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349salud pblica de mxico / vol.42, no.4, julio-agosto de 2000

Estudios clnicos experimentales ACTUALIZACIONES

(1) Subdireccin de Investigacin Clnica, Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn. Mxico, D.F., Mxico.

Solicitud de sobretiros: Juan Jos Calva Mercado. Subdireccin de Investigacin Clnica, Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin SalvadorZubirn. Vasco de Quiroga 15, Delegacin Tlalpan, 14 000 Mxico, D.F., Mxico.

Correo electrnico: [email protected]

Los estudios clnicos experimentales, tambin co-nocidos como ensayos clnicos controlados, son

estrategias diseadas para evaluar la eficacia de un

tratamiento en el ser humano mediante la compara-cin de la frecuencia de un determinado evento deinters clnico (o desenlace) en un grupo de enfermostratados con la terapia en prueba con la de otro grupode enfermos que reciben un tratamiento control. Am-bos grupos de enfermos son reclutados y seguidos dela misma manera y observados durante un mismo pe-riodo de tiempo. La esencia de los ensayos clnicos esque el propio investigador decide qu individuos se-rn sometidos al tratamiento en prueba (grupo expe-rimental) y quines estarn en el grupo comparativo(grupo control o de contraste). Es justamente esta pro-piedad la que distingue a los ensayos clnicos experi-

mentales de los estudios observacionales (de cohortes)ya que en stos el propio paciente o su mdico tratantedecide quin se somete (y quin no) a la maniobra enevaluacin; esta decisin obedece a mltiples razones,algunas estrechamente ligadas al pronstico de laenfermedad. Debido a que los ensayos clnicos contro-lados son estudios diseados con antelacin, la asig-nacin de la maniobra experimental por el investigadorpuede seguir diversos procedimientos; cuando es me-diante un sorteo el estudio se conoce como un ensayoclnico aleatorizado, o controlado por sorteo.

Cabe aclarar la connotacin de diversos trminos

empleados en la anterior definicin y a lo largo del pre-sente captulo. El uso del trmino tratamiento (o tera-

Estudios clnicos experimentalesJuan Jos Calva-Mercado,M.C., M.Sc.(1)

pia) es con un sentido amplio; se refiere no slo a unmedicamento sino que tambin incluye otro tipo deintervenciones (o maniobras) tales como un proce-

dimiento quirrgico, una medida preventiva (o pro-filctica), un programa educativo, un rgimen diettico,etctera. De igual manera, el trmino evento (o desen-lace) se puede referir a toda una diversidad de resulta-dos, tales como: mediciones bioqumicas, fisiolgicaso microbiolgicas, eventos clnicos (intensidad del do-lor, aparicin de infecciones oportunistas, desarrollode un infarto al miocardio, recada de una leucemiaaguda, etc.), escalas de actividad de una enferme-dad (como la del lupus eritematoso generalizado),mediciones de bienestar o funcionalidad (calificacinde Karnofsky, escala de calidad de vida) o el tiem-po de supervivencia. Por ltimo, el grupo control se

refiere al grupo de individuos que reciben una inter-vencin que sirve de contraste para evaluar la utilidadrelativa de la terapia experimental y que no necesa-riamente tiene que ser un placebo pues en ocasiones loms adecuado (y tico) es que sea el tratamiento estn-dar, es decir, la mejor alternativa teraputica vigenteen el momento del diseo del experimento clnico.

Por qu y cundo son necesarios?

La pregunta nos remite a reflexionar sobre dnde sur-ge la idea de que un cierto tratamiento pueda modifi-

car la historia natural de una enfermedad y acerca dela necesidad de contar con suficientes observaciones


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sistematizadas para conocer el verdadero efecto de laterapia en cuestin en los seres humanos, antes de pres-cribirlos de manera rutinaria a los enfermos.

En ocasiones, surge la idea de que un frmaco pu-diera ser clnicamente til al comprender su ntimomecanismo de accin, as como la patogenia a nivel

celular y molecular de una determinada enfermedad.De hecho, en ocasiones resulta muy tentador intentarpredecir el efecto de un cierto medicamento con basenicamente en la informacin generada en el labo-ratorio, tanto in vitro como en modelos animales deexperimentacin. Sin embargo, por muy profundoque sea este conocimiento siempre ser incompleto sino se tiene la experiencia en seres humanos intactos;de no ser as, se corre el riesgo de sorpresas desagrada-bles. Por ejemplo, se sabe que el antimetabolito cita-rabina interfiere con la sntesis de la pirimidina y quees capaz de inhibir in vitro a varios virus con ADN,

incluyendo al virus herpes varicela-zster. A algn in-genuo clnico se le ocurrira que pudiera beneficiar coneste medicamento a sus enfermos con herpes zstergeneralizado; afortunadamente a un grupo de mdi-cos escpticos se les ocurri comparar la evolucin deun grupo de estos enfermos, a quienes se les admi-nistr la citarabina, con la de otro grupo de enfermossemejantes, quienes slo recibieron placebo, y demos-traron no slo lo ineficaz del antiviral sino una peorevolucin en los enfermos que la haban recibido, ex-plicable por sus efectos inmunosupresores.

Otras dos fuentes de ideas sobre el posible valorde una cierta terapia suelen ser: a) las observaciones

empricas de clnicos perspicaces; as, por serendipiasurgi la idea de que la amantadina pudiera ser de uti-lidad en los enfermos de Parkinson puesto que aquienes se les prescriba para prevenir la influenzamostraban mejora de sus manifestaciones neurol-gicas o como el caso de la reduccin de crisis de fiebrefamiliar del Mediterrneo con el uso de colchicinaadministrada con la intencin de prevenir ataques degota. En estos ejemplos, el valor de estos tratamientosno provino de un entendimiento de la patogenia deestas enfermedades, la que de hecho, an no se conocebien, y b) las observaciones de estudios poblacionales

donde se llega a establecer una asociacin directa (oinversamente) proporcional entre la frecuencia de unaenfermedad y alguna condicin ambiental; tal comoha sido el caso de una relativa menor frecuencia deenfermedad coronaria en poblaciones con mayor in-gesta de alimentos ricos en antioxidantes, o de cncerde colon y una dieta con alto contenido en fibra.

