actualidad clínico terapéutica (ii) . actualizaciones clínicas y terapéuticas

Medicine. 2013;11(46):2723-9 2723

Estado actual de la anticoagulación. Nuevas estrategias preventivas y terapéuticasJ.A. PáramoServicio de Hematología y Hemoterapia. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona. España.

ResumenNuevos anticoagulantes orales, dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán han sido aproba-dos recientemente para varias indicaciones en la profilaxis y tratamiento de la trombosis, tales como la prevención de tromboembolismo venoso tras artroplastia de cadera y rodilla, tratamiento y prevención de recurrencia de la trombosis venosa profunda (TVP) y del embolismo pulmonar (EP) y prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular. Estos fármacos han demostrado eficacia en comparación con los anticoagulantes convencionales, heparinas y antivitaminas K, y presentan ventajas tales como la administración oral y no necesidad de monitorización, por lo que pueden a corto plazo suponer un avance significativo en la profilaxis y tratamiento de la trombosis.

AbstractCurrent status of anticoagulation. New preventive and therapeutic strategies

Novel oral anticoagulants, dabigatran, rivaroxaban, apixaban and edoxaban are approved in several indications, such as the prevention of venous thromboembolism after elective hip or knee replacement, treatment of deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE), prevention of recurrent DVT and PE and prevention of stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation. These agents overcome some limitations of traditional anticoagulants, such as heparins and vitamin K antagonists, are suggested to have no requirement for routine coagulation monitoring and are administered orally. Therefore, they may represent a significant advance in the prophylaxis and treatment of thrombosis.

Palabras Clave:

- Nuevos anticoagulantes orales

- Tromboembolismo venoso

- Fibrilación auricular

- Profilaxis

- Tratamiento

Keywords:

- New oral anticoagulants

- Venous thromboembolism

- Atrial fibrillation

- Prophylaxis

- Treatment

ACTUALIZACIÓN

Introducción

Las enfermedades tromboembólicas, tales como el tromboembolismo venoso (TEV), síndromes coronarios agudos e ictus secundario a fibrilación auricular (FA), representan la principal causa de mortalidad en nuestro medio y constitu-yen un problema sociosanitario de primer orden1. Las tera-pias anticoagulantes convencionales, representadas por las heparinas (no fraccionada y de bajo peso molecular) y los fármacos antagonistas de la vitamina K (AVK) (acenocuma-

rol [Sintrom®], warfarina) presentan numerosas limitaciones. Por ejemplo, en el caso de los AVK existen interacciones con diversos fármacos y alimentos y requieren monitorización de laboratorio frecuente, mientras que las heparinas precisan administración parenteral2. El creciente impacto de las en-fermedades tromboembólicas y las limitaciones de las tera-pias actuales han promovido el desarrollo de nuevos agentes anticoagulantes orales que inhiben selectivamente una enzi-ma concreta de la cascada de la coagulación, como los inhi-bidores directos de la trombina (dabigatrán) y del factor Xa

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ACTUALIDAD CLÍNICO-TERAPÉUTICA (II)

(rivaroxabán, apixabán y edoxa-bán)3,4. Trombina y factor Xa son sustratos ideales para la acción de los nuevos anticoagulantes al estar estratégicamente situados en la cascada de la coagulación y ser en-zimas clave en la formación de fi-brina, un componente estructural esencial del trombo (fig. 1).

Características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los nuevos anticoagulantes orales

Dabigatrán

Dabigatrán es un inhibidor reversi-ble de la trombina a la que se une

con alta afinidad. Es un profárma-co convertido a dabigatrán por es-terasas in vivo y en su formulación se incluye ácido tartárico para faci-litar su absorción, con una biodis-ponibilidad del 6-7 %. Se alcanza un pico plasmático 1-2 ho ras después de su administración y su semivida es de 12-14 horas, incrementándo-se en pacientes con insuficiencia renal (aproximadamente el 80 % del fármaco se elimina por vía re-nal). No es metabolizado por el ci-tocromo P450 (CYP 3A4), por lo que presenta escasas interacciones farmacológicas, pero es un sustrato de la glucoproteína-P, por lo que inhibidores de esta, como amioda-rona, verapamilo o quinidina au-mentan su concentración, mientras que rifampicina reduce su efecto anticoagulante. Dabigatrán no tie-ne un antídoto específico, si bien la hemodiálisis es efectiva para elimi-nar el 60 % del fármaco en 2-3 ho-ras5,6 (tabla 1).

Rivaroxabán

Rivaroxabán es un inhibidor direc-to y reversible del factor Xa de la coagulación, pero también se une a la protrombinasa, por lo que supri-me la generación de nuevas molé-culas de trombina. Se absorbe rápi-damente con una biodisponibilidad

TABLA 1Características de los nuevos anticoagulantes orales en la profilaxis y tratamiento de la trombosis

Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán Edoxabán

Nombre comercial Pradaxa® Xarelto® Eliquis® –

Diana Trombina Factor Xa Factor Xa Factor Xa

Biodisponibiliadad 6,5 % 80 % 66 % 60 %

Profármaco Sí No No No

Vida media, horas 12-14 7-11 8-13 9-11

Monitorización No No No No

Aclaramiento renal 80 % 33 % 25 % 33 %

Antídoto No No No No

Interacciones Glucoproteína-P Citocromo P450*Glucoproteína-P

Citocromo P450*Glucoproteína-P

Citocromo P450*Glucoproteína-P

Estudios clínicos de profilaxis en cirugía ortopédica

RE-NOVATERE-MODELRE-MOBILIZE

RECORD 1-4 ADVANCE 1-3 Profilaxis artroplastia de cadera

Estudios clínicos en tratamiento del TEV

RE-COVERRE-SONATE

EINSTEIN DVTEINSTEIN-PE

AMPLIFY HOKUSAI-VTE

Estudios clínicos en FA RE-LY ROCKET-AF AVERROES ARISTOTLE

ENGAGE AF-TIMI 48

Estudios clínicos en SCA REDEEM ATLAS-TIMI 51 APPRAISE-2 –

*Citocromo P450 (CYP3A4). FA: fibrilación auricular; SCA: síndromes coronarios agudos; TEV: tromboembolismo venoso.

Figura 1. Mecanismo de acción de los nuevos anticoagulantes orales.

Warfarina Sintrom

TF-VIIa

VIIIa

IXa

Va

Xa

Protrombina

Trombina

X IX

Antagonista Vitamina K

RibaroxabanApixabanEdoxaban

Inhibidor directo Factor Xa

Dabigatran

Inhibidor directo Trombina

VII

Proceso de coagulación

Inicio

Propagación

Formación de fibrina

Anticoagulante

Fibrinógeno Fibrina

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ESTADo ACTUAL DE LA ANTiCoAgULACióN. NUEVAS ESTRATEgiAS PREVENTiVAS Y TERAPéUTiCAS

del 80 %, alcanzando máximas concentraciones a las 2-4 horas. Su vida media es de 7-11 horas y su modo de elimina-ción dual, un tercio excretado por el riñón como molécula intacta y dos tercios por el hígado5,6. Es metabolizado por el citocromo P450 y también es sustrato de la glucoproteína-P. Por ello, su farmacocinética puede verse alterada por fárma-cos inhibidores del citocromo P450 y glucoproteína-P tales como ketoconazol e inhibidores de proteasas (por ejemplo, ritonavir)5,6 (tabla 1).

Apixabán

Apixabán inhibe selectivamente el factor Xa con una biodis-ponibilidad oral superior al 50 % y alcanza concentraciones máximas pasadas 1-3 horas. Su vida media es de 8-13 horas y es metabolizado fundamentalmente en el hígado, siendo excretado un 75 % por las heces y un 25 % por los riño-nes. Es metabolizado por el citocromo CYP3A4 y es sustra-to de la glucoproteína-P, por lo que fármacos que afecten estos mecanismos pueden influenciar la farmacocinética5,6 (tabla 1).

Edoxabán

Edoxabán es un inhibidor directo, reversible del factor Xa tanto en su forma libre como asociado a membranas. Se alcanzan concen-traciones máximas pasadas 1-2 ho-ras desde su administración, su biodisponibilidad oral es del 60 %, su vida media es de 9-11 horas y sus rutas de eliminación son la he-patobiliar (65 %) y la renal (35 %). Es, asimismo, metabolizado por CYP3A4 y glucoproteína-P6 (tabla 1).

Ventajas de los nuevos anticoagulantes orales

Las principales ventajas de estos fármacos son que pueden adminis-trarse por vía oral sin ajuste de do-sis, ya que su respuesta anticoagu-lante es predecible y no necesitan monitorización, lo que simplifica en gran medida el tratam iento. Además, su rápido inicio y cese de acción evita el uso de terapia puen-te con otros anticoagulantes. No obstante, deben ser utilizados con precaución en pacientes ancianos, con insuficiencia renal, que presen-ten comorbilidades y polimedica-dos7.

Indicaciones de los nuevos anticoagulantes orales

Las principales indicaciones y contraindicaciones de los nue-vos anticoagulantes orales se muestran en la tabla 2, mientras que la dosificación en profilaxis y tratamiento antitrombótico se presenta en la tabla 3.

