A T-SEJTEK A T-SEJTEK ANTIGÉNFELISMERÉSÉNEK ANTIGÉNFELISMERÉSÉNEK

ALAPJAIALAPJAI

I.1. A T-limfociták antigént felismerő működésének I.1. A T-limfociták antigént felismerő működésének sajátosságaisajátosságai

A T-limfociták a fehérjeantigénekből az antigénprezentáció során képződő A T-limfociták a fehérjeantigénekből az antigénprezentáció során képződő peptideket az MHC-molekulákkal komplexben ismerik fel. A T-sejtek aktiválódásához peptideket az MHC-molekulákkal komplexben ismerik fel. A T-sejtek aktiválódásához ugyanabból az egyedből származó, fehérjeszintézisre és anyagcserére képes ugyanabból az egyedből származó, fehérjeszintézisre és anyagcserére képes akcesszorikus sejtek (makrofágok, B-limfociták) közreműködése is szükséges. A akcesszorikus sejtek (makrofágok, B-limfociták) közreműködése is szükséges. A saját járulékos (antigénprezentáló=APC) sejtek csak olyan, más egyedből származó saját járulékos (antigénprezentáló=APC) sejtek csak olyan, más egyedből származó sejtekkel pótolhatók, amelyek a fő hisztokompatibilitási génkomplex gének azonos sejtekkel pótolhatók, amelyek a fő hisztokompatibilitási génkomplex gének azonos alléljait hordozzák, vagyis kompatibilisak. Ezt a törvényszerűséget alléljait hordozzák, vagyis kompatibilisak. Ezt a törvényszerűséget MHC-MHC-korlátozásnakkorlátozásnak nevezzük. nevezzük.

Mai tudásunk szerint a T-limfociták a szervezet saját APC-iben képződő Mai tudásunk szerint a T-limfociták a szervezet saját APC-iben képződő olyan antigénfragmentumok, azaz peptidek felismerésére képesek, amelyek az MHC-olyan antigénfragmentumok, azaz peptidek felismerésére képesek, amelyek az MHC-molekulákkal komplexben jelennek meg a sejtek felszínén.molekulákkal komplexben jelennek meg a sejtek felszínén.

Antigénből származó peptidek magában az APC-ben képződő kóros Antigénből származó peptidek magában az APC-ben képződő kóros fehérjékből, az APC-ben szaporodó kórokozókból, vagy pedig a sejten kívüli fehérjékből, az APC-ben szaporodó kórokozókból, vagy pedig a sejten kívüli környezetből az APC-be kerülő idegen fehérjékből, patogének mérgező termékeiből környezetből az APC-be kerülő idegen fehérjékből, patogének mérgező termékeiből (toxinokból) képződhetnek.(toxinokból) képződhetnek.

Az APC-k szerepe a T-sejtek által való antigénfolyamatában kettős:Az APC-k szerepe a T-sejtek által való antigénfolyamatában kettős:

a fehérje természetű antigén az APC-ben enzimek limitált proteolitikus a fehérje természetű antigén az APC-ben enzimek limitált proteolitikus hatásának következtében jelentősen átalakul. E folyamatok eredményeként hatásának következtében jelentősen átalakul. E folyamatok eredményeként különböző méretű fehérjefragmentumok, peptidek képződnek,különböző méretű fehérjefragmentumok, peptidek képződnek,

az ily módon képződött peptidek a sejten belül találkoznak az ugyanabban az ily módon képződött peptidek a sejten belül találkoznak az ugyanabban az APC-ben termelődő MHC-molekulákkal és azokkal komplexeket az APC-ben termelődő MHC-molekulákkal és azokkal komplexeket képeznek. Az MHC-molekulák az adott antigénből származó peptideket a képeznek. Az MHC-molekulák az adott antigénből származó peptideket a sejt felszínére szállítják és így az antigénfeldolgozás eredményeképpen sejt felszínére szállítják és így az antigénfeldolgozás eredményeképpen kialakuló MHC-peptid komplexek az APC membránján jelennek meg. Az kialakuló MHC-peptid komplexek az APC membránján jelennek meg. Az APC ezáltal alalmassá válik arra, hogy a feldolgozott antigént a megfelelő APC ezáltal alalmassá válik arra, hogy a feldolgozott antigént a megfelelő receptorral rendelkező T-sejtek számára bemutassa (prezentálja).receptorral rendelkező T-sejtek számára bemutassa (prezentálja).