El punto esencial es que cualquiera que sea el ori-gen de las hiptesis del posible beneficio de una tera-pia, stas deben probarse, y demostrarse como ciertas,

mediante estudios clnicos; es decir, mediante la ob-servacin sistematizada y objetiva de su efecto en sereshumanos que la reciben, y su comparacin con lo quehabitualmente sucede en un grupo de enfermos sin laterapia.

Hay circunstancias en las que, por una parte, se

conoce muy bien la historia natural de una enferme-dad y que es tan consistente que es posible, con razo-nable certeza, predecir su curso clnico (generalmentemuy desfavorable) y, por la otra, que el beneficio deuna cierta terapia en este tipo de enfermedades es tandramtico e incuestionable que resulta innecesariorealizar un ensayo clnico para aceptar su uso genera-lizado. Es decir, es suficiente con comparar la evo-lucin clnica de un grupo de casos tratados con lanueva terapia con lo que habitualmente pasa en losenfermos antes del acceso a sta (controles histricos),tal y como ha sucedido con el beneficio de los anti-

biticos en el tratamiento de la neumona bacteriana,de los antifmicos en la meningitis tuberculosa o de laciruga abdominal en la apendicitis: no hay alguien enel mundo que haya exigido el haber realizado un en-sayo clnico en el que un grupo de estos enfermosrecibieran un placebo. Sin embargo, esta es una cir-cunstancia excepcional; lo comn es que diferentesindividuos con la misma enfermedad tengan cur-sos dismiles (en ocasiones, en sentidos totalmenteopuestos) e impredecibles, de tal suerte que esta in-certidumbre pronstica impide deslindar qu tantola mejora o las complicaciones observadas en un gru-po de enfermos que reciben una nueva terapia es

atribuible a sta, o bien, es parte de su historia naturalo consecuencia de otros determinantes ajenos a laintervencin en evaluacin. Por ejemplo, un grupo deenfermos puede tener una mejor evolucin clnica apesar de recibir un tratamiento totalmente intil, por-que son pacientes en etapas tempranas de su enfer-medad, reciben otros medicamentos concomitanteso mejor atencin mdica, estn bajo el efecto placebode la terapia novedosa o porque comparten el entu-siasmo de los investigadores. Es en estos casos, queconstituyen ms la regla que la excepcin, cuando esindispensable (tica y cientficamente) realizar (y exi-

gir) el diseo, la conduccin y la publicacin formalde un estudio clnico experimental; el ensayo clnicocontrolado por sorteo es el diseo metodolgico msconfiable para distinguir si el beneficio atribuible a untratamiento es real o slo un espejismo.

En la historia de la medicina abundan los bochor-nosos ejemplos de tratamientos (novedosos en supoca) a los que se le atribuyeron espectaculares be-neficios (por lo que multitudes las recibieron) y queno fue hasta que un ensayo clnico aleatorizado los


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puso en su justo lugar: en el archivo de terapias in-tiles e, incluso, dainas. Tal es el caso de la congelacingstrica en el tratamiento de la lcera pptica, de laligadura de la arteria mamaria interna en la preven-cin de la angina de pecho recurrente, de los esteroidesen los pacientes con sepsis grave, de la plasmafre-

sis en los pacientes con polimiositis, entre muchosotros ejemplos.

Tambin hay ejemplos de intervenciones tera-puticas o profilcticas ampliamente arraigadas enla prctica mdica cotidiana actual pero cuyo benefi-cio real ha sido, en mayor o menor grado, cuestiona-do; tal como sucede con la vacuna antituberculosa conel bacilo de Calmette-Guerin, el uso de antibiticos enla otitis media aguda no complicada en los nios o elinternamiento de enfermos en una unidad coronaria.Sin embargo, estos son ejemplos en los que resultacasi imposible (por razones ticas o logsticas) llevar

a cabo en la actualidad un estudio clnico experimen-tal, por lo que parece que estamos condenados a noresolver el dilema de su verdadero costo-beneficio. Deah que hay quien recomienda que se realicen los en-sayos clnicos controlados de manera temprana en lafase de evaluacin de nuevas terapias, antes de quesean adoptadas de manera irreflexiva por la comu-nidad mdica. Sin embargo, tambin debe tomarseen cuenta que lo comn es que los ensayos clnicossean estudios costosos y logsticamente complejos porlo que deben plantearse teniendo informacin completade su farmacologa, de su toxicidad y preliminar de suposible eficacia.

Qu determina la validez de susresultados?

Esta pregunta tiene que ver con la confianza que lle-guemos a tener de que los resultados del ensayo cl-nico revelen con exactitud la direccin y magnitud delo que les pasa a los sujetos bajo estudio y que esto searealmente atribuible al tratamiento en prueba. Es ne-cesario que tengamos los elementos para evaluar si losresultados representan una estimativa no sesgada delefecto de la intervencin o, si por el contrario, son con-

clusiones falsas determinadas por algn error sis-temtico. A continuacin se describen los principalescomponentes, porque no son los nicos, que determi-nan la validez interna de un ensayo clnico.

La asignacin del tratamiento en prueba por medio de unsorteo

La decisin de a cul grupo pertenecer cada uno delos individuos participantes en el estudio debe ser aje-

na a cualquier predisposicin, o prejuicio, del investi-gador y la mejor manera de lograrlo es mediante elempleo de un proceso aleatorio: es nicamente el azarquien se encarga de asignar a los sujetos (figura 1).

