Biohemijske karakteristike i laboratorijska dijagnostika malignih tumora

Maligna oboljenja kao uzrok smrti su na drugom mjestu odmah iza kardiovaskularnih oboljenja.

Karcinogeneza se odnosi na proučavanje nastanka malignih oboljenja, kao i definiranje niza st. dešavanja tokom kojih st. gubi postojeće i dobija nove osobine, i tako počinje nekontrolirano funkcionirati.

Karakteristike tumorskih stanica:- autonomni rast- sposobnost metastaziranja- promijenjeni metabolizam- nediferenciranost i primitivna građa

Glavna karakteristika ovih st. jeste :

- nekontroliran rast i bujanje (ne odgovaraju na postojeće regulacione mehanizme za rast)- infiltracija u tkivo domaćina, gdje se razvijaju i dovode do disfunkcije.

Tumorske st. nisu tako povezane, pa za posljedicu imaju širenje na druga mjesta u organizmu (metastaze).

Stanice su nediferencirane i primitivne su građe.

Etiologija malignih tumora

Maligna transformacija obuhvata stvaranje promjenjene st. nakon replikacije ireverzibilno oštećene DNA.Svaki organizam posjeduje gen-onkogen koji djelovanjem nekog tumorskog inicijatora može maligno proliferirati.

Inicijatori su:- razne vrste zračenja- razna hemijska kancerogena jedinjenja- onkogeni virusi

Ljudi dolaze u kontakt sa kancerogenim jedinjenjima na razne načine.Metabolički i aktivni kancerogeni mogu se kovalentno vezati sa DNA, RNA i proteinima i dovesti do mutacije genske strukture.

Postoji više desetina onkogenih virusa (DNA-virusi) koji vezujući se za receptore prodiru u st. i svoj genetski materijal ugrađuju u gen stanice.

Nakon stvaranja maligne st. počinje se razvijati maligno tkivo, jer takva st. ne podliježe kontrolnim mehanizmima rasta, nego stvara klon maligno promijenjenih stanica.

Ovaj proces pospješuju razni promotori tumorskog rasta koji imaju specifične receptore na st. membrani.Promotori tumorskog rasta su sve supstance koje izazivaju kronična oštećenja tkiva.

Rizik za maligna oboljenja nakon kontakta sa nekim kancerogenom, zavisi od starosne dobi, pola, uhranjenosti i raznih bolesti.

Metabolizam maligne stanice

Maligne st. posjeduju kvali/kvantitativne razlike u odnosu na zdrave a posljedica su promjenjenog metabolizma (promjene u st. membrani, sintezi RNA, DNA, metabolizmu proteina i stvaranju energije).

U st. membrani je manji sadržaj glikolipida a veći holesterola, promjenjene su katalitičke aktivnosti pojedinih enzima.

Pojačan je aktivni transport šećera, AK i jona kroz membranu maligne st., znači povećana je ponuda supstrata, a to povećava proliferaciju st.

Smanjena adhezivnost tumorske st. pogoduje njihovom otpuštanju i nastanku metastaza.

U jedrima i mitohondrijama je pojačana sinteza DNA i RNA, povećana katalitička aktivnost enzima.

Kvalitativne promjene u transkripciji dovode do pojave iRNA za onkofetalne proteine.

RNA je jače metilirana (metilacija je ključni moment u malignoj transformaciji st.)

Povećana je sinteza proteina, prisutne su kvali/kvantitativne promjene metabolizma proteina.

Maligne st. imaju smanjen broj mitohondrija, a time i smanjen kapacitet disanja.

Tumorski markeri

Kod malignih oboljenja prisutne su kvali/kvantitativne promjene raznih sastojaka tjelesnih tekućina. Tumor svojim rastom i infiltracijom u zdravo tkivo izaziva njegovo oštećenje i vodi patološkim promjenama.

Tumor markeri (TM) su jedinjenja čije prisustvo ili povećanje koncentracije, odnosno katalitičke aktivnosti enzima, sa velikom vjerojatnošću označavaju prisustvo malignog tumora.Markeri su najčešće, razni onkofetalni proteini ili antigeni, enzimi ili izoenzimi.

Onkofetalni proteini obuhvataju nekoliko vrsta markera:- α1-fetoprotein (AFP) - karcino embrionalni antigen (CEA)- ovarijski karcinom antigen (Ca-125) - prostata specifični antigen (PSA)- sijalinska kiselina

Enzimi TM - alkalna fosfataza (AFP) - prostatična kisela fosfataza (TRAP)

- neuron specifična enolaza (NSE)

Hormoni TM - horionski gonadotropin (HCG) - adrenokortikotropni hormon (ACTH) - eritropoetin

Idealan TM je onaj:

- koji se lako može otkriti i jednostavno određivati- da je prisutan samo kod oboljelih od malignih bolesti- da mu se konc. podudara sa stadijem oboljenja i odgovorom na liječenje- da ga izlučuje samo jedno tkivo

Idealnog markera nema, te se preporučuje određivanje više markera istodobno.

