Gomersall dan Stuart pada tahun 1973 [34] menunjukkan keampuhan amitriptyline sebagai pengobatan profilaksis untuk migrain pada orang 26 pasien. Jumlah serangan berkurang lebih dari 50% pada sekitar setengah dari subyek, dan lebih dari 70% pada seperempat dari mereka. Jumlah serangan berkurang sebesar 42%, yang signifikan secara statistik (P, 0,001). Pada tahun 1979, Couch dan Hassanein [35] menunjukkan bahwa amitriptyline 75 mgmenurunkan skor migrain tertentu (mencerminkan frekuensi, keparahan, dan durasi serangan) lebih dari 50% dalam 55% pasien yang diobati amitriptyline, dibandingkan dengan 34% pasien yang diobati dengan plasebo. Keuntungan terapi dalam studi tersebut adalah 21%. Namun, data frekuensi migrain tidak disajikan, dan pasien dengan komorbiditas depresi tidak dieklusikan.Sepuluh tahun kemudian, Ziegler et al [36] mempresentasikan hasiluji coba terkontrol dengan placebo untuk membandingkan amitriptyline dan propranolol. Mereka menyimpulkan bahwa amitriptyline, serta propranolol, efektif dalam mengurangi skor sakit kepala yang spesifik serta hasil positif dari amitriptyline tidak terkait dengandepresi. Semua uji coba awal menggunakan kriteria longgar untuk mendefinisikanmigrain, mereka tidak mengeksklusikan pasien dengan komorbiditas kecemasandan depresi dan mempunyai keterbatasan evaluasi klinis secara global, dan tidak dipilih catatan harian sakit kepala untuk menilai hasil.Rafieian-Kopaei et al [37] melaporkan penurunan yang signifikan dalamfrekuensi migrain, durasi, dan intensitas bila menggunakan amitriptyline. Bagaimanapun, amitriptyline menurunkan frekuensi serangan migren selama pengobatan; setelah penghentian, efek rebound lebih tinggi daripada di kelompok kontrol.Dua penelitian diterbitkan baru-baru ini membandingkan antara amitriptyline dengantopiramate. Studi pertama meneliti kemanjuran profilaksis gabungan antara amitriptyline dan topiramate pada pasien dengan episode migrain 3-12 kali, dibandingkan dengan monoterapi dengan masing-masing obat [38]. Kedua pengobatan menunjukkan hasil perbaikan yang signifikan tetapi, sekali lagi, pasien dengan depresi ringan hingga sedang tidak dieksklusikan.Studi kedua dilakukan oleh Dodick dan rekan [39]. Dalam studi multicenter, jangka panjang, acak, doubleblind, double-dummy, kelompok paralel, non-inferiority ini, hasil efikasi primer adalah perubahan dalam jumlah rata-rata dari baseline episode migrain bulanan. Populasi yang ingin diobati termasuk 331 subyek, dan perubahan dari jumlah rata-rata baseline dalam episode migren bulanan tidak berbeda secara signifikan antara kelompok topiramate dan amitriptyline. Para penulis menyimpulkan bahwa topiramate setidaknya sama efektif dengan amitriptyline dalam hal mengurangi tingkat rata-rata episode migrain bulanan dan efek sekunder lain seperti yang telah diharapkan sebelumnya. Topiramate dikaitkan dengan perbaikan dalam beberapa indikator kualitas hidup dibandingkan dengan amitriptyline dan juga dikaitkan dengan penurunan berat badan dan kepuasan terhadap status berat badan.Kami melakukan uji coba untuk menguji manfaat profilaksis dua dosis amitriptyline extended release (ER) selama periode 6 bulan dengan pengamatan tanpa plasebo dalam kehidupan nyata [40]. Hipotesis penelitian adalah amitriptyline efektif dalam mencegah serangan migrain dan bahwa amitriptyline 50 mg ER lebih efektif dari amitriptyline 25 mg ER. Selain itu, kami tertarik untuk menentukan adanya kemungkin