En la dcada de los setenta y principios de losochenta era comn que a los pacientes con insuficien-

cia arterial cerebral se les practicara una ciruga derevascularizacin extra-intracraneana mediante la colo-cacin de un puente en el que se una una rama de laarteria cartida externa (la temporal superficial) conuna rama cortical de la arteria cartida interna (la ce-rebral media). Los cirujanos que la practicaban enton-ces lo hacan con mucho entusiasmo convencidos deque su procedimiento realmente prevena la oclusinde las arterias cerebrales en sus nobles pacientes. Estacreencia se basaba en la observacin repetida de quegrupos de pacientes as operados con menor frecuen-cia sufran eventos isqumicos cerebrales en com-

paracin con los enfermos que no eran sometidos a laciruga. El detalle importante es que estas eran obser-vaciones provenientes de la prctica clnica cotidiana,es decir, no se haban obtenido de un estudio planea-do en donde un grupo de investigadores clnicos hu-bieran decidido, mediante un procedimiento semejante

FIGURA1. DIAGRAMADELAESTRUCTURADEUNENSAYOCLNICOCONTROLADOPORSORTEO(ALEATORIZADO).LAPOBLACINDEINTERSSEDEFINECONBASEENLOSCRITERIOSDEINCLUSIN/EXCLUSINYLAMUESTRAESTU-DIADAGENERALMENTESESELECCIONAYRECLUTAPORSUACCESIBILIDAD. LAASIGNACINDELOSPARTICIPANTESALGRUPOEXPERIMENTAL(QUIENRECIBELA INTERVENCINBAJOEVALUACIN) OALGRUPOCONTROL(QUIENRECIBELAINTERVENCINDECONTRASTE:ELPLACEBOOLAMANIO-BRAHABITUAL) LAREALIZAELPROPIOINVESTIGADORME-DIANTEUN PROCEDIMIENTO ALEATORIO (SORTEO). ELEFECTODELAINTERVENCINENESTUDIOSEMIDEALCOM-PARARLAINCIDENCIADELDESENLACEDEINTERSENELGRUPOEXPERIMENTALCONLADELGRUPOCONTROL

Desenlace

Grupo experimental

No desenlace

Muestra

Sorteo

DesenlaceGrupo control

No desenlace

Seleccin/ Asignacin de la Seguimiento a

reclutamiento intervencin o maniobra travs del tiempo

Poblacin

Evaluacin

basal


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al de un volado, quines era operados y quines no.En el quehacer clnico cotidiano no es nada raro que elcirujano ofrezca sus servicios (o que el paciente se dejeoperar) preferentemente a pacientes que estn rela-tivamente en mejores condiciones que otros; es decir,que desde antes de la ciruga gozan de un inherente

mejor pronstico, en cuanto al riesgo de oclusin ar-terial, de complicaciones de la ciruga e, incluso, desupervivencia; en cambio (y por razones totalmente en-tendibles), no suelen hacerlo con pacientes ms dete-riorados, en quienes hay menos posibilidades de quesu intervencin quirrgica resulte exitosa. Esta prcti-ca puede hacer entonces que, como los pacientes conmenos posibilidades de una buena evolucin son in-cluidos preferentemente en el grupo (cohorte) control(o de contraste), un procedimiento ineficaz parezca (demanera distorsionada) como todo lo contrario. Es jus-tamente mediante el sorteo (tambin conocido como

asignacin aleatoria de la maniobra, que slo puedehacerse en un estudio experimental) que se pretendeque todos los pacientes tengan la misma oportunidadde recibir el tratamiento en prueba; de tal suerte quelas diferencias en el desenlace clnico entre los someti-dos (o no) al tratamiento sean explicables nicamentepor este hecho y no por otros determinantes ajenos ala maniobra en estudio. Resulta interesante que fuemediante un enorme estudio experimental en huma-nos, aleatorizado, multicntrico y publicado en 1987,que se logr demostrar tanto que a los pacientes asoperados en realidad les va peor que a los tratadosnicamente con medicamentos en el periodo posope-

ratorio inmediato, como que la evolucin clnica a lar-go plazo era idntica entre los sometidos o no a larevascularizacin quirrgica.

La evolucin clnica de los enfermos obedece amltiples causas, el tratamiento slo es una de ellas;de tal forma que es comn que la gravedad de la en-fermedad, la presencia de comorbilidad y toda unagama de determinantes pronsticos (unos que pode-mos identificar y otros muchos que desconocemos)hagan que tengamos una falsa impresin de las bon-dades (perjuicios) de los tratamientos que ofrecemos.Es por ello que las decisiones de los mdicos, basadas

en informacin proveniente de estudios observaciona-les (o de experimentales no aleatorizados) estn pro-pensos a caer en este tipo de errores. De hecho, se hadocumentado que los estudios en los que el tratamien-to se ha asignado por cualquier otro mtodo que nohaya sido un sorteo tienden a mostrar efectos de ma-yor beneficio (y frecuentemente falsos) que lo obser-vado en los ensayos clnicos aleatorizados. La ventajade la aleatorizacin es que logra, si el tamao de lamuestra es suficientemente grande, que los deter-

minantes de la evolucin de los enfermos (tanto losconocidos como los desconocidos) estn distribui-dos de manera equilibrada entre el grupo de enfermosque reciben la maniobra bajo estudio (grupo experi-mental) y los que no la reciben (grupo control).

Seguimiento completo de los individuos en estudio

Este punto tiene que ver tanto con que se logre un se-guimiento completo de todos los sujetos participantesen el estudio durante el tiempo programado como conque se incluyan en el anlisis a todos los individuosrespetando su pertenencia al grupo (experimental ocontrol) al que fueron originalmente asignados.

