a klinikai epidemiológia statisztikai módszerei, minta és populáció, konfidencia intervallumok
DESCRIPTION
A klinikai epidemiológia statisztikai módszerei, minta és populáció, konfidencia intervallumok. Dr Füst György. Epidemiológia. 1. A fertőző betegségek epidemiológiája 2. A nem fertőző betegségek epidemiológiája. I. rész A leíró epidemiológiai statisztika alapfogalmai. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
A klinikai epidemiológia statisztikai módszerei, minta és
populáció, konfidencia intervallumok
Dr Füst György
Epidemiológia
• 1. A fertőző betegségek epidemiológiája
• 2. A nem fertőző betegségek epidemiológiája
I. rész
A leíró epidemiológiai statisztika alapfogalmai
PREVALENCIA
Egy adott betegség előfordulási gyakorisága egy adott számú és adott helyen élő
lakosságcsoportban egy adott időpontban
Magyarországon az addiktológiai gondozókban 42 924, a pszichiátriai gondozókban 2902, azaz összesen 45 826 alkoholbeteget tartottak nyilván 1999-ben. A gondozásba került alkoholbetegség prevalenciája tehát 1999-ben 100 000 lakosra számolva kereken 460, 1000 lakosra számolva kereken 5 volt.
EASTERN EUROPE AND CENTRAL ASIA
HIV and AIDS statistics and features, end of 2002 and 2004
Adults and children living with
HIV
Number of women living with
HIV
Adults and children newly infected
with HIV
Adult prevalence (%)
Adult and child deaths due to
AIDS
2004 1.4 million[920 000–2.1
million]
490 000[310 000–710
000]
210 000[110 000–480
000]
0.8[0.5–1.2]
60 000[39 000–87
000]
2002 1.0 million[670 000–1.5
million]
330 000[220 000–480
000]
190 000[94 000–440
000]
0.6[0.4–0.8]
40 000[27 000–58
000]
Kelet-Európa és a Szovjetunió egyéb utódállamai
0
50
100
150
200
250
1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
Year of report
Casesper million
SwedenGermany
United Kingdom
Denmark
Switzerland
HIV infections newly diagnosed per million population 1994-2003, selected countries*, western Europe
Data not available for some of the most severely affected countries:- France (new system started gradually in 2003), Italy, Spain
EuroHIV
Portugal
Belgium
Upd
ate
a t 31
Dec
ember
200
3
0
50
100
150
200
250
1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
Year of report
Casesper million
SwedenGermany
United Kingdom
Denmark
Switzerland
HIV infections newly diagnosed per million population 1994-2003, selected countries*, western Europe
Data not available for some of the most severely affected countries:- France (new system started gradually in 2003), Italy, Spain
EuroHIV
Portugal
Belgium
Upd
ate
a t 31
Dec
ember
200
3
INCIDENCIA
Egy adott betegség újonnan felismert eseteinek száma egy adott számú és adott helyen élő
lakosságcsoportban egy adott időpontban (időintervallumban)
Pl. 2001 január 1. és december 31. között Magyarországon 4 typhus abdominális eset, de 10 433 salmonellosis eset fordult elő.
• 100 000 magyar lakosra számítva tehát a typhus abdominalis 2001-es incidenciája 100 000 lakosra számolva 0.04, a salmonellosisé 103,9 volt. Januárban 404, júliusban 1423 salmonellosist jelentettek , a 100 000 lakosra számított incidencia tehát januárban 4, júliusban 14 volt.
19
85
19
86
19
87
19
88
19
89
19
90
19
91
19
92
19
93
19
94
19
95
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
080
25
50
75
100
Összesen: 1285
ism
ert
új
HIV
-fer
tõzö
ttek
szá
ma
10.01-ig
AIDS betegek Magyarországon
19
86
19
87
19
88
19
89
19
90
19
91
19
92
19
93
19
94
19
95
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
080
10
20
30
40
50
Öszesen 2008 végéig: 574 beteg
AID
S d
iag
nó
zis/
év
PREVALENCIA VS INCIDENCIA
• A tüdőgondozók által regisztrált nem gümőkóros, krónikus légzőszervi betegek száma tovább növekedett: 351 ezer főt tett ki (1998-ban 324 ezer). (prevalencia 100 000 lakosra számítva 1999-ben: kereken 3500, 1998-ban kereken 3200) Az 1999-ben újonnan nyilvántartásba vett nem tbc-s betegek száma 62 817 volt, az incidencia 1999-ben 100 000 lakosra számítva kereken 630)
KUMULATÍV INCIDENCIA
Kumulatív incidencia
• Az adott betegség felismerése óta egy adott területen, pl. országban évente felismert eseteinek összesített száma. Pl. a Magyarországon 1986 óta diagnosztizált AIDS betegek összesített száma.