I.2. A fő hisztokompatibilitási I.2. A fő hisztokompatibilitási génkomplex (MHC) termékeigénkomplex (MHC) termékei

A klasszikus MHC-géneknek két fő régióját, az MHCI és az MHCII A klasszikus MHC-géneknek két fő régióját, az MHCI és az MHCII osztályba tartozó géneket magukba foglaló DNS-szakaszokat különítjük el: a osztályba tartozó géneket magukba foglaló DNS-szakaszokat különítjük el: a két régióban található klasszikus MHC-gének által kódolt, membránon két régióban található klasszikus MHC-gének által kódolt, membránon megjelenő glikoproteineket a génkomplex alapján MHC-fehérjéknek nevezzük.megjelenő glikoproteineket a génkomplex alapján MHC-fehérjéknek nevezzük.

Az MHCI-gének a szervezet szinte minden sejtjének felszínén megjelenő MHCI Az MHCI-gének a szervezet szinte minden sejtjének felszínén megjelenő MHCI glikoproteinek szintéziséért felelősek. Az MHCII-gének termékei, az MHCII glikoproteinek szintéziséért felelősek. Az MHCII-gének termékei, az MHCII membránfehérjék ezzel szemben csak bizonyos sejteken, elsősorban az membránfehérjék ezzel szemben csak bizonyos sejteken, elsősorban az immunrendszer működésében részt vevő sejteken jelennek meg.immunrendszer működésében részt vevő sejteken jelennek meg.

Az MHCI és MHCII membránfehérjéket is hordozó sejteket Az MHCI és MHCII membránfehérjéket is hordozó sejteket „hivatásos „hivatásos antigénprezentálóantigénprezentáló sejteknek”sejteknek” nevezzük, mivel az MHCI molekula nevezzük, mivel az MHCI molekula közvetítésével a Tc, az MHCII molekula közvetítésével pedig a TH –sejtek közvetítésével a Tc, az MHCII molekula közvetítésével pedig a TH –sejtek számára is képesek peptideket prezentálni.számára is képesek peptideket prezentálni.

A klasszikus MHC-gének elrendeződése és a két régióban A klasszikus MHC-gének elrendeződése és a két régióban elhelyezkedő gének száma fajonként eltérő. Az MHC-gének közös, minden elhelyezkedő gének száma fajonként eltérő. Az MHC-gének közös, minden gerinces fajra jellemző sajátsága a gerinces fajra jellemző sajátsága a poligenitáspoligenitás, vagyis az, hogy mindkét , vagyis az, hogy mindkét régióban több, feltételezhetően génmanipulációval keletkezett gén helyezkedik régióban több, feltételezhetően génmanipulációval keletkezett gén helyezkedik el. A másik ilyen közös sajátság, hogy a szervezetet felépítő más fehérjékhez el. A másik ilyen közös sajátság, hogy a szervezetet felépítő más fehérjékhez viszonyítva az MHC-fehérjékre sokkal nagyobb fokú genetikai polimorfizmus viszonyítva az MHC-fehérjékre sokkal nagyobb fokú genetikai polimorfizmus jellemző. Ennek lényege, hogy mindkét MHC-osztályba tartozó génnek sok, a jellemző. Ennek lényege, hogy mindkét MHC-osztályba tartozó génnek sok, a filogenézis során kialakult mintegy 50-100 különböző allélja van.az MHC-gének filogenézis során kialakult mintegy 50-100 különböző allélja van.az MHC-gének termékei így a gerinces szervezetek legnagyobb polimorfizmust mutató termékei így a gerinces szervezetek legnagyobb polimorfizmust mutató fehérjéi. Az MHC-gének alléljai az utódokban mendeli öröklésmenet szerint fehérjéi. Az MHC-gének alléljai az utódokban mendeli öröklésmenet szerint öröklődnek, azaz a szülőktől öröklött összes allél terméke kifejeződik. Így a öröklődnek, azaz a szülőktől öröklött összes allél terméke kifejeződik. Így a szülőktől öröklött, genetikailag meghatározott MHC-mintázat az egyed sejtjeire szülőktől öröklött, genetikailag meghatározott MHC-mintázat az egyed sejtjeire jellemző, és az élet során nem változik. Egy adott fajon belül azonban az jellemző, és az élet során nem változik. Egy adott fajon belül azonban az egyedek között nagymértékű az MHC-gének sokfélesége, így a faj egyedeiben, egyedek között nagymértékű az MHC-gének sokfélesége, így a faj egyedeiben, az allélok számától függően csak meghatározott gyakorisággal találunk azonos az allélok számától függően csak meghatározott gyakorisággal találunk azonos géneket. Ezért az adott faj teljes populációjára a nagyfokú genetikai sokféleség géneket. Ezért az adott faj teljes populációjára a nagyfokú genetikai sokféleség jellemző.jellemző.