Prevención de la trombosis venosa profunda y el embolismo pulmonar en el postoperatorio de cirugía ortopédica mayor

La incidencia de trombosis venosa profunda (TVP) en pa-cientes sometidos a cirugía general sin profilaxis es del 15-30 %, mientras que se eleva al 40-80 % en los intervenidos de cirugía ortopédica mayor, fundamentalmente prótesis total de cadera y rodilla y fractura de cadera. La profilaxis anti-trombótica reduce significativamente este riesgo a menos del 5 % y se realiza tradicionalmente con dosis bajas de heparinas de bajo peso molecular (HBPM) (enoxaparina,

TABLA 2Indicaciones, contraindicaciones y precauciones con los nuevos anticoagulantes orales

Fármaco Indicaciones Contraindicaciones Precauciones

Dabigatrán Profilaxis TEV en cirugía ortopédica mayor

FA no valvular

Hemorragia

Hipersensibilidad

Embarazo

Inductores o inhibidores glucoproteína-P

Insuficiencia renal (contraindicado si aclaramiento creatinina < 30 ml/minuto)

Insuficiencia hepática

Rivaroxabán Profilaxis TEV en cirugía ortopédica mayor

FA no valvular

Tratamiento agudo TVE

Tratamiento extendido TEV

Hemorragia

Hipersensibilidad

Embarazo


Inhibidores CYP3A4

Insuficiencia renal grave


Apixabán Profilaxis TEV en cirugía ortopédica mayor

FA no valvular

Tratamiento agudo y extendido del TEV

Hemorragia

Hipersensibilidad

Embarazo


Inhibidores potentes CYP3A4

Insuficiencia renal grave


CYP3A4; citocromo P450 3A4; FA: fibrilación auricular; TEV: tromboembolismo venoso.*No existen estudios controlados con los nuevos anticoagulantes orales en gestación.

TABLA 3Dosis de los nuevos anticoagulantes orales en profilaxis y tratamiento antitrombótico

Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán Edoxabán

Profilaxis TEV en cirugía ortopédica

220/150 mg (1 dosis)

1-4 horas postoperatorio

10 mg (1 dosis)

8 horas postoperatorio

2,5 mg (2 dosis)


5-30 mg, dosis óptima no establecida


Tratamiento TEV Inicial: HBPM durante 9 días

Mantenimiento: 150 mg/2 veces al día

Inicial: 15 mg/2 veces al día durante 3 semanas

Mantenimiento: 20 mg/día durante 6 meses

Inicial: 10 mg/2 veces al día durante 1 semana

Mantenimiento: 5 mg/2 veces al día durante 6 meses

Inicial: HBPM 5 días

Mantenimiento: 60 mg/día

Recurrencia TEV – Terapia extendida con 20 mg/día durante 12 meses

2,5 mg/2 veces al día durante 12 meses

–

Profilaxis ictus en FA 150 mg/día

(110 mg/día en > 80 años o insuficiencia renal)

20 mg/día

(15 mg/día si insuficiencia renal)

5 mg/2 veces al día

(2,5 mg/2 veces al día si > 80 años, < 60 kg o insuficiencia renal)

30 o 60 mg /día

FA: fibrilación auricular; HBPM: heparina de bajo peso molecular; TEV: tromboembolismo venoso.

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dalteparina, bemiparina, tinzaparina, etc.) o pentasacárido (fondaparinux) por vía subcutánea, iniciados pre o postope-ratoriamente y mantenidos durante varias semanas del post-operatorio8. Los nuevos anticoagulantes orales (dabigatrán, rivaroxabán y apixabán) muestran eficacia similar o superior a las HBPM, habiendo sido aprobados en Europa y Canadá para la prevención de TEV en pacientes sometidos a artro-plastia de cadera y rodilla9,10 (tablas 1 y 2).

Diversos estudios en fase iii con series amplias han de-mostrado que dabigatrán en dosis de 150 a 220 mg adminis-tradas por vía oral tras 1-4 horas del postoperatorio de una cirugía ortopédica mayor mostró una eficacia similar a enoxaparina en dosis de 40 mg/día comenzando 12 horas an-tes del preoperatorio, sin aumentar las complicaciones he-morrágicas11. Rivaroxabán también se ha aprobado en Euro-pa y Canadá para las mismas indicaciones en dosis de 10 mg, comenzando a las 6-8 horas del postoperatorio. Se han reali-zado varios estudios clínicos aleatorizados en cirugía ortopé-dica mayor (programa RECoRD), en los que se ha compa-rado rivaroxabán con enoxaparina, mostrando superioridad en la prevención del TEV postoperatorio con incidencia si-milar de complicaciones hemorrágicas12. La eficacia de api-xabán en este mismo tipo de cirugía fue analizada en los es-tudios ADVANCE, que mostraron que la dosis de 2,5 mg dos veces al día era más eficaz que un régimen con 40 mg de enoxaparina con similar incidencia de complicaciones hemo-rrágicas13. Finalmente, edoxabán ha sido aprobado en Japón en la profilaxis de artroplastia de cadera y rodilla a raíz de estudios que demuestran una eficacia superior a enoxaparina sin mayores complicaciones hemorrágicas14 (tabla 1).

Los resultados de estos estudios indican que los nuevos anticoagulantes orales son una alternativa eficaz y segura en la profilaxis del TEV en cirugía ortopédica mayor.

Tratamiento del tromboembolismo venoso y prevención de recurrencias

Los objetivos principales del tratamiento, a corto plazo, son la prevención de la extensión de la trombosis, así como de la aparición de episodios recurrentes de TEV. A largo plazo, el objetivo consiste en intentar evitar las recidivas tardías y las secuelas del TEV (hipertensión arterial pulmonar y síndro-me postrombótico)15,16. Para conseguirlo, disponemos de di-ferentes estrategias terapéuticas: terapia anticoagulante, tra-tamiento trombolítico, colocación de filtro en vena cava o trombectomía quirúrgica. La elección de una estrategia u otra se realiza generalmente en función de la gravedad y la forma de presentación, mientras que la presencia y tipo de factores de riesgo condiciona la decisión sobre la intensidad y duración del tratamiento17.

Hasta fechas recientes la terapia estándar incluía la admi-nistración de heparina no fraccionada (HNF) o HBPM por vía parenteral seguida por AVK durante al menos 3 meses, o de forma indefinida en caso de TEV idiopático17, porque el riesgo de recurrencia es aproximadamente del 20 % a los 10 años de un episodio de TEV15,16.

En los últimos años se han realizado diversos estudios con los nuevos anticoagulantes orales en esta patología3,4,5,18,19 (ta-

bla 1). Rivaroxabán ha sido aprobado en varios países euro-peos, incluyendo España, para el tratamiento de la TVP y embolismo pulmonar (EP) y la prevención de recurrencia trombótica. En el estudio EiNSTEiN-DVT se comparó riva-roxabán por vía oral (dosis inicial de 15 mg 2 veces al día du-rante 3 semanas seguido de 20 mg/día) con warfarina, con una incidencia de eventos cardiovasculares (2,1 % frente a 3 %) y de hemorragia mayor (8,1 %) similares en cada grupo. La continuación del tratamiento más allá de 6 meses consiguió una reducción significativa de la recurrencia en comparación con el placebo (1,3 % frente a 7,1 %)20. Recientemente se ha evaluado este régimen en pacientes con EP (EiNSTEiN-PE) demostrando que es una alternativa tan beneficiosa como war-farina, con la ventaja de poder ser administrado en dosis única, sin necesidad de monitorización y sin que se precise adminis-tración inicial de anticoagulantes por vía parenteral, lo que puede simplificar el tratamiento21 (tablas 2 y 3).

El estudio RE-CoVER comparó dabigatrán con warfa-rina en pacientes que habían recibido previamente anticoa-gulación por vía parenteral; la incidencia de TEV recurrente fue similar a warfarina (2,4 % frente a 2,1 %), sin diferencias con respecto a las complicaciones hemorrágicas (1,6 % fren-te a 1,9 %)22.

Dos estudios recientes han analizado el papel de apixabán en la prevención de recurrencia de TEV, así como en la fase aguda del tratamiento23,24. En el estudio AMPLiFY-EXT más de 2.000 pacientes que habían completado el periodo estándar de tratamiento recibieron 2,5 o 5 mg de apixabán dos veces al día o placebo durante 12 meses adicionales23. Se observó TEV recurrente en el 8,8 % de los pacientes del grupo placebo y del 1,7 % en los que recibieron ambas dosis de apixabán, con diferencias muy significativas y sin aumento de hemorragias. En el estudio AMPLiFY se comparó apixa-bán, en dosis de 10 mg dos veces al día durante 7 días segui-do por 5 mg dos veces al día durante 6 meses, con la terapia convencional (heparina por vía parenteral seguida por AVK). Se observaron resultados similares en cuanto a la incidencia de TEV o muerte en ambos grupos, pero con una reducción significativa de las complicaciones hemorrágicas en la rama de apixabán (0,6 % frente a 1,8 %, riesgo relativo 0,31)24.