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
0
10
20
30
40
50
az a
do
tt é
vben
dia
gn
osz
tizá
lt A
IDS
eset
ek s
zám
a
Kumulatív incidencia: 422
MIT JELENT, HA A KUMULATÍV INCIDENCIA
a prevalenciával kb. azonos, ill. ennél lényegesen nagyobb?
MORTALITÁS
Egy adott betegségben meghaltak száma egy adott lakosságszámra vonatkozóan egy
adott időszakban
A legmegbízhatóbb járványügyi adat
Daganatos halálozás (KSH adatok) 100 000 lakosra számítva (kerekítve)
1995 333
1996 339
1997 338
1998 340
1999 342
2000 337
2001 338
A járványügyi adatok szokásos csoportosítási módjai
• Korcsoportok szerint• Nemek szerint• Életmód szerint• Lakóhely szerint (egyes megyékben vagy
nagyváros-kisváros-falu)• Az eltelt évek (évtizedek) során bekövetkezett
változások, szezonalitás • Mortalitás: halálok, halandósági tábla, a
születéskor várható átlagos élettartam
HIV prevalence (%) in adults in Africa, 2005HIV prevalence (%) in adults in Africa, 2005
2.5
Juvancz,Paksy:Orvosi biometria, Medicina, 1982)
Az idő előtti halálozás miatt elvesztett
potenciális évek száma
Juvancz,Paksy:Orvosi biometria, Medicina, 1982)
II. rész A járványügyi adatok megbízhatósága
• Az adatok megbízhatósága
• Az adatfelvétel reprezentativitása
• Az adatok (minta) és a valódi populáció viszonya és ennek statisztikai becslése
Az adatok megbízhatósága
• A betegség súlyossága
• A tünetek jelentkezési ideje a betegség kezdetétől kezdve
• A betegség társadalmi megítélése
• A betegek félelme a betegségük megismerésétől
A szűrővizsgálatok
• A betegség kezdete és a tünetek megjelenése között hosszú idő telik el
• A lakosság egyes csoportjaiban (életkor, nem, szociális helyzet, életmód) az adott betegség gyakrabban fordul elő
• A sentinel surveillance
• Az unlinked anonim szűrés
A járványügyi adatok megbízhatósága
• Az adatok megbízhatósága
• Az adatfelvétel reprezentativitása
• Az adatok (minta) és a valódi populáció viszonya és ennek statisztikai becslése
A GENETIKAI EPIDEMIOLÓGIA ALAPFOGALMAI
GÉNEK, STB
• Genom• Kromoszóma• Gén• Allél (génvariáns), homozigóta, heterozigóta• Haplotípus• Kiterjesztett haplotípus• Mendel szabályok, domináns, recesszív
öröklődés
Az allél-gyakoriság kiszámítása
• Az egészséges izlandi populációban vizsgáltuk a Hsp-70-2 A>G génpolimorfizmus két alléljének gyakoriságát. AA homozigóta: 50 (54.9%), AG heterozygota: 28 (30.8%), GG homozygota: 13 (14.3%). Mennyi a G allél gyakorisága a vizsgált 91 emberben?. A 91 embernek összesen 182 hsp70-2 allélja van. Ezekből 13x2 + 28 = 26+28 = 54 a G allél. Gyakorisága: 54/182= 0.297 (0.30). Az A allél gyakorisága = 1- 0,297 = 0.703 (0,70).
