acción anticonvulsivante de la cocaína. su · pdf filel'!--acción de...

i \./ ..,f . L-

VICENTE ZAPATA ORTIZ, RAMIRO CASTRO DE LA MATAY ROGER BARRANTES CAMPOS.

Acción anticonvulsivante de la Cocaína.Su mecanismo.

SEPARATA DE LA

REVISTA DEL VIERNES MÉDICOVOL. XII - Págs. 103-123

LIMA - PERÚ1961.

,f(" 111;:-:r ':..~-.);r..~

VICENTE ZAPATA ORTIZ, RAMIRO CASTRO DE LA MATAY ROGER BARRANTES CAMPOS.

Acción anticonvulsivante de la Cocaína.Su mecanismo.

SEPARATA DE LA

REVISTA DEL VIERNES MÉDICOVOL. XII - Págs. 103-123

LIMA - PERÚ1961.

Trebaies Experimentales

ACCION ANTICONVULSIV,ANTE DE LA COCAINA.SU MECANISMO.

VICENTE ZAPATA ORTIZ, RAMIRO CASTRO DE LA MATA

Y ROGER BARRANTES CAMPOS (;:')

La cocaína es un potente estimulante del Sistema Nervioso Cen-tral que, a dosis altas, produce intensas y prolongadas convulsiones.Por lo tanto, no era de esperar que esta droga tuviese al mismo tiem-po acción anticonvulsivante.

Hace varios años que, estudiando con GUTIERREZNORIEGAla in-teración de drogas neuroestimulantes, nos sorprendió el hallazgo deantagonismo entre Cocaína y Metrazol. Creímos al principio que setrataba de un error de técnica, pero experimentos ulteriores confirma-ron el fenómeno con regular constancia. Algunos de estos experimen-tos ya han sido publicados, pero, como tenemos la impresión de queno han sido suficientemente difundidos, los incluímos aunque sea par-cialmente en este trabajo (4, 5).

La propiedad anticonvulsivamente de la cocaína sitúa a esta dro-ga en un lugar especial en el grupo de los neuroestimulantes y dejavislumbrar un conjunto de acciones farmacológicas no bien conocidas.En esta oportunidad, por lo menos haremos un intento para esclare-cer el mecanismo de tal fenómeno.

( *) Cátedra de Farmacología. - Facultad de Medicina. - Lima, Perú.

104 V. ZAPATA O.) R. CASTRO DE LA MATA Y R. BARRANTES C.

Antajonismo entre cocaína y neuroestimulantes

Hemos estudiado el efecto anticonvulsivante de la cocaína enratones) cocayos y perros. Como drogas convulsivantes utilizamos elMetrazol y la Estricnina.

A cada animal se le inyectó una dosis estimulante pero subcon-vulsivante (:8 cocaína y, en seguida, una dosis convulsivante de una delas drogas mencionadas.

En general, en un primer experimento se inyectó la cocaína másla droga convulsivante y en un segundo experimento, que se practicóentre 2 a 8 días después, S2 inyectó a los animales la droga convulsi-vante excluyendo la cocaína.

1.- Antagonismo entre cccams y metrazol.

a) En el ratón.

En el ratón hemos usado la dosis de 50 miligr.unos de Metrazolpor kilo de peso y por vía subcutánea, y una dosis estimulante perosubconvulsivante de cocaína, o sea 10 mg. por Kg. Se emplearon 50ratones. En el 82"/o de animales se presentó excitación, en el 32% con-vulsiones, y la mortalidad fue de 6(](].

50

TABLA N(J 1

Droga Excitación Convulsiones Letalidad

Metrazolmás 82% 32'% 6°!, o

Cocaína

Metrazoi 100% 85% 17%

Número deratones

47

Efecto protector de la cocaína frente a las convulsiones y mortalidadproducidas por el Metrazol en ratones.

TRABAJOS EXPERIMENTALES 105

En el experimento de control, practicado días después con losmismos animales y a los que se les inyectó sólo Metrazol siempre a ladosis de 50 mg. por Kg., la excitación se presentó en todos los rato-nes, las convulsiones se elevaron al 85% y la mortalidad al 17')/0 (Ta-bla N° 1).

b) En el cobaya.

Al igual que en los ratones, se usó la dosis de 10 mg. de cocaínapor kg. por vía subcutánea. La dosis de Metrazol fue de 70 mg. porkg., también por vía subcutánea, la que aproximadamente correspondea la dosis letal 50. Se usaron 26 cobayos.

TABLA N9 2

Número de ; I Excitación MiocloníasI •

cobayos Droga , ¡ Convulsiones

Metrazol26 más 31% 58% 8~/o

Cocaína

24 Metrazol 69% 88% 50%

Efecto protector de la cocaína frente a las convulsiones producidas porel Metrazol en cobayos.