Todo paciente que ingresa al ensayo debe ser to-mado en cuenta en el anlisis y conclusiones; de lo con-trario, si un nmero importante de ellos se reportacomo sin seguimiento suficiente la validez del es-

tudio se ver seriamente cuestionada. Mientras msindividuos se pierden mayor ser la posibilidad de ses-go en el estudio debido a que los pacientes que no com-pletan su seguimiento pueden tener un pronsticodiferente al de quienes s permanecen hasta el final delestudio. Las prdidas en el seguimiento pueden obe-decer a la aparicin de eventos adversos al medica-mento en estudio, a una mala respuesta al mismo, amuerte, etctera o, al contrario, porque tienen una evo-lucin particularmente benigna y su bienestar haceque no regresen a sus evaluaciones. As, al ocurriresto se puede tener una impresin distorsionada delas bondades (o de su ausencia) del tratamiento bajo

prueba.Tal como sucede en la prctica mdica cotidiana,

los pacientes en los estudios experimentales dejan detomar sus medicamentos, ya sea por olvido o porefectos indeseables de los mismos. Excluir a estos in-dividuos que no se adhirieron de manera completaa los linemientos del protocolo del anlisis puedeigualmente generar sesgos. Igual que en el punto an-terior, es frecuente que esta falta de apego est estre-chamente vinculada con un pronstico diferente al delos enfermos cumplidores, tal como se ha llegado aconstatar en algunos ensayos clnicos donde incluso

los pacientes a quienes se les asign recibir el placebotuvieron una mejor evolucin que los que mostraronun buen apego a su ingesta en comparacin con losincumplidos. Al excluir a stos del anlisis uno correel riesgo de slo evaluar a pacientes con un mejorpronstico, alterando la condicin de equidad entregrupos dada por la asignacin por sorteo de la ma-niobra.

Es justamente este principio de incluir en el anli-sis a todos los pacientes, tal como fueron asignados de


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acuerdo con el sorteo, el que define el anlisis de in-tencin a tratar. Esta estrategia metodolgica conser-va el valor de la aleatorizacin, es decir, el de lograrque los pacientes con diferentes pronsticos de la en-fermedad queden igualmente distribuidos en los gru-pos (brazos) del ensayo.

Evitar que las expectativas de los pacientes y de susevaluadores influyan en la medicin de los desenlaces

Igual que los investigadores, los enfermos que sabenque estn recibiendo un nuevo tratamiento en expe-rimentacin generalmente tienen una idea prejuiciadasobre su eficacia. Estas expectativas, ya sea optimistaso desfavorables, pueden llegar a distorsionar la me-dicin de los resultados particularmente cuando suevaluacin es mediante indicadores propicios a ser in-fluidos por la subjetividad del informante o del pro-

pio evaluador (datos blandos). Esto puede ocurrircuando se miden sntomas (como el dolor), sentimien-tos de bienestar (como la calidad de vida), o signosclnicos sin definiciones suficientemente objetivas ypoco reproducibles. En estas condiciones, y cuando losinvestigadores conocen quin de sus pacientes del es-tudio recibe el tratamiento experimental y quin no,se pueden sesgar los resultados al hacer una bsque-da diferencial de los desenlaces o al dar interpreta-ciones diferentes a los hallazgos.

La mejor manera de evitar este tipo de errores esmediante el enmascaramiento, que no es otra cosa quetratar de que ni el enfermo ni el investigador que lo

evala (doble cegamiento) sepan si aqul se encuentrarecibiendo la terapia en prueba o la intervencin decontraste. Esto habitualmente se logra administrandoun placebo (o la terapia habitual) con apariencia, sa-bor y textura indistinguibles de la terapia experi-mental. De no ser posible esto, y si el tipo de desenlacesa medir lo amerita, habr que disear una estrategiaen la que el investigador que los evala desconozca aqu grupo de estudio pertenecen sus pacientes.

Brindar igual atencin mdica, fuera de la terapiaen estudio, a los grupos del ensayo

Si los cuidados mdicos, incluyendo otras terapias di-ferentes a la que se estudia, se dan de manera dife-rente en el grupo experimental que en el control secorre el riesgo de comprometer seriamente los resul-tados del ensayo al cometer el sesgo denominado decointervencin; es decir, ser difcil distinguir qutanto de la diferencia (o no diferencia) observadaentre los grupos es efecto de la terapia en estudio vs.consecuencia de una atencin mdica diferencial. Una

manera de evitar este tipo de error sistemtico puedeser mediante el diseo de un ensayo doble ciego.

Qu determina que sus resultados seanaplicables a otros grupos de enfermos?

Lo comn es que una de las principales motivacionesque lleva a un investigador a realizar un ensayo clni-co es el deseo de que la terapia experimental eventual-mente sea utilizada por otros mdicos, en otros sitios,como una medida til y que se brinde para el benefi-cio real del mayor nmero de enfermos. Esto depen-der fundamentalmente de tres aspectos.

Primero, de qu tanto se parezcan los enfermosque estudia a los enfermos en quienes posteriormentese quiera extrapolar la experiencia obtenida en el ensa-yo clnico. Esto depende del rigor en la seleccin delos sujetos a incluirse en el experimento; mientras ms

criterios de inclusin sea necesario cumplir menos po-sibilidades de que los resultados sean aplicables a otraspoblaciones de enfermos. De hecho, el investigadorsuele enfrentarse al dilema de que por querer estudiara una poblacin relativamente homognea de en-fermos que le permita incrementar la eficiencia de suestudio (es decir, demostrar con claridad un efectobenfico de la terapia experimental con el menor nme-ro de enfermos y costos posibles) establece criterios deinclusin al estudio demasiado estrictos que lo alejande las caractersticas del quehacer mdico cotidiano:de la vida real.

