a. di sario

DIAGNOSI E COMPLICANZE DELLA CELIACHIA

Clinica di Gastroenterologia ed Ambulatorio Celiachia, Università

Politecnica delle Marche – Azienda Ospedaliera “Ospedali Riuniti di

Ancona”

Dr. Antonio Di Sario

“THE CELIAC ICEBERG”

Malattia CeliacaMalattia Celiacasintomaticasintomatica

Malattia Celiaca silente

Malattia Celiaca latente

Suscettibilità genetica: - DQ2, DQ8

Sierologia positiva

Intestinodanneggiato

Intestino normale

DIAGNOSI DI MALATTIA CELIACA

BIOPSIA INTESTINALE COMPATIBILE IN PAZIENTI CON

ANTICORPI ANTI-GLUTINE POSITIVI

VALORE DIAGNOSTICO DI MARKER ANTICORPALI CORRELATI ALLA

CELIACHIA

Sensibilità%

Specificità%

Val. Pred. Pos %

Val. Pred. Neg %

IgA anti-tTG

98 90 91 98

IgA EmA 95 100 100 95

IgA AGA 82 78 79 81

•Anti-tTG come test di I livello (più sensibili e più riproducibili)•EmA come test di conferma (test più specifico)•AGA utili in età <2 anni (primo anticorpo a comparire)•Ricerca marker IgG indicata solo nei casi con deficit di IgA

TEST OBSOLETO

75

80

85

90

95

100

< 2 anni > 2 anni

AGA IgAEmA IgAAnti-tTG IgA

IgA AGA in bambini di età < 2 anni

Lagerqvist C et al, JPGN 2008

CONFRONTO FRA ANTICORPI ANTI-TRANSGLUTAMINASI (ANTI-TTG) ED ANTIENDOMISIO (EMA)

Sensibilità anti-tTG>EmA Specificità anti-tTG<EmA Riproducibilità anti-

tTG>EmA Disponibilità anti-

tTG>EmA Semplicità tecnica anti-

tTG>EmANel complesso gli anti-tTG sono il test di prima scelta per la routine

PROBLEMA DEL DEFICIT SELETTIVO DI IgA

FALSI NEGATIVI!!!

Overall, CD was diagnosed in 11 of our

126 subjectswith SIgAD (8.7%).

CRITERI ISTOLOGICI COMPATIBILI MA NON SPECIFICI PER CELIACHIA

Lesione tipo 1 (Marsh-Oberhuber) presente anche in: allergia alimentare, infezioni intestinali, infezione da

HP, morbo di Crohn, rettocolite ulcerosa, patologia autoimmune

Solo il 10% di questi pazienti svilupperà la celiachia

Fenomeno crescente: Fenomeno crescente: overdiagnosi di overdiagnosi di

celiachia sulla base di celiachia sulla base di criteri istologici criteri istologici

aspeficiaspefici

IEL >30IEL >30

DIAGNOSI “FASULLE“ DI CELIACHIA

Positività per marcatori anticorpali non specifici (ad es., anticorpi antigliadina) in presenza di mucosa intestinale normale

Presenza di HLA-DQ2 (semplice predisposizione genetica alla celiachia) in assenza di anticorpi specifici (ad es., EmA anti-tTG ad alto titolo) ed atrofia della mucosa intestinale

Lesioni minime della mucosa intestinale senza alterazioni cliniche né anticorpali specifiche

Presunta intolleranza al glutine sul piano clinico (spesso in realtà espressione di colon irritabile)

ATROFIA DEI VILLI NON GLUTINE-DIPENDENTE

Malattia Caratteristiche istologiche

Morbo di Whipple Macrofagi nella lamina propria Gastroenterite eosinofi la Eosinofi li

Malattie parassitarie (giardia lamblia)

I dentifi cazione del parassita

Malattie virali (HI V, cytomegalovirus)

I dentifi cazione del virus

Malattie f ungine (criptosporidium)

I dentifi cazione del f ungo

Enteropatia autoimmune nella norma Linfangectasia intestinale Linfatici dilatati

I pogammaglobulinemia comune variabile

Assenza di plasmacellule nella lamina propria, iperplasia linf oide

Danno da f armaci (FANS) -

PERCORSO CELIACHIA

Amb. CeliachiaAnamnesi

Esame Obiettivo Programmazione

esami

Genetica(Immunoematologia)

Sierologia(Laboratorio Immunologia)