A Hardy-Weinberg egyensúly
• Egy ideális populációban minden egyed azonos valószínűséggel párosodhat bármely más egyeddel (pánmixis). Mivel az egyedek párválasztásának modellünkben nincs hatása a következő nemzedék allélgyakoriságára, az allélgyakoriság kizárólag a gamétákban lévő allélek gyakoriságától függ. (A szemléletesség kedvéért elképzelhetünk egy óriási tavat, amelyben nagyon sok hal él. A nőstények és hímek párzáskor a vízbe eresztik ivarsejtjeiket, amelyek eredetüktől függetlenül, véletlenszerűen egyesülnek.)
A Hardy-Weinberg egyensúly (folyt.)
• Vizsgáljuk egyetlen lokusz két alléljának (A és a) gyakoriságát két egymást követő generációban. Az első generációban legyen A allél relatív gyakorisága p(A), a allélé pedig q(a). A két relatív gyakoriság összege 1, tehát p = 1 - q. Egy gaméta vagy az egyik, vagy a másik allélt hordozza, így az A allélt hordozó gaméták gyakorisága p, az a allélt hordozó gaméták gyakorisága q. Milyen arányban lesz jelen A és a allél a következő generáció gamétáiban?
• AA genotípusú zigóta akkor jön létre, ha két A allélt hordozó gaméta találkozik. Két A allélt hordozó gaméta találkozásának valószínűsége p x p= p2 . Ugyanígy, aa genotípusú zigóták q2 valószínűséggel keletkeznek. Aa genotípusú egyedek kétféleképpen jöhetnek létre: egyrészt úgy, hogy A allélt hordozó hímivarsejt találkozik a allélt hordozó petesejttel, aminek valószínűsége p x q, illetve úgy, hogy a allélt hordozó hímivarsejt találkozik A allélt hordozó petesejttel, aminek valószínűsége q x p. A két valószínűség összege 2pq.
A Hardy-Weinberg egyensúly (folyt.)
• Az egyes genotípusok létrejöttének valószínűsége és így arányuk a populációban a következőképpen várható:
• p2AA + 2pqAa + q2aa = 1. (1)
• azaz
• (p + q)2 = 1
A Hardy-Weinberg egyensúly (folyt.)
• Ideális populációban az utódnemzedékben az allélek gyakorisága azonos a szülői nemzedék allélgyakoriságával. Az allélgyakoriságok állandóságának tételét egymástól függetlenül két kutató bizonyította, nevük után az összefüggést Hardy-Weinberg aránynak, vagy Hardy-Weinberg egyensúlynak nevezik.
Megfelelnek-e az izlandi populációban talált allélgyakoriságok a Hardy-Weinberg egyensúlynak?
• Az A ill G allél gyakorisága (p, ill q): 0,70, ill. 0,30. Ha a H-W egyensúly fennáll, akkor az AA homozigoták p2, azaz 0,702=0.49 arányban kellene lenniük 0.49x91=44,59, azaz 45 ember kell, hogy AA homozigota legyen. A kapott érték: 50. A heterozígoták várt száma: 2pq, azaz 2x0,7x0,3=0.42x91= 38,22=38. A kapott gyakoriság: 28. A GG homozigótákra vonatkozó várt és kapott gyakoriság: 8 ill. 13. Fennáll-e H-W egyensúly? Számítás khi-négyzet próbával
Várt KapottAA 45, 50,AG 38, 28,GG 8, 13,
AA AG GG0
10
20
30
40
50VártKapott
egyé
nek
szá
ma
Chi-square Chi-square, df 2.969, 2 P value 0,2266 P value summary ns One- or two-sided NA Statistically significant? (alpha<0.05) No
WEB:http://ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl
A kapcsoltsági egyensúly (linkage disequilibrium, LD)
• Két (vagy több) lokusz együttes vizsgálatakor az első kérdés az, hogy az egyik lokuszon vett genotípus korrelál-e a másikon vett genotípussal: pl. az A1A1 egyedek között gyakoribb-e a B1B1 genotípus, mint mondjuk az A2A2 egyedek között, vagy az A1 allélt hordozó gaméták gyakrabban hordoznak B1 allélt, mint az A2 gaméták. Ha nincs ilyen korreláció a lokuszok között, akkor azt mondjuk, hogy a lokuszok kapcsoltsági egyensúlyban vannak. Ilyenkor egy gaméta pA valószínűséggel hordoz A1 allélt, és ettől függetlenül pB valószínűséggel rendelkezik B1 alléllel: az A1B1 gaméták gyakorisága tehát pApB. Ha a lokuszok nincsenek kapcsoltsági egyensúlyban, akkor az A1 gaméták gyakrabban (vagy ritkábban) hordoznak B1 allélt, az A1B1 gaméták gyakorisága eltér a pApB szorzattól. A kapcsoltsági egyensúlytól való eltérés mértéke az ún. linkage disequilibrium (D), melyet úgy számítunk ki, hogy az A1B1 gaméták tényleges gyakoriságából levonjuk a pApB szorzatot.