Az MHC felfedezéseAz MHC felfedezése Az MHC-géneket a szövet-, ill. szervátültetés törvényszerűségeinek Az MHC-géneket a szövet-, ill. szervátültetés törvényszerűségeinek

tanulmányozása során 1940-ben írták le, amikor bebizonyosodott, hogy agy faj tanulmányozása során 1940-ben írták le, amikor bebizonyosodott, hogy agy faj egyedei közötti allotranszplantáció alkalmával tapasztalható szövet-, ill. egyedei közötti allotranszplantáció alkalmával tapasztalható szövet-, ill. szervkilökődés a bevitt szövetek elleni immunválasz következménye. Azokat szervkilökődés a bevitt szövetek elleni immunválasz következménye. Azokat az antigéneket, amelyek meghatározzák, hogy a donorból átültetett szövet az antigéneket, amelyek meghatározzák, hogy a donorból átültetett szövet immunológiailag kompatibilis-e a recipienssel, immunológiailag kompatibilis-e a recipienssel, hisztokompatibilitási hisztokompatibilitási antigénekantigéneknek, az ezeket kódoló géneket pedig nek, az ezeket kódoló géneket pedig hisztokompatibilitási génekhisztokompatibilitási géneknek nek nevezték. Az ún. nevezték. Az ún. minorminor hisztokompatibilitási antigének gyenge immunválaszt hisztokompatibilitási antigének gyenge immunválaszt indukálnak, amelyek késői kilökődést váltanak ki. A szöveti kompatibilitás indukálnak, amelyek késői kilökődést váltanak ki. A szöveti kompatibilitás tekintetében jelentősebbek az azonnali kilökődést kiváltó tekintetében jelentősebbek az azonnali kilökődést kiváltó majormajor hisztokompatibilitási antigének, az ezeket kódoló gének az MHC-régióban hisztokompatibilitási antigének, az ezeket kódoló gének az MHC-régióban találhatóak. találhatóak.

I.2.1.A klasszikus MHC-gének által kódolt I.2.1.A klasszikus MHC-gének által kódolt polimorf membránfehérjék szerkezeti polimorf membránfehérjék szerkezeti

jellegzetességeijellegzetességei

A klasszikus MHCI és MHCII fehérjék térszerkezetük alapján igen A klasszikus MHCI és MHCII fehérjék térszerkezetük alapján igen hasonlóak. Jellegzetes felépítésű molekulák, melyeknek membrántól távol eső hasonlóak. Jellegzetes felépítésű molekulák, melyeknek membrántól távol eső részén sajátos peptidkötőhely található. Ennek kialakításában a részén sajátos peptidkötőhely található. Ennek kialakításában a polipeptidláncok szabályosan rendeződött polipeptidláncok szabályosan rendeződött

ß-lemezei és -hélixbe csavarodott szakaszai vesznek részt. Az MHC ß-lemezei és -hélixbe csavarodott szakaszai vesznek részt. Az MHC molekulák szerkezeténekfilogenetikai vizsgálata egyértelműen igazolta, hogy molekulák szerkezeténekfilogenetikai vizsgálata egyértelműen igazolta, hogy ezek az ősi és nagyon konzervatív felépítésű molekulák szerkezetük ezek az ősi és nagyon konzervatív felépítésű molekulák szerkezetük állandóságának megőrzése mellett a peptidkötő hely kialakításában rendkívüli állandóságának megőrzése mellett a peptidkötő hely kialakításában rendkívüli változatosságot mutatnak. Ennek genetikai alapja a poligenitás és a fajon belüli változatosságot mutatnak. Ennek genetikai alapja a poligenitás és a fajon belüli allelikus változatok nagy száma. allelikus változatok nagy száma.