EndoscopiaEGDS con biopsia

enteroscopiavideocapsula

RadiologiaDensitometria

TC addomeEcografia

Rx clisma tenue

Anatomia PatologicaBiopsia duodenale

Corso di educazione alimentare con Supporto psicologico c/o servizio

di Dietetica Clinica

PercorsoPercorso

CASI CHE RICHIEDONO ITER DIAGNOSTICO PARTICOLARE

Controindicazione alla biopsia intestinale:

severa malnutrizione con grave compromissione delle condizioni generali

gravi deficit coagulativi insufficienza respiratoria in ossigenoterapia continua severa cardiopatia morbo di Parkinson o altra patologia neurologica

fortemente invalidante sindrome di Down (non vera e propria

controindicazione, ma spesso fonte di rifiuto ad eseguire la biopsia)

gravidanza

CELIACHIA IDENTIFICATA IN CORSO DI GRAVIDANZA

Iter diagnostico

EmA+/tTG+in

gravidanzaHLA DQ2 o DQ8

+

Dieta aglutinata

Challenge con glutine

post-partum e biopsia

Non biopsia

PROTOCOLLO FOLLOW-UP CELIACHIA

Verifica della compliance alla dieta Sviluppo di patologia autoimmune (ad

es., tiroidite autoimmune, diabete) Alterazioni metaboliche (osteoporosi,

dislipidemia, steatosi epatica) Sviluppo di complicanze neoplastiche

(linfoma) e non neoplastiche (celiachia refrattaria, digiunoileite ulcerativa) in particolare nei casi diagnosticati in età avanzata

0

20

40

60

80

100

120

140

EFFETTO DELLA DIETA AGLUTINATA SUI LIVELLI SIERICI DEGLI ANTICORPI ANTI-

TRANSGLUTAMINASI E SUL GRADO DI DANNO ISTOLOGICO

0

1

2

3

4

5

6

Dieta libera Dieta aglutinata

Dieta libera Dieta aglutinata

An

ticorp

i an

ti-

tran

sg

luta

min

asi

(U/m

l)

Gra

do isto

log

ico

P <0.001

P <0.001

Di Sario A, 2010

LIVELLI SIERICI DEGLI ANTICORPI ANTI-TRANSGLUTAMINASI IN RELAZIONE AL GRADO ISTOLOGICO NEI PAZIENTI IN

DIETA AGLUTINATA

An

ticorp

i an

ti-t

ran

sg

luta

min

asi

(U/m

l)

0

10

20

30

40

50

60

Tipo 0 Tipo 1 Tipo 3a

1,21 3,64,6

27,221,1

NS P <0.02

P <0.01

Di Sario A, 2010

0

1

2

3

4

0 10 20 30 40 50 60

r=0.54P < 0.01

CORRELAZIONE, DOPO DIETA PRIVA DI GLUTINE, TRA GRADO ISTOLOGICO E

LIVELLI SIERICI DEGLI ANTICORPI ANTI-TRANSGLUTAMINASI

Gra

do isto

log

ico

Anticorpi anti-transglutaminasi (U/ml)

Di Sario A, 2010

0

2

4

6

8

10

12

14

PREVALENZA DEL DIABETE MELLITO INSULINO-DIPENDENTE E DELLE TIREOPATIE IN UNA SERIE

DI 130 PAZIENTI CON MC

% d

ei p

azi

en

ti

Diabete mellito Tireopatie Positività anticorpi anti-tiroide

2,6

12,1

3,4

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

1

DENSITA’ MINERALE OSSEA E CELIACHIA

Celiaci nontrattati

Celiacitrattati

Volontarisani

P<0.05P<0.01

P<0.01

Corazza GR, Di Sario A, 1995

Den

sit

à m

inera

le o

ssea

(Z-s

core

)

-3

-2

-1

0

1

2

DENSITA’ MINERALE OSSEA E CELIACHIA: RUOLO DEL PATTERN

DI PRESENTAZIONE CLINICA

Celiaciclassici

Celiacisubclinici

VolontarisaniP<0.01 P<0.01

P<0.01


Den

sit

à m

inera

le o

ssea

(Z-s

core

)

PATOGENESI DELLA PERDITA OSSEA NELLA MALATTIA

CELIACADanno intestinale

Malassorbimento di calcioIpocalcemia

Ridotto apporto alimentare

Aumentata secrezione intestinale

Precipitazione intraluminale

Paratormone

Rissorbimento osseo

25(OH)D3

1,25(OH)2D3 Turnover

osseo

Malnutrizione

OSTEOPENIA

CORRELAZIONE TRA CALCEMIA E PARATORMONE E TRA PARATORMONE E LIVELLI SIERICI DI CTX NEI

PAZIENTI CON MALATTIA CELIACA CLASSICA E SUBCLINICA

0

20

40

60

80

100

120

140

160

7 8 9 10

0

20

40

60

80

100

120

7 8 9 10

0200

400600800

100012001400

16001800

30 50 70 90 110 130 150

0

200

400

600

800

1000

1200

20 40 60 80 100 120

Celiaci classici Celiaci subclinici

Para

torm

on

e (

pg

/ml)

Para

torm

on

e (

pg

/ml)