Los resultados de todos estos estudios indican que los nuevos anticoagulantes son una alternativa eficaz, segura y sencilla en el tratamiento de la fase aguda del TEV, así como en la prevención de recurrencias.

Prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular

La FA es la arritmia más frecuente y un importante factor de riesgo de ictus isquémico. La anticoagulación oral con AVK ha constituido tradicionalmente la base del tratamiento, con una reducción de dicho riesgo del 64 %; sin embargo, el tra-tamiento crónico se asocia con una incidencia no desprecia-ble de complicaciones hemorrágicas, siendo la más grave la hemorragia intracraneal, por lo que para minimizar el efecto del tratamiento es necesaria una monitorización rigurosa y así conseguir un rango terapéutico adecuado. Los AVK se emplean en pacientes con FA y factores de riesgo estableci-

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dos en la escala CHADS2 (cardiopatía, hipertensión, edad avanzada, diabetes e ictus previo).

En los últimos años dabigatrán, rivaroxabán y apixabán han sido aprobados en Europa y Canadá para la prevención del ictus y embolismo sistémico en pacientes con FA. La base para esta indicación se basó en estudios en fase iii con series amplias (RE-LY, RoCKET Y ARiSToTLE)25-27 (tabla 4). Las dosis de cada uno de los fármacos en esta indicación se recogen en la tabla 3.

El estudio RE-LY incluyó más de 18.000 pacientes que recibieron dabigatrán 110 mg o 150 mg dos veces al día o dosis ajustadas de AVK. Tras un seguimiento de 2 años ambas dosis no fueron inferiores a warfarina con respecto al objeti-vo primario de eficacia: reducción de ictus o embolismo sisté-mico (1,6 % con warfarina frente a 1,5 % con 110 mg y 1,1 % con 150 mg de dabigatrán), sin aumento de complicaciones hemorrágicas25. El estudio RoCKET-AF comparó rivaroxa-bán 20 mg una vez al día (15 mg si el aclaramiento de crea-tinina era de 30-45 ml/minuto) con warfarina. Los resultados mostraron la no inferioridad de rivaroxabán (2,1 % frente a 2,4 %) sin diferencia en hemorragia mayor o clínicamente relevante26. Finalmente, el estudio ARiSToTLE examinó apixabán en dosis de 5 mg dos veces al día (2,5 mg dos veces al día en pacientes de edad avanzada, bajo peso o insuficien-cia renal) frente a warfarina, observando una reducción del 21 % en el objetivo primario, con una disminución del 31 % de hemorragia mayor y del 11 % en la mortalidad global27 (tabla 4).

Las principales diferencias entre estos estudios fueron que los pacientes del RoCKET presentaban mayor riesgo de ic-tus de acuerdo al índice CHADS2 y que el RE-LY fue un estudio abierto, mientras que los otros fueron doble-ciego.

Las guías europeas y americanas, así como metaanálisis recien-tes, incluyen estos fármacos como alternativa a warfarina en pa-cientes con FA28,29.

Complicaciones de los nuevos anticoagulantes orales

Es necesario informar al paciente sobre el riesgo hemorrá-gico de los nuevos anticoagulantes orales, que si bien es si-milar o incluso inferior a AVK, no es despreciable. En un subgrupo del estudio RoCKET-FA con rivaroxabán, los

pacientes mayores de 75 años presentaron mayor incidencia de hemorragias mayores (1,5-4 %). Tanto dabigatrán como rivaroxabán se han asociado con un incremento de hemorra-gia gastrointestinal (1-3 %), sobre todo en sujetos de edad avanzada29.

Consideraciones prácticas y aspectos sin resolver con los nuevos anticoagulantes orales

Adherencia

Su importancia es máxima teniendo en cuenta la corta vida media de estos fármacos, por lo que omitir una dosis puede resultar una pérdida significativa de protección anticoagu-lante, lo que incrementaría el riesgo trombótico. La adhe-rencia a estos fármacos puede ser difícil de controlar porque, a diferencia de los AVK, no requieren monitorización de prue-bas analíticas y tampoco existen pruebas de laboratorio re-producibles y sencillas para detectar el efecto anticoagulante de estos fármacos7,30.

Interacciones farmacológicas

Los pacientes ancianos presentan múltiples comorbilidades y requieren numerosas medicaciones. Polifarmacia puede ser importante a la hora de valorar la administración de es-tos fármacos. Por ejemplo, dabigatrán interacciona con in-hibidores de glucoproteína-P, tales como quinidina, amioda-rona o verapamilo, mientras que rivaroxabán y apixabán estarían contraindicados en pacientes con inhibidores de glucoproteína-P y citocromo P450, 3A4, como ketoconazol (tabla 2)30.

Función renal

Los nuevos anticoagulantes se eliminan por vía renal en pro-porción variable: 85 % dabigatrán, 33 % rivaroxabán y edo-xabán y 25 % apixabán, lo que puede condicionar un incre-

mento de riesgo hemorrágico. Por ello, dabigatrán está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal y aclaramiento de creatinina infe-rior a 30 ml/minuto. Rivaroxabán estaría contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave y acla-ramiento de creatinina inferior a 15 ml/minuto. En cuanto a apixa-bán, no existen guías especificas para su empleo en pacientes con insuficiencia renal, si bien los estu-dios fase iii han excluido aquellos con aclaramiento de creatinina me-nor de 30 ml/minuto (tabla 2)30.

TABLA 4 Resultados de ensayos clínicos aleatorizados comparando los nuevos anticoagulantes orales con warfarina para la prevención de ictus en la fibrilación auricular

Características RE-LY (dabigatrán) ROCKET-AF (rivaroxabán) ARISTOTLE (apixabán)

Nº pacientes 18.113 14.264 18.201

CHADS2 2,1 3,5 2,1

Seguimiento (años) 2 1,9 1,8

Objetivo primario eficacia: ictus o embolismo sistémico (%/año)

110 mg / 150 mg

1,53; RR = 0,91/1,11; RR = 0,66 1,7; RR = 0,79 1,27; RR = 0,79

Objetivo primario seguridad: hemorragia mayor (ISTH) (%/año)

2,71; RR = 0,80/3,11; RR = 0,93 14,9; RR = 1,03 2,13; RR = 0,69

CHADS2: acrónimo en fibrilación auricular para insuficiencia cardiaca, hipertensión, edad > 75 años, diabetes mellitus e ictus/TIA; ISTH: International Society of Thrombosis and Haemostasis; RR: riesgo relativo.

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parina parenteral en pacientes con en-fermedad cardiaca o respiratoria u otras patologías. La incidencia de TEV fue similar en ambos grupos, pero hubo más complicaciones hemorrági-cas32. El estudio MAgELLAN compa-ró rivaroxabán con enoxaparina en pa-cientes hospitalizados por procesos médicos agudos, con similar inciden-cia de TEV, pero de nuevo con au-mento de hemorragias en el grupo ri-varoxabán33. Los resultados de ambos estudios indican que los nuevos anticoa-gulantes orales tienen eficacia similar a enoxaparina en la profilaxis tromboembó-lica en pacientes médicos, pero se asocian con un mayor riesgo de complicaciones he-morrágicas.

Papel de la anticoagulación convencional

Es preciso señalar que todavía existen indicaciones claras para la terapia anti-coagulante tradicional, tales como vál-vulas cardiacas, profilaxis de TEV en

pacientes no sometidos a cirugía ortopédica o administración con-comitante de doble terapia antiplaquetar.

¿Qué fármaco elegir?

Dado que no existen comparaciones directas entre los nuevos anticoagulantes orales, no se puede hacer una recomendación basada en diferencias clínicas entre ellos. En todo caso, la admi-nistración deberá tener en cuenta el perfil farmacocinético de cada fármaco y la situación clínica del paciente, atendiendo a la edad, comorbilidades y medicaciones concomitantes que pue-den ayudar a escoger un tipo de fármaco para cada situación concreta.

Conclusión

El tratamiento antitrombótico se ha basado clásicamente en la administración de AVK o heparinas y derivados. En la última década se han realizado amplios estudios que demuestran que los nuevos anticoagulantes orales, dabigatrán, rivaroxabán, apixa-bán, edoxabán y otros en diferentes fases de desarrollo clínico (betrixabán, otamixabán, etc.), ofrecen indudables ventajas sobre los AVK, tanto en la prevención y tratamiento del TEV, como en la prevención del ictus en pacientes con FA. Estos fármacos muestran un adecuado perfil de eficacia/seguridad, no requieren monitorización de laboratorio y presentan escasas interacciones con fármacos y alimentos, lo que puede simplificar el cuidado del paciente y a corto plazo reemplazar a los AVK34. Análisis de cos-te-eficacia en curso permitirán definir con precisión las indica-

Antídoto

Ninguno de los nuevos anticoagulantes orales posee un antídoto específico para revertir su efecto en caso de complicaciones hemo-rrágicas. Si bien su corta vida media y perfil farmacocinético favorable pueden hacer innecesaria la reversión, existen si-tuaciones en las que puede ser imprescindible, tales como hemorragia con riesgo vital o cirugía de urgencia, existiendo protocolos de actuación para estas situaciones (fig. 2). La hemodiálisis permite eliminar una fracción importante de dabigatrán, mientras que los concentrados de complejo pro-trombínico y el factor Vii recombinante pueden ser de utili-dad para revertir los inhibidores del Xa31. Se están desarrollan-do, no obstante, antídotos específicos para cada uno de estos agentes.