Segundo, del desenlace que se haya elegido para

valorar la eficacia de la terapia experimental. Habi-tualmente y por razones de eficiencia, el investigadorsuele elegir mediciones fisiolgicas, bioqumicas,microbiolgicas (o de otra estirpe) ms fciles de medir,en corto tiempo y con menos pacientes como sustitu-tos de desenlaces clnica o socialmente ms importantes(como puede ser la calidad de vida o la supervivencia)bajo el supuesto de que aqullas pueden predecir s-tos. As, no es raro que en los estudios experimentalesse evoque el beneficio de una nueva terapia porquesta mejora las pruebas de funcin respiratoria, o por-que disminuye la carga viral en el plasma, o los nive-

les sricos de colesterol (por mencionar slo algunosejemplos), asumiendo que al lograrlo los enfermos vi-virn ms tiempo y mejor. Es necesario ser cautelosoen la seleccin de los resultados a evaluar y que seanrealmente importantes para los individuos y para lasociedad; de lo contrario, se corre el riesgo de promul-gar la bondad de una terapia nueva porque mejorauna medicin intermedia, pero que a la larga se de-muestre su efecto nocivo en desenlaces clnicamentems importantes o incluso en la supervivencia de los


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sujetos. Ejemplos de ello es lo sucedido con el uso dehipolipemiantes (como el clofibrato y ciertas estatinas)en la reduccin del colesterol srico o de ciertos an-tiarrtmicos (como la encainida) posterior a un infartoal miocardio.

Tercero, de que la intervencin que se evala sea

nica y precisa, como lo es un medicamento. En estecaso su reproduccin por otros investigadores (u otrosmdicos) es fcil. Por el contrario, hay tratamientos queimplican varios elementos cambiantes o que deman-dan un grado de habilidad muy particular de quienrealiza la maniobra (como sera el caso del manejomdico de un cierta entidad clnica en un determina-do ambiente, una intervencin quirrgica, un progra-ma educativo, etc.) cuyos efectos no necesariamentesern los mismos cuando son realizados por otrosmdicos o investigadores.

Cmo se analizan sus resultados?

Lo ms comn es que los ensayos clnicos controladosmidan la incidencia de algn evento en los grupos deindividuos seguidos en un determinado lapso y queeste evento se exprese de manera dicotmica (es decir,la presencia o no del desenlace: infarto al miocardio,recurrencia de una neoplasia, muerte, etc.) como la pro-porcin de sujetos que llegan a presentarlo. Ponga-mos como ejemplo un estudio en el que 20% (0.20) delos enfermos en el grupo control fallecieron en con-traste con slo 15% (0.15) de los que recibieron el trata-miento en evaluacin. En el cuadro I se resume la forma

como se puede presentar el efecto de ste, a saber:

1. La diferencia absoluta (o la reduccin del riesgoabsoluto RRA), que se obtiene al sustraer laproporcin de individuos que fallecieron en elgrupo experimental (Y) de la proporcin de in-dividuos que lo hicieron en el grupo control (X):X Y= 0.20 0.15= 0.05 (5%).

2. El riesgo relativo (RR), es decir, el riesgo de moriren los pacientes sometidos a la terapia experi-

mental con relacin al de los pacientes en el grupocontrol: Y/X= 0.15/0.20= 0.75.

3. El complemento del riesgo relativo (o la reduccindel riesgo relativo RRR) que se expresa comoun porcentaje: [1 (Y/X)] x 100 = [1 0.75] x 100 = 25%.Esta cifra significa que el nuevo tratamiento re-

duce el riesgo de morir en 25% con relacin a loque ocurre en los pacientes del grupo control;mientras mayor sea la RRR mayor es la eficaciadel tratamiento.

4. El nmero necesario de pacientes a tratar (NNT)indica si el beneficio ofrecido por la nueva terapiaretribuye el esfuerzo y costo en su adquisicin oimplantacin. Por ejemplo, una reduccin de 25%en el riesgo de morir puede parecer impresionante,pero su impacto en el paciente o en la prctica cl-nica puede, sin embargo, ser mnimo. La utilidadde un tratamiento est no slo en funcin de la

reduccin relativa del riesgo sino tambin del ries-go del desenlace adverso que se quiere prevenir(en nuestro ejemplo, la muerte); de tal forma quemientras menor sea este riesgo mayor ser el n-mero necesario de enfermos a tratar con la nuevaterapia para prevenir una muerte (es decir, menorsu impacto). En el cuadro II se ilustran dos circuns-tancias: una en la que el riesgo de muerte en unapoblacin de enfermos, en un determinado perio-do de tiempo, es slo de 1%; en contraste con otrapoblacin con un riesgo mayor (de 10%). En el pri-mer caso, la nueva terapia reducira el riesgo defallecer en 25%, es decir, una reduccin del riesgo

absoluto de 0.0025 (o 25 muertes en 10 000 pa-cientes tratados). El nmero necesario de pacien-tes a tratar se obtiene al calcular la inversa de estareduccin del riesgo absoluto (1/0.0025= 400); as,sera necesario tratar 400 pacientes durante untiempo determinado para salvar una sola vida. Encambio, en el segundo caso, una reduccin relati-va de 25% de muerte en una poblacin en mayorriesgo de morir (de 10%) lleva a una reduccin delriesgo absoluto de 0.025 (o 25 muertes en 1 000

Cuadro I

MEDICIONESDELEFECTODEUNTRATAMIENTOENEVALUACIN*Reduccin del riesgo absoluto (diferencia de riesgos) (RRA) X Y 0.20 0.15=0.05 o 5%

Riesgo relativo (RR) Y/X 0.15/0.20=0.75

Reduccin del riesgo relativo (RRR) 1 (Y/X) X 100 o 1 0.75 X 100=25%

(X Y)/X X 100 0.05/0.20 X 100=25%

Nmero de pacientes necesario a tratar para prevenir un evento (NNT) 1/(X Y) 1/(0.20 0.15)=20

* X=riesgo del evento en los pacientes sin el tratamiento (grupo control) 20/100=0.20 o 20%Y=riesgo del evento en los pacientes con el tratamiento (grupo experimental) 15/100=0.15 o 15%