Los resultados concuerdan con los obtenidos en el ratón. Así enel experimento en que se inyectó la cocaína conjuntamente con el Me-trazol el 31% de los animales se mostró excitado, el 58% presentó mío-clonías, y el 8% convulsionó. En el experimento de control practica-do días después con los mismos animales, es decir cuando se inyecté.sólo el Metrazol, 69% presentó excitación, el 88% mioclonías y el 50%convulsiones (Tabla N~ 2).

106 V. ZAPATA O., R. CASTRO DE LA MATA Y R. BARRANTES C .

..~O,·

I4f'.' .4J

oQ2: "t'"..,llJ 30'"2: 25llJ

2o<lo

15~'"lo- 10

5

o 20

Fig. N° 1Acción de la cocaína sobre la duración de las convulsiones producidas por elel metrazol en perros. La parte blanca de las columnas corresponde a la faseclónlca y la negra a la fase tónica. Obsérvese como a medida que se aumenta

la dosis de cocaina, disminuye hasta desaparecer, la fase tónica.

e) En perros.

Se usaron 34 perros, cada uno de los cuales recibió 15 mg. porkg. de Metrazol por vía endovenosa, primero en condiciones normales,y dos días después se repitió la misma dosis de Metrazol, pero estan-do el perro bajo la acción de 5 a 20 mg. por kg. de cocaína inyectadapor vía subcutánea.

Los resultados indican que la cocaína disminuye la intensidad yduración de las convulsiones que provoca el Metrazol, siendo este efec-to protector más evidente con la dosis más alta de cocaína (20 mg.por kg.), es decir, con la dosis que está en el límite del umbral con-vulsivante de este alcaloide. Es notable la reducción de la intensidady de la duración del ataque. Además, la fase tónica de las convulsio-nes se acortó notablemente y aún llegó a desaparecer en muchos ca-sos, quedando entonces el ataque reducido a la fase clóníca (Fíg. 1).


11.- Antagonismo entre cocaína y estricnina.

a) En ratones.

El antagonismo entre cocaína y estricnina en ratones tue inves-tigado con la dosis de 1.5 mg. por kg. de estricnina, dosis que fue en-sayada previamente en una serie de 235 ratones, produciendo convul-siones en el 1000!0 y muerte en el 98.30;0 de los animales. Las dosis decocaína variaron entre 0.6 y 160 rng. por kg. Las drogas fueron in-yectadas por vía subcutánea simultáneamente o con intervalo no ma-yor de 30 a 60 segundos.

Teniendo en cuenta la lenta eliminación de la estricnina, la prue-ba de control, en que se inyectó solamente esta droga a los animalessobrevivientes, se practicó 8 días después

La acción protectora de la cocaína contra la dosis tóxica de es-tricnina no sólo se revela en la disminución de las convulsiones y mor-talidad sino también en el período de latencia de las convulsiones ymuerte de los animales (Fig. 2). En efecto, el promedio de tiempo quemedia entre la inyección de estricnina y la muerte del animal es de 8minutos en los experimentos de control, pero se hace hasta 5 vecesmayor cuando se usa la dosis protectora óptima de cocaína. En algu-nos ratones las convulsiones han durado 2 y 3 horas antes de que mue-ra el animal. Además, no todos los ratones en que se inyectó tantoestricnina como cocaína y que presentaron convulsiones terminaronpor morir.

b ) En ratas.

Se emplearon ratas blancas, separadas en grupos de 20 anima-les. Se estudió la acción de dosis de cocaína, que variaron según elgrupo, entre 10 y 70 mg. por kg., frente a la acción de 6 mg. por kg.de sulfato de estricnina, teniendo en cuenta que esta dosis de es-tricnina administrada a ratas que no están bajo la acción protecto-ra de la cocaína, produce la muerte de todos los animales. Se obser-vó que el número de sobrevivientes se eleva progresivamente con el

108 V. ZAPATA O., R. CASTRO DE LA MATA Y R. BARRÁNTES C.

%100

90

8 •

• •

lO

5 10 15 20 25DOSIS

30 35mg/kg

40

Fig. N'~2Acción protectora de la cocaína sobre una dosis maxima letal de estricnina en elratón. Cada punto en la gráfica corresponde a 30 animales. En la ordenada se

expone la supervivencia y en la abcísa las dosis de cocaína en mg, por Kg.

aumento de la dosis de cocaína hasta llegar a un punto óptimo con ladosis de 40 mg. por kg., con la que se obtiene una supervivencia de 70%de animales y a partir de la cual disminuye su efecto antiletal.

Al igual que en los ratones, se observó que la cocaína aumentael período de supervivencia y el período de latencia de las convulsio-nes y disminuye la intensidad de las mismas.