Coste

Los nuevos anticoagulantes son más caros que los AVK, pero estudios fármaco-económicos indican que el tratamiento a lar-go plazo puede ser una estrategia coste-efectiva. Parece claro que estos fármacos serían la alternativa a los AVK en sujetos con dificultad para la monitorización o que presenten contraindicación30.

Profilaxis en pacientes médicos hospitalizados

Se han empleado nuevos anticoagulantes orales para la trom-boprofilaxis en pacientes médicos. El estudio ADoPT fue un doble ciego que analizó el efecto de apixabán oral o enoxa-

Figura 2. Tratamiento de las complicaciones hemorrágicas. CCP: concentrado complejo protrombínico; rfVIIa: factor VII activado o recombinante.

Hemorragia muy grave

Hemorragia moderada/grave

Hemorragia leve Posponer dosis o Discontinuar tratamiento

Considerar:- Hemodiálisis- CCP o rFVIIa

Tratamiento sintomáticoCompresión mecánicaFluidoterapiaTransfusión sanguíneaCarbón activado (dabigatrán)

Paciente con hemorragia recibiendo nuevos anticoagulantes orales

Comprobar estatus hemodinámico Pruebas de coagulación: - TTPa, TT o ecarina para dabigatrán - TP o anti-Xa para rivaroxabán y apixabán Función renal

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ciones concretas de cada fármaco y su papel en la prevención y tratamiento de la trombosis en la práctica clínica.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía

• Importante •• Muy importante

✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión

✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica

✔ Epidemiología

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Estado actual del tratamiento farmacológico de la diabetes mellitus. Una aproximación prácticaT. Ruiz Gracía y A.L. Calle PascualServicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Clínico San Carlos. Madrid. España.

ResumenLa diabetes mellitus se produce por un déficit secretor de insulina o/y por un defecto en su ac-ción hipoglucemiante y cursa con valores de glucemia elevados de forma crónica que inducen daño vascular. Es considerada como una pandemia global que, en la próxima década, afectará a 300 millones de personas. Se ha demostrado que un tratamiento precoz de la misma es capaz de disminuir las complicaciones que conlleva. Para ello, disponemos de un amplio arsenal de fár-macos dirigidos a las distintas dianas fisiopatológicas de la enfermedad que siempre deben usarse como complemento a la actividad física y a una alimentación adecuada, es decir, un esti-lo de vida considerado saludable. La elección de los fármacos a emplear se ha de hacer de ma-nera individualizada, en función de cada paciente y del perfil que presente cada fármaco en ma-teria de eficacia, tolerancia, seguridad (teniendo especial interés el riesgo de hipoglucemia) y de alteración del peso corporal. También los recursos disponibles, la participación del paciente y del centro en el tratamiento de su enfermedad deben ser considerados.

AbstractCurrent status of the pharmacological treatment of diabetes mellitus. A practical approach

Diabetes Mellitus is caused by an insulin secreting deficit and/or by a defect in its glucose lowering action, which occurs with chronically elevated glucose values that cause vascular damage. It is considered to be a global pandemic that will affect 300 million persons in the next decade. It has been demonstrated that its early treatment can decrease the complications it entails. To do so, we have a wide arsenal of drugs and at the different pathophysiological targets of the disease and which should always be used as complements to physical activity and adequate eating, that is, to a healthy style of life. The choice of the drugs to be used must be done individually based on each patient and the profile of each drug in regards to efficacy, tolerability, safety (the risk of hypoglycemia being of special interest) and body weight alteration. In addition, the resources available, participation of the patient and center in the treatment of the disease should be considered.

Palabras Clave:

- Memoria metabólica

- Antidiabéticos orales

- Insulina

- Terapia individualizada

Keywords:

- Metabolic memory

- Oral anti-diabetics

- Insulin

- Individualized therapy

ACTUALIZACIÓN

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ESTAdo ACTuAL dEL TRATAMiENTo fARMACoLóGiCo dE LA diAbETES MELLiTuS. uNA APRoxiMACióN PRáCTiCA

Introducción

Por diabetes mellitus (dM) conocemos una serie de síndro-mes que se producen como consecuencia de un déficit se-cretor de insulina o por un defecto en su acción hipogluce-miante. Tienen en común cursar con niveles elevados de glucosa plasmática que, si se mantiene a largo plazo, puede producir daño vascular. Los factores etiopatogénicos que inducen hipoinsulinemia o resistencia a la insulina son múl-tiples y pueden coexistir simultáneamente. Conforme se han ido conociendo los factores involucrados tanto en la secre-ción de la insulina como en su acción, se han conocido nue-vas dianas terapéuticas y desarrollado nuevos fármacos en consecuencia. Sin embargo, a pesar del gran auge farmaco-lógico de las últimas dos décadas, la diabetes sigue siendo la principal causa de ceguera por enfermedad no ocular, de insuficiencia renal por encima de 40 años y de amputación de origen no traumático de miembros inferiores. Además, la incidencia y prevalencia de esta enfermedad continúa en au-mento como consecuencia de una alimentación poco salu-dable y del sedentarismo propio de las sociedades desarro-lladas, siendo considerada una pandemia. Según datos de la federación internacional de diabetes, afectará en la próxi-ma década a más de 300 millones de personas en el mundo. La aparición y la gravedad de las complicaciones dependen fundamentalmente del control metabólico y del tiempo de evolución, por lo que se considera necesario un abordaje precoz e individualizado dirigido al control estricto de la glucemia y del resto de factores de riesgo cardiovascular de forma simultánea. El tratamiento farmacológico se conside-ra complementario de la alimentación y la actividad física, y debe ser individualizado en función del estilo de vida del paciente, de los objetivos terapéuticos “pactados” con el pa-ciente y de las características del fármaco. Los objetivos fun-damentales del tratamiento son alcanzar oscilaciones en los niveles de glucosa diarios lo más parecidas posible a las os-cilaciones que presentan los sujetos sin diabetes, sin provo-car hipoglucemias. Las hipoglucemias representan la primera barrera importante para lograr alcanzar los objetivos de control glucémico, y son un aspecto crucial a la hora de considerar cualquier fármaco. Al fármaco “ideal” se le exige que sea eficaz para lograr un control glucémico estricto (lo más cercano posible a los valores que presentan las personas sin diabetes), que permita reducir las complicaciones micro-vasculares asociadas a la diabetes, que tenga un riesgo nulo o bajo para inducir hipoglucemia, que sea seguro, que pre-venga la mortalidad cardiovascular, que sea bien tolerado, que mejore la calidad de vida de los pacientes con diabetes y que tenga efectos añadidos favorables sobre el control de los factores de riesgo cardiovascular, sobre todo con el peso corporal. Este fármaco “ideal” no existe en estos momentos, por lo tanto, cuando se planifica un tratamiento farmacoló-gico hay que balancear el riesgo y el beneficio que corren los pacientes. Esta revisión resume el estado actual de las distin-tas opciones terapéuticas para el tratamiento de la diabetes, haciendo especial hincapié en su eficacia, efectos sobre el peso e hipoglucemias, efectos adversos y seguridad. inicial-mente abordaremos un aspecto muy relevante como es la precocidad en el inicio del tratamiento.

La memoria metabólica

En estudios aleatorizados amplios tanto en dM11-3 como en dM24 se ha establecido que un control glucémico estricto en etapas iniciales de la enfermedad, incluso en estadio de prediabetes, reduce el riesgo de complicaciones diabéticas, tanto microvasculares como macrovasculares y la mortalidad cardiovascular a largo plazo. Este hecho respalda la existen-cia del fenómeno denominado “memoria metabólica”5. Los posibles mecanismos para la propagación de esta “memoria” están asociados a la glucosilación no enzimática de proteínas y lípidos celulares, y el exceso de especies reactivas del oxíge-no (RoS) y de nitrógeno, particularmente aquellas origina-das en las proteínas mitocondriales glucosiladas que actúan de forma coordinada entre sí para mantener las señales de estrés. Además, la aparición de esta “memoria metabólica” sugiere la necesidad de un tratamiento enérgico temprano destinado a “normalizar” el control metabólico para reducir los efectos nocivos de las proteínas glucosiladas y disminuir las especies reactivas, las cuales tienen un impacto directo sobre el AdN mitocondrial generando cambios epigenéticos que se podrían perpetuar en generaciones futuras6. Además, la aparición de este fenómeno sugiere que debemos reco-mendar no solo un buen control glucémico, sino que tam-bién debemos instaurar un tratamiento de manera precoz para evitar complicaciones diabéticas a largo plazo.