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pacientes tratados) de tal suerte que se tendra quetratar a slo 40 individuos para salvar una vida(1/0.025= 40). Este ejemplo seala un elementoclave en la decisin de implantar una nueva tera-pia: considerar la magnitud del riesgo del desen-

lace adverso en los pacientes no tratados con ella.Para una misma reduccin del riesgo relativomientras mayor sea la probabilidad de padecer unevento indeseable si no se trata, mayor ser el be-neficio con la nueva terapia y menor el nmero depacientes que tendremos que tratar para prevenirun evento. Cabe mencionar que en esta decisindebe considerarse tambin el costo, la factibilidady grado de seguridad de la nueva terapia en cues-tin. Si, por ejemplo, sta conlleva un riesgo de10% de un cierto efecto adverso por el tipo de me-dicamento, en la poblacin de enfermos con unbajo riesgo de muerte, se tendran 40 individuos

sufriendo el efecto indeseable de la droga porcada vida salvada contra slo cuatro si se le da ala poblacin de enfermos con un mayor riesgo demuerte. Ser, finalmente, el costo de la terapia, ascomo la gravedad y tipo de consecuencias del efec-to adverso del medicamento, lo que nos haga deci-dir si 4, 40, 400, 4 000 o 40 000 pacientes necesariosa tratar es una cantidad importante o no.

Otro aspecto importante a evaluar en la medicinde los resultados de un ensayo clnico es qu tan pre-cisa fue la estimativa del efecto del tratamiento. La

verdadera reduccin del riesgo es algo que nunca lle-garemos a conocer; lo ms que podemos alcanzar esllegar a estimarla y el mejor estimado es el valor ob-servado en el estudio (el llamado estimado puntual).Mediante el clculo estadstico del intervalo de con-fianza (IC) uno puede establecer una zona de valores,alrededor de este estimado puntual, donde pudieraencontrarse el verdadero valor poblacional. Lo habi-tual, aunque arbitrario, es que se use el IC al 95%; esdecir, se establece el intervalo que incluye al verdade-

ro valor de la reduccin del riesgo relativo en 95% delas veces. Ser raro (con una probabilidad de slo 5%)que ste se encuentre ms all de los lmites de esteintervalo; lo que va de acuerdo con lo que convencio-nalmente se establece como el nivel de significancia

estadstica (o valor dep).Examinemos un ejemplo. Si en un ensayo clnicose aleatorizaron 100 pacientes al grupo experimental y100 pacientes al grupo control y se llegan a observar15 muertes en el primer grupo y 20 en el segundo, elclculo del estimado puntual de la reduccin del ries-go relativo sera de 25%: X= 20/100 o 0.20, Y= 15/100o 0.15, y [1 (Y/X)] x 100= [1 0.75] x 100= 25%. Por loanteriormente dicho, pudiera ser que el verdaderovalor de la RRR fuera significativamente menor o ma-yor que esta cifra de 25%, la que se obtuvo de una dife-rencia de tan slo cinco muertes entre los dos grupos,y hasta pensarse que el tratamiento no fuera eficaz (una

RRR de 0%) e incluso perjudicial (una RRR con un va-lor negativo). De hecho as es: estos resultados sonconsistentes tanto con una RRR de menos 38% (esdecir, que a los pacientes que reciben el nuevo trata-miento tuvieran un riesgo de morir 38% mayor quelos pacientes en el grupo control) y una RRR de casi59% (es decir, que los pacientes en el grupo experi-mental tuvieran un riesgo menor de morir de casi60%). En otras palabras, el intervalo de confianza al95% (IC 95%) de este estimado de la RRR es de menos38% a 59%, y el estudio en realidad no nos ayuda adecidir si el nuevo tratamiento es til. Ahora, supon-

gamos que en lugar de 100, se hubieran sorteado 1 000pacientes por grupo y que se hubiera observado lamisma proporcin de desenlaces, es decir, 150 muertesen el grupo experimental (Y= 150/1 000= 0.15) y 200muertes en el grupo control (X= 200/1 000= 0.20).Nuevamente, el estimado puntual de la RRR sera25%: [1 (Y/X)] x 100= [1 (0.15/0.20)] x 100= 25%. Sepuede predecir que, en este ensayo con un nmerobastante mayor de individuos estudiados, el verda-dero valor de la RRR est ms cerca del valor de 25%;

Cuadro II

EJEMPLODELEFECTODELPRONSTICODELAENFERMEDADENELNMERONECESARIODEPACIENTESATRATAR

Riesgo de muerte en los pacientes en el grupo control (riesgo basal): X 1%o 0.01 10%o 0.10

Riesgo relativo en los pacientes en el grupo experimental: Y/X 75%o 0.75 75%o 0.75

Reduccin del riesgo relativo 1 (Y/X) x 100 o (X Y)/X x 100 25% 25%

Riesgo de muerte en los pacientes en el grupo experimental: Y 0.01 X 0.75=0.0075 0.10 X 0.75=0.075

Reduccin del riesgo absoluto X Y 0.01 0.0075=0.0025 0.10 0.075=0.025

Nmero de pacientes a tratar para evitar una muerte 1/ (X Y) 1/0.0025=400 1/0.025= 40


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efectivamente, el IC 95% de la RRR en estos datos vade 9 a 41%.

Lo que estos ejemplos nos muestran es que mien-tras mayor sea el nmero de participantes en el ensa-yo clnico mayor ser el nmero de eventos observadosy mayor la certidumbre de que el valor verdadero de

la RRR (o de cualquier otra medida de eficacia) estcercano al valor obtenido en el estudio. En el segundoejemplo anterior, el valor posible ms bajo de la RRRfue de 9% y el ms alto, de 41%. El estimado puntual(en este caso 25%) es probablemente el que ms se acer-ca al valor real (poblacional) de la RRR. Mientras mslejanos los valores del estimado puntual menos pro-bable es que sean consistentes con el valor observadoy aqullos ms all de los lmites del IC son valorescon muy pocas posibilidades de representar la ver-dadera RRR, dado el estimado puntual (la RRR ob-servada).