Calcemia (mg/dl) Calcemia (mg/dl)

Paratormone (pg/ml) Paratormone (pg/ml)

CTX

(n

g/m

l)

CTX

(n

g/m

l)

r=0.79P < 0.01

r=0.60P < 0.01

r=0.82P < 0.01

r=0.43P < 0.05

2007

Bambini Adulti

-3,5

-3

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

DENSITA’ MINERALE OSSEA IN PAZIENTI CON MC SUDDIVISI IN BASE ALL’ETA’ ALLA DIAGNOSI

COLONNA LOMBARE(mediana)

Den

sit

à m

inera

le

ossea (

t-score

)

-1-1,8

-2,88

P <0.05

P <0.02

P <0.01

-2

-1,5

-1

-0,5

0

COLONNA FEMORALE(mediana)

Den

sit

à m

inera

le

ossea (

t-score

)

-0,53

-1,14

-1,9

P <0.01

P <0.05

P <0.01

19-30 31-50 51-76

19-30 31-50 51-76

EFFETTO DELLA DIETA AGLUTINATA SULLA MASSA OSSEA

(I)


EFFETTO DELLA DIETA AGLUTINATA SULLA MASSA OSSEA (II)

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

Massa o

ssea (

T-s

core

)

MASSA OSSEA LOMBARE

MASSA OSSEA FEMORALE

Dieta libera Dieta aglutinata Dieta libera Dieta aglutinata

+ 0,40P <0.001

+ 0,32P <0.001


Verifica della compliance alla dieta Sviluppo di patologia autoimmune (ad es.,

tiroidite autoimmune, diabete) Alterazioni metaboliche (osteoporosi,


(linfoma) e non neoplastiche (digiunoileite ulcerativa, colite collagenosica, celiachia refrattaria) in particolare nei casi diagnosticati in età avanzata

COMPLICANZE DELLA MALATTIA CELIACA:

DIGIUNITE ULCERATIVA Febbre, dolori addominali, calo ponderale, diarrea, anemia e grave disprotidemia, leucocitosi non responsive alla GFD. Ostruzione, emorragia o perforazione intestinale, peritonite.


SPRUE COLLAGENOSICA

Well differentiated lymphocytic 21.7%

Undifferentiated large cell 9 7.6%Histiocytic (EATL) 107

89.9%Mycosis fungoides 1 0.9%Unclassified 14

10.5%

Swinson, 1983


LINFOMA INTESTINALE

Entheropathy-Associated T-cell Lymphoma EATL

Cancer in CD 1964-1994

Site n SIR (95%CI)All cancer 249 1.3 (1.2-1.)

Oral 8 2.3 (1.0-4.5)Oesophagus 6 4.2 (1.6-9.2)Small intestine 8 10 (4.4-20)Large intestine 26 1.9 (1.2-2.8)Primary liver 11 2.7 (1.3-4.7)NHL 38 6.3 (4.2-125)All lymphomas 44 5.9 (4.3-7.9)Breast 7 0.3 (0.1-0.5)

Askling, 2002


NEOPLASIE


CELIACHIA REFRATTARIA

TIPO 1 TIPO 2


RUOLO DELLA CAPSULA ENDOSCOPICA

Sprue refrattaria

Digiunite ulcerativa

Neoplasiadigiunale Linfoma

Am J Gastroenterol 2007

Celiachia refrattaria

Digiuniteulcerativa

Linfoma

MORTALITA’ NELLA MALATTIA CELIACA

1072 pazienti celiaci53 pazienti deceduti; 25.9 attesi SMR 2.0

Pattern di presentazione Severa 2.5 Lieve 1.1

Asintomatica 1.2

Ritardo diagnostico =<12 1.5(mesi) 12-119 2.6

=>120 3.8

Aderenza alla dieta Si 0.5 No 6.0 Si/No 2.0

Corrao 2001

Causes of death Obs Exp SMR P

Malignant diseases 24 9.1 2.6<0.0001*

NHL 16 0.2 69.3<0.0001*

Other 8 8.9 0.9 NSCirculatory system 7 9.9 0.7 NSRespiratory system 5 1.4 3.6 0.03*Digestive system 11 1.8 6.1

<0.0001*Other causes 6 3.7 1.6 NS

Corrao 2001

MORTALITA’ NELLA MALATTIA CELIACA

ConclusioniApproccio razionale alla

Malattia Celiaca

Applicazione del Protocollo Diagnosi

Applicazione delProtocollo Follow-up

Monitoraggio: compliance alla dieta,

patologia autoimmune,alterazioni metaboliche,

complicanze neoplastichee non-neoplastiche

Incremento del numero delle diagnosi

(rapporto casi diagn./attesi 1:6)Verifica della correttezza

diagnostica(troppe diagnosi fasulle)

a. di sario

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