Tratamiento farmacológico

Actualmente se habla del octeto patogénico en la génesis de la diabetes7 que engloba los siguientes elementos: a) secreción de insulina alterada por fallo de la célula beta; b) disminución en la captación periférica de glucosa; c) aumento de la pro-ducción hepática de glucosa; d) sobreexpresión de la produc-ción de glucagón por célula alfa pancreática; e) disminución del efecto incretina; f) lipólisis incrementada; g) disfunción de neurotransmisores a nivel central y h) aumento de la reab-sorción tubular de glucosa. En la figura 1 se muestra la pato-génesis de la hiperglucemia en la diabetes. Los tratamientos actuales están dirigidos hacia estas ocho dianas y, por esto, en numerosas ocasiones es precisa una terapia combinada de manera precoz con el objeto de actuar sobre los defectos fi-siopatológicos subyacentes. Se recomienda un control metabóli-co con niveles de HbA1c inferiores al 7 % (46 mmol/mol)8 sin que ello derive en hipoglucemias incapacitantes. Para ello los objeti-vos del tratamiento deben individualizarse y acordarse con el paciente, valorando riesgos y beneficios. Paralelamente, son necesarios cambios en el estilo de vida (prescripción dietética y de ejercicio físico), una adecuada educación diabetológica, así como un control de factores de riesgo cardiovascular. Si tras instaurar cambios en el estilo de vida durante un periodo razonable, de tres a seis meses, persiste un mal control meta-bólico se deben iniciar medidas farmacológicas. En primer lugar, un antidiabético oral. Siguiendo las recomendaciones de las últimas guías8-10, metformina es la terapia inicial de elec-ción, incluso con anterioridad, de forma simultánea al trata-miento sobre el estilo de vida. Alternativas a esta primera op-ción son sulfonilureas (Su), gliptinas (idPP4), metiglinidas,

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ricos, por lo que controla la gluce-mia basal y preprandial. Es el fármaco más potente, descendien-do los niveles de HbA1C en torno al 1,5 %, habiendo demostrado también una reducción en la inci-dencia y prevalencia de complica-ciones micro y macroangiopáticas de la diabetes11,12. También contri-buye a la reducción de presión ar-terial, triglicéridos y lipoproteínas de baja densidad, y está descrito su papel antitumoral13. Tiene muy bajo riesgo de hipoglucemia como conse-cuencia de su mecanismo de acción y un efecto favorable sobre el peso corporal, con una reducción media de 2,9 kg14. otros efectos derivados de su me-canismo de acción son intolerancia digestiva, disminución del apetito (interviniendo en la reducción del peso corporal), diarrea y mialgias. Estos síntomas son generalmente

leves, transitorios y reversibles tras la reducción de la dosis o la interrupción del fármaco. Con gran frecuencia puede pro-ducir como efecto adverso una reducción de la absorción intestinal de la vitamina b12

15, siendo recomendable en trata-mientos prolongados determinar los niveles de la misma. El efecto secundario más grave, aunque muy poco frecuente, es la acidosis láctica. Se aconseja no utilizar en caso de un aclaramien-to renal menor de 60 ml/minuto, aunque la guía NICE es menos restrictiva a este respecto16. Tampoco se recomienda en situa-ciones de insuficiencia cardiaca congestiva, cirrosis con insu-ficiencia hepática, enfermedad grave aguda, alcoholismo, embarazo o lactancia.

GlitazonasEl aumento de eventos cardiovasculares, en especial con ro-siglitazona (ya retirada del mercado) y dudas con respecto a su seguridad han llevado a una disminución en la utilización de este grupo. El fármaco representante de esta clase dispo-nible actualmente es PTZ. Actúa sobre los receptores activa-dos por el proliferador de peroxisomas tipo gamma (PPAR-g) favoreciendo la captación de glucosa, principalmente a nivel muscular, así como en hígado y tejido adiposo. Es menos potente en el control glucémico que metformina (descenso Hb1Ac en 1-1,5 %), actuando sobre la glucemia en ayunas y también a nivel preprandial. Además ayuda a preservar la función de las células b pancreáticas y, dado que actúa a dis-

tinto nivel que metformina, es po-sible administrarla en terapia com-binada. PTZ ha demostrado seguridad a nivel cardiovascular17 y, en el estudio PRoACTiVE, bajo riesgo de inducir hipoglucemias18, ya que no estimula la secreción de insulina. Tiene efecto desfavorable sobre el peso corporal, incremen-tándolo en torno a 2-4 kg de pro-

pioglitazona (PTZ), inhibidores de la alfa glucosidasa (iAG), insulina, inhibidores del cotransportador sodio/glucosa tipo 2 (iSGLT-2) y, en casos en los que la pérdida ponderal es esen-cial, pueden ser de utilidad análogos del receptor del péptido similar a glucagón tipo 1 (aGLP-1). El registro de autoaná-lisis nos permitirá realizar modificaciones en las dosis de fár-maco correspondiente, pero será el valor de HbA1c el que nos indique un cambio de escalón terapéutico. Los cambios en el tratamiento deberán ser precoces para prevenir las complicaciones o enlentecer su progresión si estas están ya presentes. En promedio, la adición de un segundo fármaco (salvo insulina) se asocia a una reducción de la HbA1c aproxi-mada del 0,9-1,1 %. La glucemia diana sobre la que actúan los distintos antidiabéticos orales y la insulina se resume en la tabla 1.

Fármacos insulinosensibilizadores

Biguanidas: metformina Metformina es una biguanida ampliamente utilizada en el tra-tamiento de la diabetes, sobre todo desde la década de los 90. Su principal mecanismo de acción es la reducción de la pro-ducción basal de glucosa a nivel hepático, disminuyendo la glu cogenolisis y la gluconeogénesis. También aumenta la cap-tación y la utilización tisular de la glucosa en tejidos perifé-

TABLA 1 Efectos sobre la glucemia en ayuno y postprandial de los antidiabéticos orales y de la insulina

Objetivos MET TZD SU GLN iDPP-4 aGLP-1 iAG iSGLT-2 Insulina

Glucemia en ayuno ↓↓ ↓↓ ↔ ↔ ↓ ↓ ↓↓ ↓↓ ↓↓↓↓

Glucemia postprandial ↔ ↔ ↓↓ ↓↓ ↓↓ ↓↓↓ ↔ ↓↓ ↓↓↓↓

aGLP-1: análogos del receptor GLP-1; GLN: metilglinidas; iAG: inhibidores a glucosidasa intestinal; iDDP-4: inhibidores de la enzima dipeptidilpeptidasa IV; iSGLT-2: inhibiores del cotransportador sodio glucosa tipo 2; MET: metformina; SU: sulfonilureas; TZD: tiazolindiona. ↓: acción leve; ↓↓: acción moderada; ↓↓↓: acción marcada; ↓↓↓↓: acción muy marcada.

Fig. 1. Octeto patogénico de la diabetes mellitus.

Secreción deinsulina alterada

Célula alfa

Hiperglucemia

Incremento desecreción de

glucagónAumento de producciónde glucosa Captación

de glucosadisminuida

Disfunción deneurotransmisores

Lipolisisincrementada

Efecto incretinadisminuido

Reabsorción deglucosa aum

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medio, no estando aún claro el motivo (bien por su efecto sobre los receptores PPAR-g en el tejido adiposo, por la dis-minución de la glucosuria o por la retención líquida en for-ma de edema periférico). Se debe tener precaución en pa-cientes con riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca, ya que producen una expansión del volumen plasmático y del líquido intersticial e hipertrofia cardiaca. Se debe utilizar con cautela, interrumpiéndolo si es necesario, en enfermedades hepáticas, debiendo revisar las enzimas hepáticas antes del tratamiento, y monitorizarlas una vez se ha iniciado. Si du-rante el tratamiento, los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) aumentan hasta tres veces más del límite superior considerado como normalidad o el paciente presenta icteri-cia se debe suspender el tratamiento. otro de los efectos se-cundarios observados es que incrementa la tasa de fracturas óseas en pacientes predispuestos, especialmente en mujeres. También se ha descrito que pacientes tratados con PTZ du-rante más de un año podrían tener un mayor riesgo de cáncer de vejiga19, habiéndose publicado varios artículos con resul-tados contradictorios. Por el momento, se desaconseja su uso en paciente con historia personal de neoplasia de vejiga o hematuria, es imperativo estudiar precozmente la misma en caso de síntomas y/o signos sugestivos. No se deben utilizar en dM1, embarazo o lactancia, así como en pacientes con historia de cardiopatía hipertensiva.