I.2.2. Az MHCI molekula I.2.2. Az MHCI molekula szerkezeteszerkezete

Az MHCI glikoproteinek két polipeptidláncból felépülő heterodimer Az MHCI glikoproteinek két polipeptidláncból felépülő heterodimer molekulák. A nagy genetikai polimorfizmust mutató - vagy nehézlánc az MHC molekulák. A nagy genetikai polimorfizmust mutató - vagy nehézlánc az MHC génkomplex I régiójában található gének terméke. A sejtmembránban az -génkomplex I régiójában található gének terméke. A sejtmembránban az -lánchoz nem kovalensen kötődő ß2-mikroglobulint egy másik kromoszómán lánchoz nem kovalensen kötődő ß2-mikroglobulint egy másik kromoszómán elhelyezkedő gén kódolja, így ez a fehérje nem MHC-termék.elhelyezkedő gén kódolja, így ez a fehérje nem MHC-termék.

I.2.3. Az MHCII molekula I.2.3. Az MHCII molekula szerkezeteszerkezete

Az MHCII molekula két, egymással nem kovalens módon kapcsolódó, Az MHCII molekula két, egymással nem kovalens módon kapcsolódó, - és ß-polipeptidláncból épül fel. Az MHCI osztályba tartozó fehérjékhez - és ß-polipeptidláncból épül fel. Az MHCI osztályba tartozó fehérjékhez hasonlóan, az MHCII molekulák is transzmembrán glikoproteinek.hasonlóan, az MHCII molekulák is transzmembrán glikoproteinek.

I.3 Az MHC molekulák peptidkötő I.3 Az MHC molekulák peptidkötő funkciójának szerkezeti alapjafunkciójának szerkezeti alapja

Az MHCI és MHCII molekulák térszerkezetének tisztázása az alábbi Az MHCI és MHCII molekulák térszerkezetének tisztázása az alábbi fontos információkat szolgáltatta:fontos információkat szolgáltatta:

a peptidek megkötéséért elsősorban a molekula felszínén elhelyezkedő a peptidek megkötéséért elsősorban a molekula felszínén elhelyezkedő peptidkötő hely „zsebei” felelősekpeptidkötő hely „zsebei” felelősek

a molekula felszíni bemélyedése T-sejtek jelenléte nélkül is tartalmaz a molekula felszíni bemélyedése T-sejtek jelenléte nélkül is tartalmaz peptideketpeptideket

egy adott aminosavszekvenciával rendelkező MHC-molekula többféle peptid egy adott aminosavszekvenciával rendelkező MHC-molekula többféle peptid megkötésére képesmegkötésére képes

az MHC molekula a szervezet saját és nem saját fehérjéiből származó az MHC molekula a szervezet saját és nem saját fehérjéiből származó peptidek megkötésére is alkalmas, így nem rendelkezik antigénspecifitással.peptidek megkötésére is alkalmas, így nem rendelkezik antigénspecifitással.

Egy adott allélt képviselő, meghatározott aminosavszekvenciával és peptidkötő Egy adott allélt képviselő, meghatározott aminosavszekvenciával és peptidkötő hellyel rendelkező MHC-molekula, nagyszámú, bizonyos szerkezeti hellyel rendelkező MHC-molekula, nagyszámú, bizonyos szerkezeti feltételeknek megfelelő peptid megkötésére képes. Így az MHC-molekulák feltételeknek megfelelő peptid megkötésére képes. Így az MHC-molekulák olyan peptidkötő receptorok, amelyek bár nem tudnak különbséget tenni a olyan peptidkötő receptorok, amelyek bár nem tudnak különbséget tenni a szervezet számára elfogadható és antigén eredetű peptidek között, de képesek szervezet számára elfogadható és antigén eredetű peptidek között, de képesek azok megkötésére. azok megkötésére.

Az MHC-molekulákhoz kötődő Az MHC-molekulákhoz kötődő peptidek sajátságaipeptidek sajátságai

Egy adott szerkezetű MHC-molekula egyetlen peptidkötő helyét 300-Egy adott szerkezetű MHC-molekula egyetlen peptidkötő helyét 300-500 különböző szekvenciájú peptid foglalja el.500 különböző szekvenciájú peptid foglalja el.