11I.- Interacciones entre ccceme y metrazol sobre la presión arterial·

Dosis elevadas de Metrazol en el perro curarizado producen unatípica reacción hipertensiva que por su correlación con el estado de"mal epiléptico" ha sido llamada "status epilepiicus" vascular (2). Es-ta reacción consiste en una serie de paroxismos hipertensivos en rá-


Fig. N° 3F.fecto de la cocaína sobre el "status epilepticus" vascular. Trazado de la pre-síún arterial de uu perro curarizado. Las flechas señalan el momento de la in-yección endovenosa de metrazoí y de cocaína. En la parte superior el tiempo mar-cado cada 6 segundos. Obsérvese como, después de la inyección de cocaína, se

re¡:ulariza el trazado de la presión arteria\.

pida sucesión, que en el animal curarizado se manifiestan como equi-valentes de las convulsiones a repetición del "mal epiléptico". Ennuestros experimentos se observó que la inyección de cocaína tiene enmuchos casos, aunque no siempre, efecto inhibidor sobre los paroxis-mos hipertensivos (Fig. 3). En otros términos, todo parece indicar quebajo la acción del Metrazol los centros vasoconstrictores presentanreacciones intermitentes o fásicas, lo que correspondería a la emisiónde salvas de impulsos nerviosos en forma discontínua, mientras quepor el estimulo de la cocaína los impulsos nerviosos hipertensivos tie-nen la característica de una reacción tónica, es decir, correspondientea un flujo continuo y regular de impulsos nerviosos. En el animalpreviamente cocainizado rara vez se presenta el "status epilepticus"vascular por acción de fuertes dosis de Metrazol.

Mecanismo de la accion anticonvulsivante dela cocaína

En una segunda etapa de nuestro estudio, tratamos de estable-cer el mecanismo de la acción anticonvulsivante de la cocaína. Coneste objeto hemos hecho los siguientes experimentos:

110 V. ZAPATA O., R. CASTRO DE LA MATA Y R. BARRANTES C.

l'!--Acción de la cocaína en animales con elSistema Nervioso Central intacto.

(Monos, perros, gatos, ratas, ratones, cobayos, conejos, sapos,tortugas y lagartijas), a los que sometió a la acción de la cocaína adosis que variaron con la especie animal, encontrándose que esta dro-ga tiene efecto depresor constante y ostensible en los vertebrados infe-ríores (batracios y reptiles), aunque hemos observado estados deataxia y semiparálisis en la rata y en el perro cuando se emplearondosis próximas a la convulsionante mínima. PQr el contrario, los efec-tos estimulantes predominan en los vertebrados superiores.

La intensidad y duración de la depresión en batracios y reptilesestá en relación directa con la dosis de cocaína administrada y varíaentre un estado de aparente narcosis, pero en el cual los animales pue-den responder a los estímulos, hasta la pérdida total del tono muscu-lar con la apariencia de muerte. Sin embargo, 24 horas después mu-chos sapos experimentaban convulsiones semejantes a las que produ-ce la estricnina. Encontrándose los sapos y lagartijas deprimidos porla cocaína podían soportar dosis de estricnina varias veces mayoresque las que producen convulsiones.

2?-En animales descerebrados.

En 25 perros y 24 gatos descerebrados estudiamos la acción de 1:1cocaína sobre el tono muscular, movimientos deambulatorios, suscep-tibilidad a las convulsiones y muerte.

En la mayoría de los casos el corte se practicó encima de la pro-tuberancia, pero en algunos se hizo a niveles más altos, respetando losnúcleos subcorticales. Rara vez la cocaína produce convulsiones enlos animales descerebrados, por lo cual se puede establecer que éstasson de origen cortical.

Con las dosis bajas de cocaína aumenta la rigidez de descare-bración, se intensifican los reflejos y, notablemente, el tono muscu-lar.' Con dosis de 20 a 30 mg. por kg. se presenta siempre notablerelajación de los miembros y depresión de los reflejos horno y héte-


rolaterales. Si en estas condiciones se les inyecta estricnina es preci-so usar el doble de la dosis convulsivante para que presenten con-vulsiones.

3'.'-Acción de la cocaína en animales espinales.

Los experlmentos referidos en el parágrafo anterior sólo aportanparciales evidencias sobre el efecto neurodepresor central de la cocaí-na. Los centros subcorticales y del tallo cerebral son casi siempre es-timulados por la cocaína a dosis pequeñas y medias. y rara vez depri-midos. No ocurre lo mismo con la médula espinal, sobre la cual lacocaína actúa casi siempre como depresor y sólo excepcionalmente co-mo estimulrntc.