Fármacos secretagogos de insulina

SulfonilureasEs un grupo farmacológico derivado de las sulfamidas del que se tiene amplia experiencia y del que disponemos de tres generaciones. Estas se diferencian en función de la vida me-dia, potencia de acción y afinidad por el receptor de Su. Ac-túan sobre el páncreas induciendo la secreción de insulina, por lo que están dirigidas a controlar la glucemia postpran-dial, con elevado riesgo de producir hipoglucemia20-22. Las Su con vida más larga (como glibenclamida) tienen más ries-go de hipoglucemias que pueden ser prolongadas o recidivan-tes y que requieren mantener al paciente en observación. Esto ocurre especialmente en pacientes ancianos con múltiples comorbilidades e insuficiencia renal o hepática. Precisamente por ello, glibenclamida, dentro de este grupo farmacológico, está explícitamente desaconsejada en la mayor parte de las guías. Según varios ensayos clínicos que comparan glimepiri-da, glibenclamida y glicazida23,24 a la hora de elegir una Su, glicazida es la que condiciona menor riesgo de hipoglucemia seguida de glimepirida, por lo que estas dos serían más acon-sejables que glibenclamida. Asimismo, son fármacos con gran eficacia en el control glucémico (reducción de HbA1c en tor-no 1-1,5 %). Se ha comprobado que reducen las complicacio-nes microvasculares11 y, en el ensayo ACCoRd25, glicazida demostró no aumentar el riesgo cardiovascular ni la mortali-dad. Como secretagogos de insulina, producen un aumento del peso de 3 kg aproximadamente11, siendo este efecto más acusado al inicio de la terapia. Son por lo general bien tole-radas, y los efectos secundarios descritos ocurren con baja frecuencia, siendo la hiponatremia dilucional, las reacciones alérgicas cutáneas, la anemia hemolítica y la trombopenia

inmune los más destacados. Existe contraindicación en situa-ción de estrés grave (infecciones, traumatismos, etc.), reac-ciones adversas a Su, insuficiencia renal, enfermedad hepáti-ca grave, dM1, embarazo o lactancia.

MetiglinidasSon denominadas como secretagogos de acción rápida: repa-glinida y nateglinida. Actúan sobre el páncreas, favoreciendo la secreción de insulina dependiente de glucemia, por lo que regulan la glucemia postprandial. Su eficacia en el control glucémico es semejante a la descrita con Su (descenso Hb1Ac en 0,5-1 %), siendo nateglinida menos eficaz, tanto en monoterapia como en terapia combinada26. Las glinidas en comparación con Su son más seguras, tienen menos riesgo de hipoglucemia y producen menor incremento del peso corporal, 1,4 kg de media. Pueden ocasionar trastornos gas-trointestinales, elevación transitoria de enzimas hepáticas, aumento del riesgo de infecciones y reacciones de hipersen-sibilidad cutánea. El tratamiento concomitante de repaglinida y gemfibrozilo debe evitarse, ya que se alarga la vida media de esta glinida, aumentando por tanto el riesgo de hipoglu-cemia. Se administran únicamente con las comidas, siendo ventajoso este grupo terapéutico en pacientes con patrón de comidas irregulares frente a las Su. Están contraindicadas en dM1, diabetes secundaria a enfermedad pancreática, insufi-ciencia hepática grave, cetoacidosis diabética, embarazo o lactancia.

Terapias basadas en incretinas. El efecto incretina

Las incretinas son hormonas producidas en el tracto gastro-intestinal (células L de íleon y colon) en respuesta a la inges-ta de alimentos y con efecto insulinotropo sobre las células de los islotes de Langerhans. Las principales incretinas son el péptido simimar al glucagón tipo 1(GLP-1) y el polipép-tido inhibidor gástrico (GiP). GLP-1 aumenta la secreción y liberación de la insulina, disminuye la secreción de glucagón dependiendo de la glucosa circulante, ralentiza el vaciado gástrico, reduce el apetito, mejora la sensación de saciedad, y tiene efectos sobre la proliferación celular. Esta incretina, GLP-1, tiene una vida media muy corta, de 1 a 2 minutos, debido a la degradación del N-terminal por la enzima dipep-tidil peptidasa iV (dPP-iV). El “efecto incretina” consiste en la mayor liberación de insulina por el páncreas cuando el estímulo de glucosa es gastrointestinal, en comparación con el estímulo endovenoso27. Este efecto se ve claramente dis-minuido en pacientes con dM2. El efecto incretina se puede aumentar de dos maneras: administrando GLP-1 que no sea inactivado por la enzima dipeptidilpeptidasa-4, es decir, un análogo del Receptor-GLP-1; o prolongando los niveles fi-siológicos evitando su degradación al inhibir la enzima que desactiva a las incretinas mediante las idPP4.

Gliptinasbloquean la degradación de las hormonas incretinas, GLP-1 y GiP al inhibir la enzima dPP-iV, por lo que tras la ingesta, sobre todo rica en hidratos de carbono, aumenta su concen-

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tración en sangre, ayudando a regular las excursiones glucé-micas postprandiales. Producen un aumento de la secreción de insulina mediada por glucosa y suprimen la secreción de glucagón, con lo que reducen la producción hepática de glu-cosa y mejoran la función de los islotes pancreáticos, contribu-yendo al mejor control metabólico. igualmente intervienen enlenteciendo el vaciado gástrico y aumentan la sensación de saciedad. Tienen menor eficacia en el control metabólico que las Su y metilglinidas, reducen la HbA1c en torno al 0,5-0,8 %28 pero son más seguras. Resultados de metaanálisis y ensayos clínicos con inhibidores de la dPP-4 demuestran una reducción media de los eventos cardiovasculares29. Ade-más, tienen efecto favorable sobre el perfil lípidico y sobre la presión arterial29,30. En varios trabajos20,22,31,32 se ha demostra-do el bajo riesgo de hipoglucemias y también que no modi-fican el peso corporal en pacientes tratados con las distintas gliptinas en comparación con placebo. La neutralidad en el peso está en relación con el bajo índice de hipoglucemias, así como otros efectos mediados por GLP-1 que inducen sacie-dad (retraso en el vaciamiento gástrico y efecto en el centro del apetito del hipotálamo). Son generalmente bien tolera-dos y con baja frecuencia de efectos no deseados, entre ellos hay que destacar las alteraciones gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas, diarrea y vómitos). También se han des-crito cefaleas, mareo, cuadros pseudogripales, estreñimiento, mialgias y reacciones cutáneas. Se deben retirar de inmedia-to en pacientes con pancreatitis y usarlos con precaución si existen antecedentes de la misma. Está descrita una mayor incidencia de infecciones de las vías respiratorias altas con sitagliptina e infecciones del tracto urinario con vildaglipti-na. Vildagliptina puede producir una elevación de las transa-minasas, por lo que requiere monitorizar enzimas hepáticas durante el tratamiento. Sitagliptina, vildagliptina y saxaglip-tina se metabolizan por vía hepática y son eliminadas por el riñón, precisando un ajuste de dosis con la función renal33. Linagliptina se elimina por vía enterohepática, permitiendo una dosificación estable independiente de la función renal. Están contraindicadas en la insuficiencia hepática grave, dM1 y cetoacidosis, embarazo y lactancia.

Análogos del receptor GLP-1 parenteralPotencian la secreción de insulina estimulada por ingesta oral y suprimen la secreción de glucagón. disponemos por el mo-mento de 3 fármacos comercializados: exenatide, liraglutide y lixisenatide. debido a su naturaleza peptídica deben ser ad-ministrados por vía subcutánea, siendo en ocasiones esta eventualidad una barrera para el paciente. Son un grupo te-rapéutico muy atractivo, en cuanto a términos de eficacia se refiere, proporcionando reducciones robustas de HbA1C en monoterapia. Liraglutide ha demostrado reducir HbA1C en un 0,5-1,6 %, efecto similar observado con lixisenatide34, mientras que con exenatide se obtiene una reducción menor, en torno al 0,5-1 %35,36. Hay que mencionar que lixisenatide ha demostrado un mejor control glucémico a nivel post-prandial que el resto de los análogos de GLP-134. otros puntos a resaltar son la falta inducción de hipoglucemias36,37 y la no reducción del peso corporal38,39 a través de dos me-canismos: uno central al disminuir la saciedad y otro perifé-rico al producir un retraso del vaciamiento gástrico. La re-

ducción del peso es más acusada con liraglutide según datos de diversos estudios37. En el reciente algoritmo de trata-miento de dM2 la Asociación Americana de Endocrinología Clínica (AACE) propone a este grupo, los aGLP-1, como segunda elección después de metformina en monoterapia y primera elección en terapia dual y triple terapia. Esta ante-posición a las gliptinas es debida a un mayor control de la glucemia, el beneficio añadido de la reducción de peso y efectos importantes extraglucémicos como la reducción de los triglicéridos y de la presión arterial y mejoría de la estea-tohepatitis40. Los principales efectos secundarios asociados que dificultan su tolerancia son náuseas (muy frecuentes, aunque dosis dependiente y limitadas en el tiempo), vómitos y diarrea. También están descritos como frecuentes la hiper-hidrosis, nerviosismo, astenia y dispepsia. Pueden producir pancreatitis41, habiéndose comunicado algunos casos de pancreatitis grave, por lo que se debe advertir al paciente antes de tratarlo y suspenderlo en caso de que se presente, no obstante, pacientes con dM2 tienen más riesgo de pan-creatitis aguda per se. Están contraindicados en pacientes con dM1, cetoacidosis diabética, insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min), insufi-ciencia cardiaca estadio iii-iV y en enfermedad gastrointes-tinal grave, embarazo y lactancia.