Az MHCI molekulákhoz kötődő peptidek mérete szigorúan Az MHCI molekulákhoz kötődő peptidek mérete szigorúan meghatározott; a legtöbb esetben 9, kivételesen 8 vagy 10 aminosavból állnak. meghatározott; a legtöbb esetben 9, kivételesen 8 vagy 10 aminosavból állnak. Másik jelleegzetességük, hogy tulajdonságaikban hasonló ún. Másik jelleegzetességük, hogy tulajdonságaikban hasonló ún. horgonyzóhorgonyzó aminosavakat tartalmaznak, míg a szekvencia többi része igen eltérő lehet. aminosavakat tartalmaznak, míg a szekvencia többi része igen eltérő lehet.

Az MHCI-peptid komplexek szerkezeti vizsgálata azt igazolta, hogy a Az MHCI-peptid komplexek szerkezeti vizsgálata azt igazolta, hogy a peptidek kinyújtott konformációban úgy illeszkednek a kötőhelybe, hogy a peptid peptidek kinyújtott konformációban úgy illeszkednek a kötőhelybe, hogy a peptid két végét képező aminosavak mélyen rejtve vannak. A kölcsönhatásokat két végét képező aminosavak mélyen rejtve vannak. A kölcsönhatásokat egyrészt a peptidváz és az MHCI molekula egyrészt a peptidváz és az MHCI molekula konzervatív aminosavaikonzervatív aminosavai alakítják ki, alakítják ki, míg a horgonyzó aminosavak oldalláncai az allélokra jellemző „zsebekbe” míg a horgonyzó aminosavak oldalláncai az allélokra jellemző „zsebekbe” illeszkednek. A kötőhelyből, a peptid hosszától és szekvenciájától függő illeszkednek. A kötőhelyből, a peptid hosszától és szekvenciájától függő mértékben, csak a peptid középső aminosav-oldalláncai türemkednek kimértékben, csak a peptid középső aminosav-oldalláncai türemkednek ki

MHCII molekulákhoz kötődő peptidek mérete kevésbé korlátozott, de a MHCII molekulákhoz kötődő peptidek mérete kevésbé korlátozott, de a különböző méretű, sokszor átfedő peptidek szintén jellemezhetők bizonyos különböző méretű, sokszor átfedő peptidek szintén jellemezhetők bizonyos szekvenciabeli szabályszerűségekkel. Mivel az MHCII molekulák 9-25 szekvenciabeli szabályszerűségekkel. Mivel az MHCII molekulák 9-25 aminosavból álló, viszonylag hosszú peptidek megkötésére képesek, a aminosavból álló, viszonylag hosszú peptidek megkötésére képesek, a motívumok azonosítása lényegesen nehézkesebb. Az MHCII molekulákhoz motívumok azonosítása lényegesen nehézkesebb. Az MHCII molekulákhoz kötődő peptidek legjellegzetesebb sajátsága, hogy az 1. pozícióban általában kötődő peptidek legjellegzetesebb sajátsága, hogy az 1. pozícióban általában aromás vagy alifás aminosav telálható. Ezenkívül még legalább 2 vagy 3, adott aromás vagy alifás aminosav telálható. Ezenkívül még legalább 2 vagy 3, adott távolsagban lévő horgonyzóhely bizonyult fontosnak.távolsagban lévő horgonyzóhely bizonyult fontosnak.

Az allélspecifikus motívumok Az allélspecifikus motívumok azonosításaazonosítása

E módszer lényege, hogy különböző MHC-allélokat hordozó sejtekről, E módszer lényege, hogy különböző MHC-allélokat hordozó sejtekről, megfelelő preparatív módszerekkel a természetes környezetben kötődő saját megfelelő preparatív módszerekkel a természetes környezetben kötődő saját peptidek leoldhatók és szekvenciájuk nagy érzékenységű tömegspektrometriás peptidek leoldhatók és szekvenciájuk nagy érzékenységű tömegspektrometriás módszerrel meghatározható. A kísérlet párhuzamosan pl. vírussal fertőzött módszerrel meghatározható. A kísérlet párhuzamosan pl. vírussal fertőzött sejttel is elvégezhető és így a kötődő, vírusból származó peptidek is sejttel is elvégezhető és így a kötődő, vírusból származó peptidek is azonosíthatók.azonosíthatók.