En sapos, gatos y perros esplnales hemos comprobado que la co-caína deprime los reflejos espinales héterolaterales más fácilmenteque los homolaterales. En los animales espinales la acción antiestric-nina de la cocaína fue más marcada, pues encontrándose bajo la ac-ción de esta droga fue necesario inyectar les hasta tres veces la dosisconvulsivante cien de estricnina para que convulsionaran.

El tipo de convulsiones que presentaban estos animales bajo laacción de cocaína y cstricnina difiere de las que produce la estricninasola; es decir, que las convulsiones eran predominantemente tónicas,a manera de espasmos prolongados de los músculos. Sólo con dosismuy altas de estricnína se desencadenaron convulsiones clónicas, aun-que no muy intensas.

En los animales espinales que se encontraban en convulsionesproducidas sólo por estrícnína, la inyección de cocaína suprimió casisiempre el ataque convulsivo. Es muy probable que el efecto depre-sor de la cocaína sobre los animales intactos tenga su origen en los fe-nómenos que acabamos de describir. El efecto depresor de la cocaí-na es más ostensible en los vertebrados inferiores que en los superio-res, lo cual se explica naturalmente porque en estos últimos prevalecela acción estimulante que ejerce sobre el cerebro más desarrollado,mientras que en los primeros tiene más importancia la médula espinalen el funcionamiento del neuroeje como un todo.


4?-Acción de la cocaína sobre los reflejos inhibitorios.

a) Se estudió la acción de la cocaína sobre el reflejo de la iner-vación recíproca. Se usaron 20 gatos descerebrados en los que se ais-laron cuidadosamente los músculos vastocrureo y semitendinoso delmismo miembro, los cuales son antagónicos, extensor y flexor de lapierna respectivamente. Se denervaron todos los demás músculos.Se conectaron por separado el flexor y extensor a sistemas de registrode sus contracciones. Se disecaron los nervios peroneos de ambaspiernas, cada uno de los cuales se conectó a un carrete de inducciónde modo tal que la faradización del nervio peroneo del miembro enque se había practicado las disecciones musculares producía la con-tracción del músculo flexor (reflejo homolateral) y la excitación delperoneo opuesto producía la contracción del músculo extensor (refle-jo héterolateral). El experimento consistía en producir la contrac-ción del músculo extensor durante 15 segundos y en el curso de estaexcitación entre el 6° y lO? segundos, sin suspender la excitación delextensor, se estimulaba el peroneo homolateral, lo que originaba lacontractura del músculo flexor y la relajación del extensor. Puestoque el estímulo del extensor proseguía al terminar el estímulo inter-calado, la contracción de este músculo (extensor) se reiniciaba al su-primirse aquel. Después de uno o dos registros de control se inyectóla cocaína por vía endovenosa en dosis sucesivas de 5 rng. por kg. yentre una y otra inyección se repetían los estímulos eléctricos (Fig. 4).

En algunos casos se advirtió un aumento de la actividad refle-ja después de la primera inyección de cocaína, intensificándose para-lelamente el reflejo flexor y el extensor. La gran relajación ínhíbí-toria del músculo extensor también aumentó. En consecuencia, unapequeña dosis de cocaína (5 mg. por kg.) a veces estimula tanto el com-ponente excitatorio como el inhibitorio del reflejo de inervación recí-proca. A partir de la segunda inyección de 5 mg. por kg. de cocaína,la acción depresora sobre ambos reflejos es constante. Con gran frecuen-cia el reflejo extensor héterolatera1 desaparece primero. También en lamayoría de los casos se observó que el efecto depresor de la cocaínasobre el reflejo extensor era mucho más notable sobre la reacciónpost-Inhíbítoría sin que nos sea posible ofrecer una explicaión satis-factoria de este fenómeno.


Fig. N° 4Efecto de la cocaína sobre el reflejo de inervación recíproca en un gato descere-brado. De arriba abajo, tiempo cada 115 de segundo, contracción del músculo ex-tensor J.:, contracción del músculo flexor F, señal eléctrica correspondiente al ex-tensor, señal eléctrica correspondiente al f'lexor. - Entre 1 y 11 Y entre 11 y III

Se inyectó al animal, 10 mg. de cocaína por Kg. por vía endovenosa.

bl En 5 perros y 10 gatos descerebrados y bajo la acción de lacocaína se estudió las modificaciones del reflejo linguo maxilar pro-ducidas por la estimulación del nervio peroneo. El reflejo linguomaxilar se obtenía excitando la lengua del animal a intervalos regula-res con una serie de estímulos eléctricos breves. El animal respon-día abriendo y cerrando la boca y los movimientos eran registradosen un kimógrafo. El número de excitaciones en cada serie era de 20.En el curso de esta serie de estímulos y sin interrumpirlos, se excita-


ba eléctricamente el nervio peroneo en forma contínua para producirla inhibición del reflejo linguo maxilar. Una vez obtenidos los traza-dos de control se inyectaba la cocaína en la misma forma que en loscasos anteriores.