Siendo que mientras ms grande es el tamao dela muestra estudiada ms estrecho es el IC, cul esun nmero suficiente de sujetos a estudiar? Cuandoen un ensayo clnico se concluye que los resultadosfueron positivos (es decir, que muestra que el trata-miento fue eficaz) es porque el valor inferior del IC delestimado de la RRR (el ms bajo y an consistente conlos resultados del estudio) es clnicamente impor-tante, es decir, lo suficientemente grande como paraque el tratamiento sea prescrito a los enfermos. Enesta circunstancia puede decirse que el tamao de lamuestra estudiada fue suficiente. Si, en cambio, se con-sidera que el lmite inferior de este IC no es clnica-

mente importante, entonces el estudio no puede serconsiderado como definitivo, a pesar de que la dife-rencia entre tratamientos sea estadsticamente signi-ficativa (es decir, que excluya que la RRR sea de cero).

El IC tambin ayuda a interpretar los estudios conresultados negativos, en los que los autores conclu-yen que el tratamiento experimental no mostr ser me-jor que el del grupo control: si el lmite superior del ICmuestra que la RRR pudo haber sido clnicamente sig-nificativa quiere decir entonces que el estudio no lo-gr excluir un efecto importante de la nueva terapia.En el primer ejemplo anterior, el lmite superior del IC

fue una RRR de 59%; de tal forma que el beneficio deltratamiento pudo haber sido sustancial y se concluiraque aunque los investigadores no lograron demostrarque la terapia experimental fuera mejor que el placebotampoco pudieron descartar un efecto importante deella. Esto es lo que se conoce como un estudio con pocaprecisin (poder o sensibilidad) por haber estudiadoun tamao de muestra insuficiente.

Cabe sealar la asociacin entre el IC y el valorde significancia estadstica, o valor de p. Si ste es

igual o mayor a 0.05 (5%) quiere decir que el lmiteinferior del IC 95% de la RRR es el valor nulo (cero), oun valor negativo, y el RR, de uno, o menor; es decir,que no se logra descartar la hiptesis nula de no dife-rencia entre el tratamiento experimental y el placebo(o terapia en el grupo control). Conforme el valor de

pdisminuye (menor a 5%) el lmite inferior del IC95% de la RRR es mayor a cero y se dice que la diferen-cia entre tratamientos mostr ser estadsticamente sig-nificativa; es decir que, si la hiptesis nula es cierta, esmuy pequea la posibilidad de ver una diferencia deesta magnitud o mayor. La prueba estadstica para elclculo del valor depdepender del tipo de variable,de cmo est expresado el evento desenlace (dicot-mica, ordinal, continua) y su descripcin no es motivode este captulo.

Es tico hacerlos?

Realizar un ensayo clnico controlado puede generarinquietudes de orden tico. Algunos pacientes se pue-den llegar a incomodar por el hecho de ser interro-gados o examinados para propsitos diferentes a losde su estricta atencin mdica, o bien, al saber que in-vestigadores que no son sus mdicos llegan a teneracceso a la privaca de su expediente clnico. El diseoexperimental significa que los tratamientos son asig-nados por un investigador, no por su mdico tratanteni elegidos por el propio paciente. Cuando la asig-nacin es mediante un sorteo o cuando hay un dobleenmascaramiento (es decir, que ni el paciente ni sus

mdicos que lo atienden saben a qu medicamentose est sometiendo) los aspectos ticos se vuelvenms complejos e incluso ms importantes que loscientficos.

Para que un estudio clnico experimental sea ti-camente justificable debe cumplir la premisa de que,al momento del inicio del estudio, no haya eviden-cia de que alguno de los tratamientos ofrecidos encada brazo (o grupo del ensayo, incluyendo el con-trol) sea superior al(os) otro(s). No es raro que alplantearse la conduccin de un estudio clnico experi-mental surja la inquietud de que a los participantes no

se les est ofreciendo la mejor opcin teraputica cono-cida; es decir, que se les est privando de una terapiaexperimental novedosa y superior a lo ya conocido o,por el contrario, que se les est exponiendo a un nuevotratamiento de dudosa utilidad y seguridad. En efec-to, el estudio no sera tico si se tiene la suficiente infor-macin de que uno de los tratamientos es ms eficaz(o daino); pero si en verdad se desconoce si el tra-tamiento en evaluacin es el ptimo, no habra justi-ficacin para dicha preocupacin; de hecho, podra


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argumentarse la falta de tica al estar prescribien-do abierta y rutinariamente un tratamiento cuya uti-lidad (y seguridad) relativa se desconocen porque seadopt de manera prematura, antes de su evaluacinformal. En este punto puede existir la dificultad dedefinir a partir de cundo la evidencia es suficiente

o convincente para justificar o no la realizacin deun estudio experimental en humanos; desde luegoque la perspectiva de un clnico (que procura el m-ximo beneficio de un individuo en particular) ser di-ferente que la del investigador clnico (quien busca laverdad con rigor cientfico). Por otra parte, es ha-bitual que en el proceso de desarrollo de un nuevomedicamento se le exija a quien lo manufactura quepresente informacin de su eficacia obtenida en pe-queos estudios no controlados (la llamada fase II)antes de encaminarse a un ensayo clnico controlado(fase III).