Az MHC-peptid kölcsönhatás Az MHC-peptid kölcsönhatás jellegzetességeijellegzetességei

Az MHC molekulák és a peptidek közötti kölcsönhatás során Az MHC molekulák és a peptidek közötti kölcsönhatás során elsősorban a kötőhelyért való versengésé a meghatározó szerep. Ez a elsősorban a kötőhelyért való versengésé a meghatározó szerep. Ez a találkozás helyén rendelkezésre álló peptidek aminosav-szekvenciájától és találkozás helyén rendelkezésre álló peptidek aminosav-szekvenciájától és egymáshoz viszonyított koncentrációjától, valamint a kötés erősségétől függ. egymáshoz viszonyított koncentrációjától, valamint a kötés erősségétől függ. Az ún. győztes peptidek már nagyon nehezen távolíthatók el az MHC Az ún. győztes peptidek már nagyon nehezen távolíthatók el az MHC molekulák kötőhelyéről. A kialakult stabil MHC-peptid kapcsolat a továbbiakban molekulák kötőhelyéről. A kialakult stabil MHC-peptid kapcsolat a továbbiakban megvédi a kötött peptideket a teljes enzimatkus lebontástól, valamint biztosítja megvédi a kötött peptideket a teljes enzimatkus lebontástól, valamint biztosítja az MHC molekulák sejtfelszínre jutását.az MHC molekulák sejtfelszínre jutását.

I.4. Az MHC-molekulák biológiai I.4. Az MHC-molekulák biológiai funkciójafunkciója

Az MHC-molekulák legfontosabb biológiai funkciója a szervezetben Az MHC-molekulák legfontosabb biológiai funkciója a szervezetben termelődő vagy oda bekerülő fehérjék részleges lebontásakor keletkező termelődő vagy oda bekerülő fehérjék részleges lebontásakor keletkező peptidek megkötése és bemutatása a T-sejtek számára bár az MHC-molekulák peptidek megkötése és bemutatása a T-sejtek számára bár az MHC-molekulák nem képesek különbséget tenni az immunológiai értelemben vett saját és nem nem képesek különbséget tenni az immunológiai értelemben vett saját és nem saját fehérjékből származó peptidek között, az antigénből származó peptidek saját fehérjékből származó peptidek között, az antigénből származó peptidek megkötésével alapvető szerepet töltenek be a T-limfociták antigénfelismerő megkötésével alapvető szerepet töltenek be a T-limfociták antigénfelismerő működésében. Ezért az MHC-termékek is az antigénfelismerésben működésében. Ezért az MHC-termékek is az antigénfelismerésben közreműködő molekulák közé sorolhatók. közreműködő molekulák közé sorolhatók.

I.5. Az antigén bemutatásának I.5. Az antigén bemutatásának folyamatafolyamata

Az antigén bemutatása (prezentáció) az a folyamat, amelynek során a Az antigén bemutatása (prezentáció) az a folyamat, amelynek során a fehérjetermészetű antigének feldolgozásra kerülnek és a keletkező peptidek az fehérjetermészetű antigének feldolgozásra kerülnek és a keletkező peptidek az MHC-molekulákhoz kötődve megjelennek az APC külső membránján. Az antigén-MHC-molekulákhoz kötődve megjelennek az APC külső membránján. Az antigén-átalakítás folyamatának legfontosabb lépései:átalakítás folyamatának legfontosabb lépései:

-a fehérjék bejutása a sejtbe-a fehérjék bejutása a sejtbe -a fehérjék lebontását elkészítő fehérjemódosítási lépések -a fehérjék lebontását elkészítő fehérjemódosítási lépések -a fehérjebontó enzimekkel való kölcsönhatás-a fehérjebontó enzimekkel való kölcsönhatás -a korlátozott fehérjelebontás szabályozása, a peptidek védelme a teljes -a korlátozott fehérjelebontás szabályozása, a peptidek védelme a teljes

proteolízistőlproteolízistől -az MHC-molekulák és a peptidek találkozása, kapcsolódása-az MHC-molekulák és a peptidek találkozása, kapcsolódása -az MHC-peptid komplex sejtfelszíni megjelenése-az MHC-peptid komplex sejtfelszíni megjelenése Az APC-kben a fehérjelebomlási és a szállítási folyamatok egymástól Az APC-kben a fehérjelebomlási és a szállítási folyamatok egymástól