Las observaciones veri Iicadus sobre la inhibición del reflejo lin-guo maxilar concuerdan con los resultados precedentes. Siempre seobservó depresión del reflejo, fenómeno que fue tanto más claro e in-tenso a medida que so aumentó la dosis de cocaína. Sin embargo, nofue posible suprimirlo por completo (Eig. 5).

Fig. N" sEt ecto de la coca ina sobre la inhibición del reIlejo Iin g uomaxítar en el perroanestesiado con nembutal. De arriba abajo, tiempo cada 6 segundos, movirníent.osde la boca, señal eléctrica que marca el est.ímu lo Iin~ual y señal del est.ím ulo delnervio peroneo. En 1 trazado control. Entre cada uno de los otros trazados, se

inyectó 5 mg , por Kg , de cocaína por vía endovenosa.

En resumen, con limitadas excepciones, se puede afirmar que lacocaína produce análogos efectos sobre los reflejos excitatorios e in-hibitorios.


5'.'--Efectos de otros anestésicos locales sobre losreflejos del sapo espinal.

Con el propósito de esclarecer si el eíccto depresor de la co-caína es debido a su propiedad anestésico local se estudió la acciónde otras drogas de este tipo. Sólo a dosis elevadas (100 mg. por kg.o más) la Percaína deprimió aunque discretamente los reflejos del sa-po espinal, Efecto semejante se obtuvo con la Procaína pero a dosiscomprendidas entre 300 y 600 mg, por kg.

6'!-Efecto antiaminoxuuisico y acciones sobre elSistema Nervioso Centrol,

Habiendo establecido que la cocaína deprime la médula espinaly al mismo tiempo estimula el cerebro, hemos realizado algunos ex-perimentos para ver qué papel juega su acción antiaminoxidásica enestos fenómenos.

Con este fin hemos determinado individualmente la actividadmotora de un grupo de ratones, primero en condiciones normales y acontinuación bajo la acción de 15 y 25 mg. por kg. de cocaína.

Para ello hemos diseñado un aparato sencillo que consiste en unacubeta circular colocada sobre un eje central, en la que se introducíaal ratón y la cual se inclina hacia sus bordes por el peso del animal.De este modo, el punto de inclinación varía con el desplazamiento delratón de tal manera que, al correr circularmente en el interior de lacubeta, establece sucesivos contactos en un circuito eléctrico, y en úl-tima instancia la actividad del animal se traduce en marcas de una se-ñal eletromagnética sobre el papel ahumado de un kimógrafo (Fig.NQ 6). Los animales fueron observados en los 10 ó 15 minutos siguien-tes a la inyección de la droga, existiendo una relación directa entre laestimulación o depresión del animal y el número de marcas registra-das durante dicho período.

En estas condiciones hemos realizado las siguientes investiga-ciones:

a) Se ha comprobado el efecto estimulante de la cocaína a lasdosis de 15 y 25 mg. por kg. por vía intraperitoneal, encontrándose que


<

Fig. N° 6Aparato diseñado por nosotros para medir la actividad motora de los ratones.

produce un gran aumento de la actividad de los ratones, siendo mayorcon la dosis de 25 mg. por kg. La estimulación producida por 50 mg.por kg. o dosis mayores es tan marcada que ya no es posible regís-trarla con nuestro aparato, pues en lugar de traducirse por mayordesplazamiento del animal éste presenta incoordinación de sus movi-mientos y en muchos casos ataxia y convulsiones.

b ) A otro grupo de ratones se inyectó la dosis de 3 mg. por kg.de reserpina por vía intraperitoneal, observándose que los deprimeprofundamente hasta 24 horas después, momento en el cual la inyec-ción de cocaína transforma este estado de depresión en una marcadaexcitación, la cual sin embargo no alcanza la intensidad que se obtie-ne en ratones sin la inyección previa de reserpina. Esto indica queel efecto estimulante de la cocaína es capaz de presentarse en anima-les en los cuales hay una depleción de la serotonina y catecolaminascerebrales; es decir, que el efecto es primordialmente directo, sin pre-cisar de la intervención de serotonina o catecolaminas.