Određivanje TM služi za:- kontrolu zdravih ljudi ili onih sa većim rizikom za bolest- dijagnostiku malignog oboljenja- davanje prognoze malignog oboljenja- praćenje toka bolesti i uspjeha terapije

Konc. TM može biti povećana i kod nekih benignih tumora, najčešće nije povećana u ranom stadiju bolesti.

Mnogi TM nisu strogo specifični za jedan oblik karcinoma, već im konc. može biti povećana kod raznih malignih oboljenja.

Smanjenje i vraćanje vrijednosti TM na normalnu konc. pokazuje dobar terapijski odgovor, a porast konc. govori o ponovnom aktiviranju bolesti.

Prikaz pojedinih tumor markera

Karcino-embrionalni antigen (CEA)Prvi klinički korišten antigen, normalno se javlja tokom fetalnog razvoja i pred kraj trudnoće se zamjenjuje drugim antigenima.Po sastavu je složeni glikoprotein povezan sa membranom tumorskih st. odakle se otpušta u krv. Povećana konc. nalazi se kod tumora pankreasa, želuca, rektuma, dojke ali se može naći kod benignih bolesti pluća i pankreasa, kao i kod 19% pušača.Koristan je test za praćenje uspjeha terapije malignih tumora.

Gastrointestinalni karcinom antigen (Ca-19-9)Ovaj marker je glikoprotein prisutan kod karcinoma debelog crijeva, a povišen je kod karcinoma želuca i pankreasa.

α1-fetoprotein (AFP)

Glikoprotein koji se normalno nalazi u fetalnoj krvi, nakon rođenja konc. u krvi mu pada.Povećan je kod tumora jetre i testesa kao i kod metastaza kolona, karcinoma pankreasa, prostate i ovarija. Povišene konc. se mogu naći tokom trudnoće kao i u nekim benignim bolestima.

Ovarijski karcinom antigen (Ca-125)

Po sastavu je glikoprotein koga luče st. karcinoma ovarija. Povećan je i kod karcinoma pankreasa, dojke i pluća. Osjetljivost u otkrivanju bolesti se povećava ako se uz Ca-125 određuje i CEA.Važan je u praćenju terapijskog uspjeha jer mu konc. pada u remisiji a raste u progresiji.

Sijalinska kiselina

Sastavni je dio mukopolisaharida. Povećana konc. se nalazi u RA, pneumoniji i drugim akutnim bolestima u kojima raste konc. reaktanata akutne faze.Iako nije specifičan marker može se koristiti za potvrdu dijagnoze i praćenje toka bolesti.

Enzimi kao TM - u malignim procesima promijenjene su katalitičke aktivnosti mnogih enzima a javljaju se i karakteristični izoenzimi tumorskog tipa.

Alkalna fosfataza (AP)

Povećana aktivnost je posebno izražena kod tumora jetre i metastaza na jetri.Javlja se i koštani izoenzim kod malignih oboljenja kostiju.

Prostatična kisela fosfataza (TRAP)Ovo je marker karcinoma prostate, jako visoke aktivnosti su kod metastaza na kostima.Lažno pozitivni nalazi su kod digitorektalnog pregleda prostate pa se uzorak za analizu potrebno uzimati 1-2 dana nakon pregleda.

Izoenzim kreatin-kinaza (CK-BB)Pouzdan je marker za karcinom prostate. Nalazi se u moždanom i fetalnom tkivu, nema ga normalno u serumu. U serumu je prisutan nakon izlaska iz malignog tkiva.

Hormoni i proteini kao tumor markeriNeki hormoni mogu biti markeri, humani horionski gonadotropin (HCG), konc. mu raste kod tumora pluća, jetre, želuca i pankreasa.Konc. insulina raste kod karcinoma pankreasa a kateholamini su markeri feokromocitoma.

Proteini specifični markeri za maligne bolesti - (paraproteini)

Paraproteini su povećani kod hematoloških neoplazmi, a nastaju kao posljedica monoklonalnog bujanja i stvaranja imunoglobulina.

Za malignu paraproteinemiju važan TM je Bence-Jones protein koji zbog svoje male molekularne mase prolazi kroz glomerularnu membranu u urin.

Niti jedan od pomenutih markera nije sasvim specifičan ni osjetljiv.