elkülönülő intracelluláris térben mehetnek végbe:elkülönülő intracelluláris térben mehetnek végbe: -a citoszólban, amely a sejtmagot körülvevő membrán pórusain keresztül -a citoszólban, amely a sejtmagot körülvevő membrán pórusain keresztül

közvetlenül kapcsolatban van a magállománnyal,közvetlenül kapcsolatban van a magállománnyal, -a sejten belül membránnal elválasztott vezikuláris rendszerben, amely magába -a sejten belül membránnal elválasztott vezikuláris rendszerben, amely magába

foglalja az endoplazmatikus retikulumot (ER), a Golgi.készüléket és az foglalja az endoplazmatikus retikulumot (ER), a Golgi.készüléket és az endolizoszomális rendszert. endolizoszomális rendszert.

I.6.I. Az antigénprezentáció I.6.I. Az antigénprezentáció endogén, citoplazmatikus útjaendogén, citoplazmatikus útja

Az MHC molekulák sejten belüli transzportfolymataiAz MHC molekulák sejten belüli transzportfolymatai. Az MHC . Az MHC molekulák a durva endoplazmatikus retikulumban szintetizálódnak, majd a molekulák a durva endoplazmatikus retikulumban szintetizálódnak, majd a Golgi-készüléken átjutva különböző poszttranszlációs módosításokon mennek Golgi-készüléken átjutva különböző poszttranszlációs módosításokon mennek keresztül és a sejtfelszínre jutnak.keresztül és a sejtfelszínre jutnak.

Különleges mutáns sejtek vizsgálatával igazolták, hogy az MHCI Különleges mutáns sejtek vizsgálatával igazolták, hogy az MHCI molekulák már képződésük helyén, az ER-ben peptideket kötnek meg és ha molekulák már képződésük helyén, az ER-ben peptideket kötnek meg és ha erre nincs lehetőségük, nem jutnak a sejtfelszínre.erre nincs lehetőségük, nem jutnak a sejtfelszínre.

Az MHCI molekulákhoz kötődő peptidek képződési helye, Az MHCI molekulákhoz kötődő peptidek képződési helye, szállítása és a folyamatban részt vevő enzimekszállítása és a folyamatban részt vevő enzimek. Az MHCI molekulák . Az MHCI molekulák számára felismerhető peptidek elsősorban a citoplazmában keletkeznek, számára felismerhető peptidek elsősorban a citoplazmában keletkeznek, melyeket egy speciális szállítófehérje (transzporter) juttat az ER-be, ahol az melyeket egy speciális szállítófehérje (transzporter) juttat az ER-be, ahol az oligopeptidek találkoznak az ugyanott szintetizálódó MHCI molekulákkal. A oligopeptidek találkoznak az ugyanott szintetizálódó MHCI molekulákkal. A TAP1- és TAP2-alegységekből felépülő transzporter fehérjének az a szerepe, TAP1- és TAP2-alegységekből felépülő transzporter fehérjének az a szerepe, hogy a citoplazmában lebontott fehérjékből származó peptideket hogy a citoplazmában lebontott fehérjékből származó peptideket „visszapumpálja” az ER-be. „visszapumpálja” az ER-be.

A szállítandó peptidek képződésében a A szállítandó peptidek képződésében a proteaszoma enzimkomplexproteaszoma enzimkomplex játszik játszik szerepet.szerepet.

I.6.2. Az antigénprezentáció I.6.2. Az antigénprezentáció exogén, endoszomális útjaexogén, endoszomális útja

Az MHCII molekulák sejten belüli transzportfolyamataiAz MHCII molekulák sejten belüli transzportfolyamatai. Az MHCII . Az MHCII molekulák szintén az ER-ben szintetizálódnak, feladatuk azonban elsősorban az ún. molekulák szintén az ER-ben szintetizálódnak, feladatuk azonban elsősorban az ún. exogén fehérjékből származó peptidek megkötése és bemutatása a TH-sejtek exogén fehérjékből származó peptidek megkötése és bemutatása a TH-sejtek számára. Az a tény, hogy az MHCII molekulák is peptidekben gazdag környezetben számára. Az a tény, hogy az MHCII molekulák is peptidekben gazdag környezetben képződnek, felveti a problémát: mi védi meg ezeket a molekulákat attól, hogy képződnek, felveti a problémát: mi védi meg ezeket a molekulákat attól, hogy peptidkötő helyük keletkezésük pillanatában endogén peptidekkel telítődjön? Ezt a peptidkötő helyük keletkezésük pillanatában endogén peptidekkel telítődjön? Ezt a feladatot az MHC-n kívül kódolt szállítófehérje, az feladatot az MHC-n kívül kódolt szállítófehérje, az invariánsinvariáns lánclánc (Ii) látja el. (Ii) látja el.