faktor prediktif yang berpengaruh terhadap respons terapeutik. Perubahan jumlah rata-rata hari migrain dari awal sampai akhir periode pengobatan dalam jangka waktu 6 bulan dianggap sebagai pengukuran keberhasilan yang utama. Penurunan signifikan secara statistik pada hari migrain rata-rata ditemukan antara bulan awal, 3 dan 6. Akan tetapi, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam keberhasilan pengobatan yang diamati antara pengobatan dengan amitriptyline 25 mg lepas lambat / hari dibandingkan dengan amitriptyline 50 mg lepas lambat / hari pada setiap periode waktu. Berbeda dengan penelitian serupa lainnya, yang menggunakan jumlah hari serangan sakit kepala sebagai hasil efikasi primer, seperti jumlah serangan dalam 4 minggu, karena dianggap jumlah hari sakit kepala sebagai parameter lebih kuat dan konservatif. Ketika melihat hasil pengukuran sekunder, hari migrain dapat dikurangi sebesar > 30% pada 39% pasien di akhir penelitian. Ketika melihat hasil pengukuran sekunder, jumlah hari serangan migrain dapat dikurangi sebesar > 30% pada 39% pasien di akhir penelitian. Akan tetapi, hanya 14% dari pasien studi mengalami pengurangan > 50% dalam hari serangan migrain, sedangkan tidak ada pasien yang mendapat keuntungan lebih dari 70%. Studi ini menunjukkan bahwa amitriptyline mungkin tidak efektif dalam dosis hingga 50 mg, Efek profilaksis terlihat pada studi tidak melampaui respon placebo yang mencapai pengurangan lebih 20-30%. Dapat disimpulkan, ada beberapa bukti bahwa amitriptyline mungkin bermanfaat dalam profilaksis migren pada beberapa pasien. Laporan sebelumnya, secara eksklusif dari Amerika Serikat, telah menunjukkan bahwa pasien migrain dapat berespon terhadap amitriptyline yang digunakan sebagai terapi profilaksis. Sebagian besar dari studi ini kurang berkualitas secara ilmiah. Sebagian besar penelitian yang dibahas dalam tulisan ini mempunyai ukuran sampel yang terbatas (median 50 pasien acak, dengan tingkat rata-rata drop-out sebesar 20%), yang meninggalkan temuan kurang jelas untuk banyak hasil ukuran. Lama tindak-lanjut sering terlalu singkat (lama rata-rata, 12 minggu; direkomendasikan,24 minggu), dan pengukuran hasil klinis (skala atau indeks) sering tidak rasional dan tidak dinyatakan sebelumnya. Ketepatan analisis statistik adalah bagian yang sering menjadi perhatian, khususnya dalam perbandingan beberapa terapi, pengulangan pengukurandari waktu ke waktu, dan analisis subkelompok.Dalam beberapa tahun terakhir, hubungan antara migrain dan depresi telah digambarkan dalam kedua populasi klinik dan komunitas. Banyak peneliti mengatakan bahwa migren kronis dapat menimbulkan depresi reaktif yang menjadi lebih jelas jika rasa sakit tersebut semakin kronis. Untuk menjelaskan perkembangan dari migrain sampai depresi, hipotesis bahwa serangan rasa sakit parah yang tak terduga mungkin menyebabkan kegelisahan dan depresi. Dalam studi longitudinal, terdapat bukti yang mendukung hubungan dua arah antara migrain dan depresi, dengan masing-masing gangguan meningkatan risiko yang satunya [27, 41]. Dalam kasus seperti ini, amitriptyline dapat memberikan manfaat yang lebih berbanding obat lain. Namun demikian, pendekatan ini tidak berhasil pada semua pasien migrain, dan cara penentuan untuk mengidentifikasi pasien yang berespon terhadap amitriptyline sebaiknya menjadi tujuan penelitian prioritas tinggi.Dalam beberapa kasus, manfaat yang diperoleh harus melebihi risiko. Efek