Aunque estos dilemas ticos pueden llegar aser de difcil solucin, en muchos centros de inves-tigacin del mundo el consentimiento informado y loscomits institucionales de investigacin en humanoshan venido a constituir importantes salvaguardas dela tica. El consentimiento informado es requerido porla mayora de las agencias financiadoras de proyectosde investigacin experimental en seres humanos ascomo por las revistas cientficas y habitualmente esobligatorio que sea firmado por el participante. El con-sentimiento informado implica que al individuo se leda la oportunidad de preguntar y enterarse de la natu-raleza y detalles del estudio y se hace de su conocimien-

to que goza de entera libertad para decidir si participaen el estudio clnico as como de que no habr ningntipo de represalia (o cambio en su atencin mdica) sidecide no hacerlo, o si abandona el estudio antes de loprogramado. Sin embargo, a pesar de estos requisitos,y dada la creciente complejidad de los protocolos delos estudios experimentales, no es rara la circunstan-cia en la que el sujeto participante no llegue a estarcompleta y claramente informado. Los comits insti-tucionales de investigacin en humanos son cuerposcolegiados que suelen estar constituidos por investi-gadores, mdicos clnicos, enfermeras, administra-

dores, abogados y representantes de la comunidad ysu tarea consiste en revisar escrupulosamente el pro-tocolo de investigacin, constatando que el plantea-miento de la pregunta de investigacin y el diseosean adecuados (despus de todo no es tico realizarun estudio con importantes errores metodolgicos) yasegurando la preservacin de la integridad y seguri-dad de los participantes en el estudio y que la carta deconsentimiento informado est correctamente elabo-rada. El comit puede tambin solicitar que los datos

del estudio sean analizados peridicamente por uncomit externo y ante la eventualidad de encontrar unaclara diferencia en la eficacia entre los tratamientos,que se interrumpa anticipadamente el estudio y se pu-bliquen los hallazgos.

Finalmente, cabe comentar sobre la justificacin

de cundo dar un placebo a los enfermos en el gru-po control. Esto ocurre en dos circunstancias: una,cuando no existe tratamiento alguno que convin-centemente haya mostrado ser eficaz en modificar fa-vorablemente el curso de la enfermedad; es decir, queen una buena prctica mdica en condiciones habitua-les un mdico no prescribira medicamento especficoalguno (tal es el caso de la evaluacin del zanamivir,un inhibidor de la neuraminidasa, en el tratamientode la influenza o del uso de la warfarina en la pre-vencin de fenmenos emblicos en la fibrilacinauricular sin valvulopata). La segunda circunstancia

es cuando s existe un tratamiento estndar efectivopero se desea evaluar si la adicin de otro medicamen-to ofrece una ventaja adicional. En este caso a ambosgrupos de enfermos se les administra la terapia estn-dar, pero al experimental se le adiciona el nuevo me-dicamento en estudio y, en cambio, al grupo controlun placebo indistinguible del nuevo medicamento(tal es el caso de la evaluacin de si los cidos grasos3-omega, como tratamiento complementario, mejoranla funcionalidad de los enfermos con artritis reuma-toide activa que adems reciben medicacin antin-flamatoria).

En cambio hay circunstancias en las que sera una

grave falta tica dar nicamente un placebo y privarde un tratamiento activo ya ampliamente establecidoy aceptado como til a los individuos en el grupo con-trol. Difcilmente alguien que desea probar que unacierta terapia es eficaz para mejorar el pronstico delos pacientes sintomticos por infeccin por el VIH lacomparara con un grupo de enfermos en quienes seomitiera el tratamiento antirretroviral estndar en laactualidad: dos anlogos nuclesidos inhibidoresde la transcriptasa reversa ms un inhibidor de pro-teinasas.

Cules son sus ventajas y desventajas?

Respecto a los estudios observacionales de cohortes,la principal ventaja que ofrecen los ensayos clnicoscontrolados (especialmente los que son mediante unsorteo) es que asignan la maniobra experimental (eltratamiento en prueba) independientemente de deter-minantes pronsticos o de la seleccin de la muestra;de tal suerte que disminuye el riesgo de sesgos de sus-ceptibilidad diferencial (confusores) o de un muestreo


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distorsionado. Adems, el diseo experimental facili-ta el enmascaramiento de los individuos participantesy de sus evaluadores (doble cegamiento) ya que en unestudio observacional los tratamientos generalmenteson decididos y prescritos abiertamente por los mdi-cos tratantes.

Por otra parte, la posibilidad real de realizar losestudios experimentales puede verse seriamente com-prometida por razones de ndole prctica (logstica)de costos y de tica. Adems, en un ensayo clnico sepuede llegar a una situacin tal de control de varia-bles (homegeneidad de la muestra estudiada, regu-lacin del apego al tratamiento, atencin y seguimientodel enfermo, etc.) que haga que sus resultados se ale-jen de la realidad del quehacer clnico cotidiano, res-tringiendo seriamente su extrapolacin al resto de losenfermos; es decir, que en la compulsin por dise-ar estudios metodolgicamente impecables no se lo-

gre responder a las preguntas originales.A pesar de esto ltimo, los ensayos clnicos alea-torizados permanecen como el estndar de oro (o pa-

radigma) en la evaluacin de la utilidad de nuevostratamientos. A pesar de no ser infalibles y de, en oca-siones, dejar resquicios de incertidumbre, los estudiosexperimentales han contribuido enormemente a la evo-lucin hacia terapias y medidas profilcticas ms efi-caces y seguras.

Adems, el entendimiento de los principios cient-ficos que rigen a los ensayos clnicos controlados le haayudado al mdico a adquirir la destreza para discri-minar con rapidez los estudios clnicos cuyas conclu-siones son poco sustentables, por ser estudios de maldiseo y realizacin, de aqullos realmente vlidos yaplicables a su propia prctica. En la medida en quelos mdicos slo demos credibilidad a los trabajos pu-blicados con solidez cientfica (es decir, que nos trans-formemos de lectores pasivos y puramente receptivosen evaluadores crticos) elevaremos la calidad denuestras decisiones y el grado de beneficio que reci-

ban nuestros enfermos.

704057487.estudiosclinicexperiment.pdf

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