Az MHCII molekulákhoz kötődő peptidek képződési helye és a Az MHCII molekulákhoz kötődő peptidek képződési helye és a folyamatban részt vevő enzimekfolyamatban részt vevő enzimek. Az oldott fehérjék . Az oldott fehérjék pinocitózissalpinocitózissal, a nagyobb , a nagyobb molekulák és részecskék molekulák és részecskék makropinocitózissalmakropinocitózissal vagy vagy fagocitózissalfagocitózissal jutnak be a hivatásos jutnak be a hivatásos APC-k endolizoszomális rendszerébe. Az exogén antigénprezentációs út során a APC-k endolizoszomális rendszerébe. Az exogén antigénprezentációs út során a fehérjék lebontását beindító folyamatokat a korai és késői endoszómáktól a lizoszómák fehérjék lebontását beindító folyamatokat a korai és késői endoszómáktól a lizoszómák felé haladva, a fehérjelebontás számára egyre kedvezőbb körülmények váltják ki. Az felé haladva, a fehérjelebontás számára egyre kedvezőbb körülmények váltják ki. Az endo-és lizoszomákban ható legfontosabb enzomek a endo-és lizoszomákban ható legfontosabb enzomek a katepszinekkatepszinek, ezek közül az , ezek közül az endoproteináz katepszin D, L és S, valamint az exopeptidáz B kitüntetett szerepét endoproteináz katepszin D, L és S, valamint az exopeptidáz B kitüntetett szerepét igazolták. igazolták.

A hivatásos antigénprezentáló sejtekA hivatásos antigénprezentáló sejtek. Hivatásos APC-nek nevezzük azokat . Hivatásos APC-nek nevezzük azokat a sejteket, amelyek felszínükön az MHCI-peptid, MHCII-peptid komplexeket és a T-a sejteket, amelyek felszínükön az MHCI-peptid, MHCII-peptid komplexeket és a T-sejtek számára fontos jeleket továbbító kostimuláló molekulákat egyaránt hordozzák. sejtek számára fontos jeleket továbbító kostimuláló molekulákat egyaránt hordozzák. Ilyen sejtek a természetes immunrendszerhez tartozó makrofágok és B-limfociták.Ilyen sejtek a természetes immunrendszerhez tartozó makrofágok és B-limfociták.

I.7. Az MHC molekulák sejtfelszíni I.7. Az MHC molekulák sejtfelszíni megjelenésének szabályozásamegjelenésének szabályozása

Az MHCI és MHCII gének megjelenése az egyedfejlődés során és a Az MHCI és MHCII gének megjelenése az egyedfejlődés során és a kifejlett szövetekben jelentősen különbözik egymástól. kifejlett szövetekben jelentősen különbözik egymástól.

Az MHCI molekulák szinte minden magvas sejten megjelennek, de Az MHCI molekulák szinte minden magvas sejten megjelennek, de bizonyos citokinek hatására expressziójuk fokozódik.bizonyos citokinek hatására expressziójuk fokozódik.

Az MHCII molekulák konstitutív módon csak a hivatásos APC-ken Az MHCII molekulák konstitutív módon csak a hivatásos APC-ken jelennek meg, de szintézisük számos más sejtben is kiváltható.jelennek meg, de szintézisük számos más sejtben is kiváltható.

I.8. Az MHC és betegségekI.8. Az MHC és betegségek

Az MHC-gének teljes hiányával járó betegségek az emberi populációban Az MHC-gének teljes hiányával járó betegségek az emberi populációban nincsenek, ami arra utal, hogy a gének által kódolt fehérjéknek feltételezhetően nincsenek, ami arra utal, hogy a gének által kódolt fehérjéknek feltételezhetően olyan fontos szerepük van, hogy teljes hiányuk végzetes a magzat fejlődésére. olyan fontos szerepük van, hogy teljes hiányuk végzetes a magzat fejlődésére.

Köszönöm a figyelmet!Köszönöm a figyelmet!