samping yang paling penting adalah mengantuk dan gejala antikolinergik seperti mulut kering,sembelit, dan takikardi. Peningkatan berat badan terjadi pada sebagian besar pasien bersama dengan peningkatan kadar leptin, insulin, dan C peptida [42], dan dapat menjadi faktor penghambat yang menyebabkan gangguan kepatuhan dan pengunduran diri. Terkadang, amitriptyline dapat menimbulkan glaukoma, perpanjangan PQ dan QT interval padaelektrokardiogram (EKG), serta hipertrofi prostat jinak, yang harus dieksklusikan sebelum terapi. Amitriptyline dimetabolisme oleh isoenzim sitokrom P450 (CYP), khususnya CYP2D6, yang bertanggung jawab untuk beberapa interaksi (misalnya, antiaritmia kelas Ia dan IIIa, warfarin, opiat, propranolol, diuretik, insulin). Oleh karena itu, penggunaannya turut dibatasi oleh usia.INHIBITOR SERAPAN KEMBALI SEROTONIN SELEKTIF (SSRIS)SSRI saat ini digunakan pada migrain terdiri dari citalopram, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, dan sertraline. Bila dibandingkan dengan plasebo, SSRI tidak menunjukkan kelebihan pada pasien dengan migrain. Bila dibandingkan dengan pengobatan aktif lainnya, khususnya antidepresan trisiklik, SSRI tidak lebih unggul dalam migrain[43]. Ada beberapa bukti bahwa SSRI lebih baik ditoleransi daripada pengobatan aktif lainsehubungan dengan efek samping yang kecil. Tolerabilitas ini tidak berdampak pada jumlah pasien yang menarik diri sebagai akibat dari efek samping [44]. Pasien yang memakai antidepresan trisiklik untuk sakit kepala berkemungkinan untuk melanjutkanmengambil trisiklik sama seperti pasien yang diobati dengan SSRI akan terusmelanjutkan mengambil SSRI. Masalah pengobatan jangka panjang (0,3 bulan) dengan memperhatikan keberhasilan dan tolerabilitas masih harus dibahas, dalam kondisi kehidupan nyata. Fluoxetine hampir pasti merupakan SSRI paling ekstensif dipelajari padapencegahan migrain. Gangguan visual pada pasien migrain di hihilangkan dengan fluoxetine 20 mg / hari, di samping itu, frekuensi serangan migrain berkurang secara signifikan [45]. Dalam sebuah penelitian prospektif oleh Krymchantowski et al [46] pada pasien dengan transformed migraine, amitriptyline 40 mg ditemukan sama-sama efektif seperti kombinasi amitriptyline dan fluoxetine. Tidak ada efek yang signifikan bagi fluoxetine 20-40 mg sehari dibandingkan dengan plasebo setelah dikonsumsi 3 bulan pada skala sakit kepala yang dinilai sendiri, atau jumlah hari sakit kepala berat per minggu[47]..Sebagai kesimpulan, saat ini data tentang penggunaan SSRI pada pencegahan migrainmendukung penggunaan fluoxetine. Namun demikian, harus dipertimbangkan bahwa sebagian dari studi-studi ini tidak konsisten dan memiliki kekurangan dalam jumlah pasien. Tinjauan Cochrane [44] mengungkapkan bahwa efek menguntungkan dari SSRI adalahsetara dengan yang terlihat pada kelompok plasebo dalam waktu 2 bulan terapi.INHIBITOR SERAPAN KEMBALI SEROTONIN NORADRENALIN (SNRIS)Duloxetine dan venlafaxine telah dikatakan sebagai obat yang sangat berguna dalam migrain dan depresi. Dalam migrain, analisis retrospektif terhadap 65 pasien migrain yang menerima 30-60 mg sehari selama minimal 2 bulan memberikan hasil pengurangan serangan yang signifikan per bulan. Yang menarik adalah dalam analisis subkelompok, pasiendengan komorbiditas depresi tidak mendapat manfaat signifikan, sedangkan mereka yang memiliki komorbiditas gangguan kecemasan mendapat manfaat yang lebih besar daripada semua 65 