Seguridad de las terapias incretín miméticasPor un lado no hay duda de que tanto las gliptinas como los análogos GLP-1 son eficaces, sin embargo existe preocupa-ción en cuanto a la seguridad a largo plazo. La polémica se ha agravado a raíz de que se publicara recientemente la rela-ción entre estas terapias y el desarrollo de tumores neuroendo-crinos, así como su asociación a pancreatitis aguda. Las dosis farmacológicas a las que se exponen los pacientes tratados con gliptinas son fisiológicas, mientras que con aGLP-1 son suprafisiológicas, con las consecuencias a largo plazo de esta exposición. GLP-1 es un agente pleiotrópico que tiene muchas acciones aparte de sus efectos terapéuticos en la secreción de insulina, inhibir la liberación de glucagón, retrasar el vacia-miento gástrico y la reducción del apetito. También interac-túa, por ejemplo, con receptores del corazón, riñones, tiroi-des y páncreas exocrino. A pesar de la experiencia clínica durante años con alguno de estos fármacos, las cuestiones de seguridad que se plantean están en relación con el potencial de ambas clases para promover cambios histológicos preneo-plásicos que tras estímulo de GLP-1 pueden desarrollar transformación neoplásica42. Pero, por el momento, no dis-ponemos de la suficiente evidencia procedente de estudios controlados para elaborar conclusiones determinantes, por lo que se necesitarán años para resolver estas controversias. Mientras tanto, debemos informar a los pacientes de manera honesta acerca de la posibilidad de desarrollar estos efectos adversos antes de iniciar este tipo de terapias.

Modificadores de la digestión

Inhibidores de las alfa-glucosidasas intestinalesde este grupo comercializado en nuestro país forman parte acarbosa y miglitol. inhiben de forma competitiva y reversi-

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ble las alfa-glucosidasas presentes en las microvellosidades intestinales, responsables de la degradación de los oligosacá-ridos de la dieta, retrasando la absorción de los hidratos de carbono, por lo que disminuyen el pico glucémico pospran-dial. disminuyen los niveles de HbA1C en un 0,5-0,8 %, siendo menos eficaces que metformina y Su, recomendán-dose según la mayoría de los autores y guías en tratamiento combinado. Han demostrado en el estudio SToP-NiddM disminuir el riesgo de progresión a dM en sujetos con into-lerancia a la glucosa43, así como la reducción de los eventos cardiovasculares44. La flatulencia, presente en el 60 % de los pacientes que reciben este tratamiento, y la diarrea son efec-tos frecuentes derivados de su mecanismo de acción, pudien-do interferir con la tolerabilidad del fármaco. Son de inten-sidad leve, pero en ocasiones pueden afectar a la adherencia al tratamiento. Tienen muy bajo riesgo de hipoglucemia y, de producirse, se da en pacientes que reciben combinación con tratamientos tipo secretagogos o insulina. En estos casos, la hipoglucemia debe tratarse con glucosa pura, pues está inhi-bida la absorción normal de sacarosa. Puesto que promueven la absorción de hidratos de carbono en las porciones más distales, tienen efecto neutral sobre el peso corporal. Están contraindicados en enfermedades intestinales crónicas que comporten trastornos de la digestión y de la absorción, cirro-sis hepática, insuficiencia renal grave, cetoacidosis diabética, embarazo o lactancia.

Inhibidores de la reabsorción renal de glucosa

Inhibidores del cotransportador sodio/glucosa tipo 2Este novedoso grupo, recientemente comercializado, dapa-gliflozina (en Europa) y canagliflozina (en EE. uu.) reduce el dintel de reabsorción de glucosa del cotransportador de sodio/glucosa tipo 2 con muy bajo riesgo de hipoglucemia controlando la glucemia basal y postprandial. Ayudan a pre-servar la masa de células b, pudiendo utilizarse en cualquier etapa de la historia natural de la diabetes, incluso como adyu-vantes de la insulina. En los ensayos clínicos con dapagliflo-zina y canagliflozina45,46, en pacientes con dM2 se demuestra su eficacia en la reducción de los niveles de HbA1c (se redu-ce entre el 0,54 y el 0,89 %) y en la pérdida de peso47 debida inicialmente a la pérdida de volumen, pero posteriormente en relación con la pérdida de tejido adiposo subcutáneo y visceral. También han demostrado seguridad cardiovascu-lar48, así como reducción de la presión arterial sistólica y diastólica. El efecto adverso más relevante es un aumento de la incidencia de las infecciones genitourinarias, siendo estas más comunes en las mujeres y más aún en postmenopáusicas y en personas con antecedentes de infecciones urinarias o con falta de higiene. Además, la inhibición de SGLT2 causa natriuresis, produciendo inhibición del sistema renina-an-giotensina-aldosterona (RAAS) con importantes implicacio-nes derivadas de ello. No están indicados en pacientes con una historia de deshidratación, insuficiencia renal moderada, infecciones urinarias y genitales recurrentes, embarazo o lac-tancia.

Neurorreguladores

BromocriptinaEs un agonista selectivo de los receptores dopaminérgicos d2 centrales que ha demostrado seguridad y eficacia como antidiabético oral49. En España no se reconoce esta indica-ción.

Insulina

Constituye el tratamiento sustitutivo de la célula b. En los pacientes con una escasa o nula producción de insulina en-dógena, la pauta de insulina exógena necesita simular el per-fil multifásico50 (respuesta secretora tras estímulo postingesta y respuesta secretora de la producción basal de glucosa) de personas no diabéticas para lograr así concentraciones de glucemia casi normales. Esta respuesta queda reflejada en la figura 2. Para prevenir la aparición de complicaciones se si-túa el objetivo de control glucémico en una hemoglobina glucosilada (HbA1c) inferior al 7 %, para lo cual, tanto las guías actuales de la American Diabetes Association (AdA) como las de la European Association for Study of Diabetes (EASd)8, la AACE y el American College of Endocrinology (ACE)10 reco-miendan comenzar con cambios en el estilo de vida, junto con metformina. Ante la no consecución del objetivo de HbA1c, estas guías incluyen la terapia combinada con anti-diabéticos orales (Ado) e insulina como la opción más efi-caz, siendo también en la actualidad la más segura desde el punto de vista cardiovascular. También recomiendan la insuli-nización precoz en pacientes con pérdida de peso, síntomas graves o glucemias mayores de 250-300 mg/dl. Las dosis necesarias de-penden principalmente del grado de reserva de la célula beta y del grado de resistencia a la insulina, variando desde 0,2 u/kg/día en pacientes tipo 2 con reserva funcional, hasta 0,5-1 u/kg/día en pacientes no obesos y 1-1,5 u/kg/día en pacientes obesos, pacientes tipo 1 y pacientes tipo 2 con re-serva funcional agotada. En líneas generales, al iniciar trata-mientos convencionales o intensivos con insulina en pacien-tes previamente tratados con Ado, se recomienda suspender los fármacos secretagogos, pero se podrían mantener los fármacos sensibilizadores. Los tratamientos basados en las incretinas y los secretagogos de acción prolongada (Su) se pueden mantener si se añade una sola dosis de insulina pran-dial. En el caso de los secretagogos de insulina de acción rápida, se recomienda interrumpir la administración de estos en la comida en la que se administra la insulina prandial. La necesidad de dos o más dosis de insulina prandial podría in-dicar un agotamiento casi completo de la reserva pancreática de insulina, siendo este el momento de retirar todos los se-cretagogos. En la diabetes se conoce como tratamiento in-tensivo el que consiste en la administración de insulina por medio de una bomba externa o mediante múltiples (tres o más) inyecciones diarias. En la dM1 disponemos de dos op-ciones de tratamiento intensivo: terapia bolo-basal y trata-miento con infusión subcutánea continua de insulina (iSCi). En cambio, en la dM2 es más complejo, con múltiples op-ciones para lograr un control intensivo. En cuanto a los efec-

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tos adversos e inconvenientes, estos son similares entre sí, destacando hipoglucemias, lipodistrofias y ganancia ponde-ral. El aumento del peso se debe a una disminución de la pér-dida de calorías por la orina al disminuir la glucosuria, efecto lipogénico directo sobre el tejido adiposo y aumento de la ingesta entre comidas para prevenir hipoglucemias. En cuan-to a la seguridad, existe la preocupación teórica de que los cambios en la estructura de la molécula de insulina (como ocurre con la síntesis de análogos de insulina) pueden cam-biar de forma accidental otras propiedades de la insulina. A modo de ejemplo, glargina y detemir tienen diferentes afini-dades (glargina superior, detemir menor) que la insulina hu-mana para el receptor de factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1(iGf-1), lo que teóricamente podría alterar la actividad mitogénica51 y consecuentemente podría aumentar el riesgo de retinopatía y de transformación neoplásica. Los datos sobre el riesgo de cáncer y el uso de análogos de la insulina son contradictorios con la insulina glargina. Tenien-do en cuenta sus características farmocinéticas, se clasifican en función de su utilidad terapéutica en insulinas basales y prandiales e insulinas premezcladas.