e) En otro experimento se separó varios grupos de ratones, alos que se inyectó primero 15 mg. por kg. de cocaína y, en intervalosvariables para cada grupo, se administró 1 mg, por kg. de reserpina.En general pudo apreciarse que la reserpina empezaba a perder susefectos depresores desde las 24 horas de la inyección de cocaína, dan-


do lugar a una excitación máxima cuando se aplicaba en el quinto día.Este efecto estimulante persistía algo atenuado hasta el séptimo día.Estos resultados indican que, aparte de su efecto directo sobre el Sis-tema Nervioso Central, la cocaína tiene una acción antiaminoxidásicaque puede ser puesta de manifiesto por la reserpina

d) En vista de estos resultados hemos determinado por el mé-todo de los probits la dosis letal 50 de estricnina en ratones en trescondiciones diferentes. Es decir, primero en ratones sin medicaciónprevia (controles); luego en ratones que recibieron cocaína a la dosisde 50 mg. por kg. diez minutos antes de la estricniua, es decir en ra-tones previamente estimulados; y finalmente en ratones que recibie-ron 50 mg. de cocaína por kg. cinco días antes de la estricnina y loscuales al momento de la aplicación de esta droga no presentaban mo-dificaciones ostensibles de su actividad. Los resultados aparecen enla tabla Ng 3.

TABLA N~ 3

Grupo de ratones. DL 50 de estricnina i p. de la diferencia± E. S. . con el control.

Control l.06 ± 0.106

Cocaína 10' antes de es-tricnina

l.64 ± 0.133 <0.01

Cocaína 5 días antes deestricnina

l.36 ± 0.110 <0.05

Dosis letal 50 de estricnina en ratones, en mg. por kg. y sus modifica-ciones por la cocaína inyectada a diferentes intervalos.

Estos experimentos comprueban que, además del efecto anticon-vulsivante inmediato de la cocaína, esta droga tiene acción anticonvul-sivante tardía que se presenta cuando ha desaparecido su efecto esti-


mulante sobre el Sistema Narvioso Central, pero que coincide con elmomento de su máxima acción antiaminoxidásica. Este hecho de quelas drogas que tienen efecto antiaminoxidásico posean acción anticon-vulsivante fue planteado como hipótesis por GUTIERR;:;ZNORIEGA(3), de-mostrado por nosotros en 1948(12) para la efedrina y comprobado re-cientemente por PROCKOP,SHOREy BRODIEpara los antíaminoxídásicossintéticos (8).

7'.'-Acción estimulante de la cocaína y suefecto anticonvulsivante.

Como ya lo hemos dicho, las dosis de cocaína que tienen ac-ción anticonvulsivante, producen al mismo tiempo un estado de mode-rada excitación. En consecuencia, nos ha interesado conocer el papelque juega la excitación en la referida acción anticonvulsivante. Envista de que no es posible desligar la propiedad estimulante de la co-caína de sus otras acciones, como la depresora medular y antiami-noxidásica, hemos tenido que emprender tal estudio indirectamente.Es decir, tratando de ver si existe antagonismo entre excitación y con-vulsiones, para lo que hemos usado dosis estimulantes pero subcon-vulsivantes de Niketamida, Harmina y Cafeína frente a las convulsio-nes estrícnicas en ratones.

Una vez conocida la DL 50 de estricnina en ratones se utilizaronestos animales en lotes de a 5, a los que se les inyectó primero las dro-gas neuroestimulantes mencionadas y a las dosis siguientes: para laHarmina, 10, 20 Y 30 mg. por kg.; para la Cafeína la dosis de 60 mg,por kg. y para la Niketamida la dosis de 150 mg. por kg. Cuando losratones presentaban un estado de moderada excitación se les inyectóla estricnina en dosis crecientes. Los resultados obtenidos con los di-ferentes lotes de ratones son irregulares, particularmente con la Har-mina, no siendo posible emplear el método de los "probits" para ladeterminación de la DL 50 en ninguna de las asociaciones menciona-das. De todas maneras, no se observa ninguna protección, manifes-tándose en cambio una tendencia a la potenciación del efecto convul-sivante, cuyo grado tampoco podemos establecer por la dificultad men-cionada.


DISCUSION

En oposición a lo que era de esperar, la cocaína actúa como an-tagonista de los neuroestimulantes, pues, como lo hemos demostrado,disminuye la acción convulsivante de la estricnina y del Metrazol. Sinembargo, la cocaína misma es estimulante y convulsivante y su com-portamiento al mismo tiempo como anticonvulsivante constituye unhecho realmente singular e inesperado.

Aunque no podemos dar una explicación exacta del mecanismode acción anticonvulsivante de la cocaína, hemos tenido en conside-ración muy especial los siguientes factores:

a) Acción depresora sobre la médula espinal.

Los animales que con mayor facilidad se deprimen por acciónde la cocaína son los reptiles y batracios, es decir, aquellos en que pre-domina la médula espinal y cuyo desarrollo cerebral es rudimentario.Esto explica por qué es tan fácil deprimir los reflejos en los gatos yperros espinales por medio de la cocaína.