pasien migrain secara bersamaan[49].Bagi venlafaxine, empat studi diterbitkan, tetapi hasil positif yang dilaporkan dibatasi oleh prosedur open-label [50], desain retrospektif, fakta bahwa profilaksis migrain secara bersaan diperblehkan, atau bahwa mayoritas pasien menderita sakit kepala tension tipe tegang [51]. Dalam uji coba crossover, acak, double-blind, pasien migrain dengan dan tanpa auramenerima baik amitriptyline atau venlafaxine ER. Jumlah serangan per bulan serta durasi danintensitas serangan berkurang secara signifikan dengan kedua obat [52]. Namun demikian, jumlah pasien yang kecil di setiap kelompok membatasi dampak dari hasil ini.KESIMPULANDalam uji coba plasebo terkontrol yang terdahulu, hasil positif dapatditampilkan untuk amitriptyline dalam pengobatan profilaksis migrain. Hasil penelitian yang membandingkan amitriptyline dengan propranolol menyatakan propranolol lebih efektif pada pasien dengan migrain tunggal, sedangkan amitriptyline adalah lebih menguntungkan untuk pasien dengan migrain campuran dan sakit kepala tipe tegang. Dibandingkan dengan topiramate, amitriptyline sama efektifnya dalam hal mengurangi angka kejadian rata-rataepisode migrain bulanan. Namun demikian, topiramate dikaitkan dengan peningkatan pada beberapa indikator kualitas hidup dibandingkan dengan amitriptyline serta dikaitkan dengan efek samping yang lebih sedikit. SSRI tidak menunjukkan keunggulan pada pasien dengan migrain, bila dibandingkan dengan plasebo. Bila dibandingkan dengan pengobatan aktif lainnya, khususnya antidepresan trisiklik, SSRI tidak lebih unggul dalam profilaksis migrain. Selain itu, ada bukti yang terbatas untuk menyatakan keunggulan klinis amitriptyline dan SSRI berbanding pengobatan lain dengan -blocker, antikonvulsan, atau penghambat saluran kalsium dalam mencegah migrain.Oleh karena itu, antidepresan pada migrain harus didiskusikan dengan pasien jika obat lain (beta-blocker, flunarizine, valproat, dan topiramate) tidak mengurangi jumlah serangan bulanan, terbatas karena beberapa memiliki efek samping, atau jika pada waktu bersamaan menderita depresi (atau penyakit kejiwaan lainnya). Antidepresan dapat dipertimbangkan sebagai agen profilaksis yang kedua (amitriptyline) atau ketiga (SSRIs, SNRIs) pada pasien dengan migrain saja. Kewaspadaan penulis dalam merekomendasi penggunaan antidepresanmencerminkan masih kurangnya data tentang obat-obat yang disebutkan. Penelitian di masa akan datang harus menerapkan standar yang lebih tinggi dalam hal desain danpelaporan dengan menggunakan kriteria diagnostik International Headache Societyuntuk mengklasifikasikan nyeri pasien dalam bentuk kronis baik migrain dan / atau sakit kepala tipe tegang. Menurut Task Force of the International Headache Society Clinical Trials Subcommittee, sakit kepala dengan intensitas sedang atau berat, migrain harian, atau frekuensi episode migrain harus menjadi ukuran keberhasilan utama [29]. Heterogenitas lain adalah fakta bahwa beberapa penelitian yang didiskusikan meneliti efektifitas pencegahan migrain hanya pada pasien tanpa depresi secara bersamaan, sedangkan pada penelitian lain sebaliknya. Saat ini, beberapa panduan mengadopsi pendekatan yang ketat yang hanya merekomendasikan antidepresan untuk profilaksis migrain [3], sedangkan panduan lain,seperti Akademi Neurologi AS, merekomendasikan obat-obatan lain, meskipun telah menekankan kurangnya bukti berkualitas yang mendukung obat tersebut [53].1