LD (folyt.)
• Véletlenszerűen párosodó populációkban a linkage disequilibrium a rekombináció révén fokozatosan csökken. Ha pl. egy A1B2 kromoszóma rekombináción megy át, akkor az A1 allél mellé pB valószínűséggel kerül B1 allél a homológ kromoszómáról, így az A1B1 kromoszómák gyakorisága közelít pApB-hez. Ha a két lokusz szorosan kapcsolt, akkor ritkán történik közöttük rekombináció és a linkage disequilibrium sokáig fennmarad. Még különböző kromoszómákon található lokuszok esetén is csak 50% a rekombináns gaméták gyakorisága, ezért független lokuszoknál D minden generációban feleződik.
LD (folyt.)
• Kapcsoltsági egyensúlytól való eltérést okozhatja szelekció (ha bizonyos allélkombinációk kedvezőek a szelekció során), genetikai sodródás vagy nem véletlenszerű párosodás. Az is lehetséges azonban, hogy a linkage disequilibriumhoz vezető ok már megszűnt, csak nem volt még elég idő a kapcsoltsági egyensúly beállásához. Tartósan megmaradó linkage disequilibrium a rekombináció akadályozottságára utalhat: pl. kromoszóma-inverziók akadályozzák meg, hogy a rekombináció szétzilálja a koadaptált génkomplexeket ("szupergének"). A kromoszómán fizikailag közel levő lokuszok között gyorsan beálló kapcsoltsági egyensúly arra vall, hogy a két lokusz között nagy rekombinációs gyakoriságot mutató "forró pont" található.
LD a Hsp70-2 -1267G és a TNF2 allélok között (MHC, extended
haplotypes) az izlandi populációban
• hsp70-2 AA AG GG
• TNF2 nincs 45 20 9
• TNF2 van 5 8 4
TNF2 nincs TNF2 van0
10
20
30
40
50AAAGGG
hsp70-2
LD számítás: khi-négyzet próba vagy speciális (pl. Arlequin) szoftverek
Chi-square, df 5.534, 2 P value 0,0629 P value summary ns One- or two-sided NA Statistically significant? (alpha<0.05) No
Gyakorló feladat: fennáll-e LD ugyanezen két allél között a magyar populációban?
• hsp70-2 AA AG GG
• TNF2 nincs 40 34 10
• TNF2 van 8 25 10
• A khi-négyzet próba P értéke:
• LD fennáll: igen - nem
Gyakorló feladat: fennáll-e LD ugyanezen két allél között a magyar populációban?
• hsp70-2 AA AG GG
• TNF2 nincs 40 34 10
• TNF2 van 8 25 10
• A khi-négyzet próba P értéke: p=0.0051
• LD fennáll: igen - nem
Kiterjesztett (extended) haplotípus
HAPLO-TÍPUS
HLA-A HLA-B HLA-C RAGE -429 (C>T)
HSP70 –2 -1267 (A>G)
LTA -257 (G>A)
HLA-DQ HLA-DR
1a 24 8 7 T G A 2 3
2c 1 8 7 C A A 2 3
3b 26 39 4 5 16
5c 2 49 7 C A G 7 11
6c 24 7 C G A 5 7
9b 1 8 7 T G A 2 3
16b 1 8 7 C G G 5 16
16c 3 8 7 T G G 2 3
18d 1 8 7 T G A 2 3
22b 1 8 T G G 2 3
23b 1 8 T G G 2 3
23d 3 8 7 T G G 2 3
25b 29 44 2 C G A 2 3
25d 1 8 T A G 2 3