Esta observación concuerda con el resultado obtenido por Mo-RITA (6) en animales recién nacidos, en los que no logró producir con-vulsiones con la cocaína, lo cual se debería a que la trasmisión de laexcitación cerebral hacía los centros inferiores no se efectúa en ellosporque la mielinización aún no es completa. Nosotros sólo excepcio-nalmente hemos observado convulsiones cocaínícas después de la ex-tirpación del cerebro y en todo caso fue preciso elevar la dosis.

Nuestras investigaciones demuestran que la depresión que pro-duce la cocaína es un fenómeno concurrente con la excitación; que de-presión y excitación son procesos que se realizan en diferentes siste-mas de neuromas; y que la depresión se incrementa en orden descen-dente, es decir, en sentido opuesto a la excitación. De otro lado, con-sideramos que este efecto depresor es peculiar de la cocaína, pues nose presenta, o es muy débil, con otros neuroestimulantes o anestésicoslocales (Niketamida, Percaína, Procaína). Creemos pues, que el efec-to depresor de la cocaína sobre la médula espinal tiene la máxima im-portancia en su acción anticonvulsivante inmediata.


Mención aparte merece la acción de la cocaína sobre los reflejosinhibitorios. De nuestros experimentos se desprende que esta drogaactúa sobre estos reflejos de la misma manera que sobre los reflejosexcitatorios. La acción depresiva modular no es consecuencia de unaintensificación de las inhibiciones, pues éstas en el período depresivose modifican de la misma manera que las excitaciones, es decir, ambosprocesos son deprimidos O;}).

En los casos en que obtuvimos reforzamíento de la excitaciónrefleja por la cocaína se observó simultáneamente un reforzamientosimilar de la inhibición refleja. Nos inclinamos a creer, por lo mismo,que la cocaína en algunos casos y a dosis pequeñas intensifica ambosprocesos, pero dosis mayores 00 a 20 mg. por kg.) siempre deprimentanto la excitación como la inhibición.

Este resultado sólo es contradictorio si consideramos los hechosen forma superficial y en relación con la idea de que inhibición y exci-tación son dos procesos antagónicos y, por consiguiente, las drogasque aumentan la excitabilidad deberían debilitar la inhibición y vice-versa. En realidad, tal posibilidad no ocurre con la cocaína que, segúnlos resultados de nuestros experimentos, refuerza o deprime por igualambos procesos.

Por lo demás, los hechos considerados de esta manera están deacuerdo con el punto de vista de SHERRINGTONrespecto a la inhibición,quien después de un análisis cuidadoso de este fenómeno llega a laconclusión de que la naturaleza de la excitación debe ser igual o aná-loga a la naturaleza de la inhibición (9,10). Es lógico por consiguien-te que la mayoría de agentes farmacológicos modifiquen ambos pro-cesos en forma similar, aunque no se debe negar la posibilidad de queciertas drogas actúen con más intensidad sobre uno de los procesos,como ocurre con los barbitúricos, cuya acción depresiva se deja sentirmás específicamente sobre la inhibición que sobre la excitación (lO).

b) Acción antiaminoxidásica.

La acción antiaminoxidásica de la cocaína, señalada por PHILPOTen 1940(7) Y comprobada por TAINTERy col. en 1942(11) ha sido con-


firmada en nuestros experimentos mediante la inversión de los efec-tos de la reserpina. Esta acción se pone en evidencia aún al quinto diade la aplicación de la cocaína es decir, en momentos en que los ani-males ya no muestran signos de excitación ni de depresión. En es-tas condiciones, la cocaína posee todavía un franco efecto anticon-vulsivante. En consecuencia, creemos que la acción antiaminoxidá-sica es la principal responsable de este efecto anticonvulsivante tardíode la cocaína.

De otro lado, creemos que si el efecto antiaminoxidásico tienealguna relación con la acción anticonvulsivante inmediata de la cocaí-na, sería muy discreta, pues los efectos de los antiaminoxidásicos so-bre el sistema nervioso central requieren de un período de latenciaprolongado, hecho que también hemos comprobado con la cocaína (1 l.

e) El estado de hiperexcitabilidad.

En el presente trcbzjo hemos utilizado dosis neuroestimulantespero subconvulsivantcs de cocaína que podrían producir en el siste-ma nervioso condiciones opuestas a las que favorecen la descarga C()J',-

vulsiva.

A favor de esta hipótesis estaría el hecho reconocido por losclínicos de que en el enfermo de epilepsia se observa cierto antagonis-mo entre los estados de excitación y los ataques convulsívos y que es-tos enfermos resisten durante sus estados de excitación dosis mayoresde Metrazol que las que les desencadenan reacciones convulsivas encondiciones ordinarias, o sea cuando están tranquilos.

Sin embargo, si el antagonismo entre cocaína y neuroestimulan-tes sólo constituye un aspecto del antagonismo entre el estado de exci-tación y convulsiones, todas las drogas que originan excitación debe-rían reducir la susceptibilidad convulsivante en vez de aumentarla.En nuestros experimentos en que hemos provocado excitación con Har-mina, Cafeína y Niketamida no hemos encontrado protección frente ala acción convulsivante de la estricnina, por lo que creemos que la exci-tación no interviene en la acción anticonvulsivante de la cocaína.

122 V. ZAPATA O.) R. CASTRO DE LA MATA Y R. BARRANTES C.

CONCLUSIONES

Se ha estudiado los efectos de la cocaína sobre el Sistema Ner-vioso Central en relación con otros neuroestimulantes. Los resultadosson los siguientes:

1. - La cocaína a dosis subconvulsivantes actúa como antagonista dedosis convulsivantes de Metrazol y de estricnina.

2. - En los perros curarizados se demostró que la cocaína suprimecon frecuencia las reacciones hipertensivas intermitentes del Me-trazol, que hemos llamado "status epilepticus" vascular.

3. - Se demuestra que la cocaína tiene efecto depresor sobre el Sis-tema Nervioso Central. Este efecto es muy notable sobre la mé-dula espinal. Sobre la corteza cerebral, centros subcorticales ydel tronco encefálico predominan los efectos estimulantes de ladroga. Por este motivo, en los vertebrados superiores la cocaínaactúa como neuroestimulante, mientras que en los inferiores (ba-tracios y reptiles) actúa como neurodepresor.

4. - En los animales espinales la cocaína produce principalmente e-fectos depresivos y excepcionalmente efectos estimulantes. Es-tos últimos se manifiestan únicamente con pequeñas dosis. Do-sis medianas y altas sólo originan acciones depresivas. La pará-lisis espinal es un resultado constante de las últimas.

5. - Los reflejos espinales héterolaterales son mucho más suceptiblesa la acción depresora de la cocaína que los reflejos espinales ho-molaterales. En lo que se refiere a los reflejos espinales ínhí-bitorios la cocaína no refuerza estos reflejos; al contrario, se de-mostró gracias al estudio de los reflejos de inervación espinalrecíproca que las inhibiciones son deprimidas paralelamente alas excitaciones.


6. Nuestros experimentos demuestran que el efecto antíaminoxidá-sico de la cocaína es prolongado y que se puede poner en eviden-cia aún cinco días después de la administración de esta droga,es decir, cuando ya ha pasado por completo su acción estimulan-te. Si al término de este período se inyecta reserpina, los rato-nes en lugar de ser deprimidos son estimulados.

7. Consideramos que en el efecto anticonvulsivante de la cocaínaintervienen los siguientes factores: a) su acción depresora so-bre la médula espinal, que parece tener la máxima importanciay b) su efecto antiaminoxidásico, que parece ser el responsablede la protección contra la estricnina que hemos encontrado enlos ratones cuando se les inyectó esta droga cinco días despuésde la cocaína.

BIBLIOGRAFIA

l. Barrantes Campos. R.: Indagación, mediante reserpina, del mecanismo estimu-lante cocainico. - Tesis de bachi!!er, Lima, 1959.

2. Gutiérrez Noriega, c. y Rotondo H.: Rev. Neuro-Psiq. 2: 132, 1943.

3. Gutiérrez Noriega, C.: Scientia 41: 38, 1947.

4. Gutiérrez Noriega, C. y Zapata Ortiz, V.: Rev. Méd. Exp.: 4: 59, 1945.

5. Gutiérrez Noriega, C. y Zapata Ortiz, V.: Rev. Méd. Exp. 4 : 249, 1945.

6. Morita, K.: Arch. f. Exp. Path. u. Pharmakol. 78 : 208, 1915.

7. Philpot, F. J.: Juor. Physiol, 97: 301, 1940.

8. Prockop , D. Y.; Shore, P. A., Brodie, B. B. Ann. New York Acac. SeL 80: 643, 1959.

9. Sherrington, C. S.:Haven, 1926.

"The Integrative Action of the Nervous System", New

10. Sherrington, C.: "Selected wrightings of sir Charles Sherrington". D. DennyBrown, New York, 1940.

11. Tainter, M. L., Lawrerice , W. S. and Morton , M. e.: Journ. Pharmacol. & Exp.Therap. 75: 219, 1942.

12. Zapata Ortíz, V.: Rey. Farmacol. y Med. Exp. 1 : 190, 1948.

13. Zapata Ortiz, V.: Rey. Farmacol. y Med. Exp. 3 : 1, 1950.

acción anticonvulsivante de la cocaína. su · pdf filel'!--acción de...

Documents