Insulinas basalesEstán destinadas a modular la pro-ducción hepática de glucosa, por lo que controlan la glucemia basal. Se absorben lentamente, tienen un efecto pico mínimo y un efecto de meseta estable que dura la mayor parte del día. incluyen: NPH, glar-gina, detemir y degludec. La insulina NPH es insulina humana re-gular, también conocida como in-sulina de acción intermedia, ya que su duración no excede las 12 horas y tiene efecto pico de acción hipo-glucemiante a las 4-6 horas. El efecto de insulina glargina perma-nece constante sin picos durante 24 horas, permitiendo el control de la glucemia durante aproximada-mente 24 horas, aunque cuando se usa en dosis muy bajas, como pue-de ocurrir en los pacientes pediá-tricos, pueden ser necesarias dos inyecciones para cubrir las 24 ho-ras. La insulina detemir tiene una duración de acción de aproximada-mente 20 horas, perfil más plano que la NPH con una menor varia-bilidad interindividual que otras insulinas basales y menor potencia hipoglucemiante que la insulina NPH, por lo que se debe adminis-trar una dosis mayor para alcanzar una potencia hipoglucemiante equi- valente52. Los análogos de insulina de acción prolongada, insulina glar-gina y detemir, producen menos hipoglucemia sintomática y noc-

turna en la dM2 que la insulina NPH, con el inconveniente de un mayor coste53. Además, la insulina detemir produce menor aumento de peso que el resto de las insulinas basa-les53,54. La insulina degludec es una novedosa insulina, análo-ga de acción ultralenta, recientemente aprobada en Europa, Japón y México, y pendiente de comercializar en España. Sus ventajas sobre el resto de las insulinas basales son: eficacia en el control glucémico, disminución en el riesgo de hipogluce-mias (disminución en un 43 % de la tasa de hipoglucemias nocturnas, frente a la insulina glargina)55 y mayor flexibilidad en el horario de administración. Tienen un perfil basal plano sin variabilidad ni efecto pico56.

Insulinas prandiales (bolos) destinadas a controlar las excursiones hiperglucémicas pos-tprandiales. Se absorben rápidamente desde el tejido adiposo subcutáneo a la corriente sanguínea. disponemos de insulina humana regular y de análogos de acción rápida: lispro, aspár-tica y glulisina. La insulina regular debe inyectarse unos 30 minutos antes de las comidas debido al lento ritmo de absor-ción subcutánea, comenzando su acción a los 30-60 minutos

Desayuno08:00

8

60

40

20

60

40

Análogo deacción rápida



Análogo deacción lenta

20

0

80

0

7

6

Gluc

osa

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lasm

am

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sulin

a en

pla

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sulin

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pla

sma

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l

5

4

Comida14:00

Cena21:00

Snack23:00

Fig. 2. Perfil diario fisiológico de glucemia e insulinemia y ejemplo de tratamiento con terapia intensiva con insulina (insulina basal y en bolus).Adaptada de Day C, et al50.

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para obtener su pico máximo de acción a las 2-3 horas, con una du-ración de 6-8 horas. En cambio, los análogos de acción rápida actúan de manera más rápida que la insu-lina humana regular, con un inicio de acción a los 5-15 minutos en comparación con los 30-60 minu-tos de la insulina regular54, siendo este perfil de acción más parecido al de la insulina endógena en rela-ción con la ingesta. Con respecto al control glucémico, las insulinas de acción rápida proporcionan un me-jor control que la insulina regular. Por todo ello, son las insulinas de elección en terapia iSCi. Han apor- tado así flexibilidad en el momento de la inyección y, por lo tanto, co-modidad para el paciente, pero la mejoría en el control es limitada y se desconoce su influencia sobre la mortalidad o las complicaciones crónicas.

Insulinas premezcladasLa insulina premezclada combina dos tipos de insulina, basal y prandial. disponemos de dos tipos de insulinas premezcla-das. Mezclas fijas de insulina humana de acción intermedia (70 % NPH) y regular (30 %) y mezclas de una proporción del 25, 30, 50 o 70 % de análogo de insulina rápida (aspart o lispro) y 75, 70, 50 o 30 % de análogo de insulina rápida (aspart o lispro) con protamina. Los distintos tipos de insuli-na premezclada son igualmente eficaces en el control glucé-mico. El uso de insulinas premezcladas no se recomienda en la dM1, ya que los regímenes intensivos requieren frecuen-tes ajustes de los bolos preprandiales de insulina de acción corta o rápida. debido a la variabilidad en el efecto pico, puede ser más difícil conseguir un adecuado control glucé-mico, y aumenta el riesgo de hipoglucemias y mayor ganan-cia de peso en relación con la terapia intensiva. Si el objetivo es lograr un buen control, es preferible administrar por sepa-rado la insulina basal y la insulina preprandial y ajustar de forma independiente cada una de ellas. Pero también hemos de tener en cuenta los deseos y características del paciente, ya que las insulinas premezcladas pueden resultar útiles en pacientes añosos con dificultad en el aprendizaje y con un estilo de vida marcado por la rutina en sus hábitos alimenti-cios. dispondremos, en un futuro cercano, de degludec plus, una insulina premezclada con insulina de acción rápida, as-pártica, junto con insulina degludec.

En la figura 3 se esquematiza la farmacodinámica de los distintos tipos de insulinas.

¿Cómo individualizar y escoger el tratamiento de la diabetes?

Adaptar los cuidados a las necesidades de cada paciente per-mite una mayor eficacia y seguridad del tratamiento de la diabetes, en especial de la dM2. individualizar requiere plantear objetivos glucémicos realistas y seguros que se adap-ten a la edad, presencia de complicaciones y comorbilidades y duración de la enfermedad. En la tabla 2 se resumen los distintos efectos de las terapias hipoglucemiantes sobre el peso y riesgo de hipoglucemias. Por ello, las distintas alter-nativas de tratamiento se deben realizar en base al balance riesgo-beneficio po tencial de cada opción, pero también en función de las características fisiopatológicas y evolutivas de la enfermedad, y las preferencias y circunstancias personales y sociales de cada paciente en particular. Estos aspectos se reflejan en la nueva actualización de la AACE/ACE (2013)10 como en la de la AdA/EASd (2012)8, denominándose como visión centrada en el paciente. El algoritmo de la EASd 2013 se resume en la figura 4 con su correspondiente comen-tario. La AACE/ACE recomienda un objetivo primordial de HbA1c del 6,5 %, siempre y cuando no conlleve efectos ad-versos o hipoglucemias graves. Sin embargo, la AdA/EASd recomienda un objetivo inferior al 7,0 % para la mayoría de los pacientes, pero aboga por un objetivo más estricto (es decir, 6,0-6,5 %) para aquellos pacientes con prolongada ex-

TABLA 2Riesgo de hipoglucemia y efecto sobre el peso corporal de los antidiabéticos orales y la insulina

Riesgo MET TZD SU GLN iDPP-4 aGLP-1 iAG iSGLT-2 Insulina

Hipoglucemia Bajo riesgo Bajo riesgo Moderado-elevado riesgo

Moderado riesgo Bajo riesgo Bajo riesgo Bajo riesgo Bajo riesgo Moderado-elevado riesgo

Aumento del peso corporal

Neutro-discreta pérdida

Aumento Aumento Aumento Neutro Pérdida Neutro Pérdida Aumento

aGLP-1: análogos del receptor GLP-1; GLN: metilglinidas; iAG: inhibidores a glucosidasa intestinal; iDDP-4: inhibidores de la enzima dipeptidilpeptidasa IV; iSGLT-2: inhibiores del cotransportador sodio glucosa tipo 2; MET: metformina; SU: sulfonilureas; TZD: tiazolindiona.

0 2 4 6 8 10 12

Tiempo (h)

14 16 18 20 22 24

Niv

eles

pla

smát

icos

de

insu

lina

aspart, lispro, glusilina (4-6 h)

Tipos de insulinas

regular (6-8 h)

NPH (12-20 h)

glargina, detemir,degludec (20-24 h)

Fig. 3. Farmacodinámica de los distintos tipos de insulina.

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pectativa de vida y corta evolución de la enfermedad y ausen-cia de enfermedad cardiovascular. del mismo modo, la AdA/EASd recomienda un objetivo más laxo (es decir, 7,5-8,0 %) en pacientes con corta esperanza de vida, antecedentes de hipoglucemia grave, complicaciones avanzadas y múltiples comorbilidades. Estas guías incluyen varias clases de fárma-cos y hacen hincapié en la importancia de reducir al mínimo el riesgo de hipoglucemia, así como el aumento de peso. Si tras tres meses de tratamiento con metformina en dosis máximas junto con cambios en el estilo de vida no se logra el objetivo de HbA1C menor del 7 %, está indicada la terapia adicional. En el segundo escalón en biterapia se mantiene la metformina, pero se puede añadir en condición de igualdad cualquier otro fármaco hipoglucemiante oral o inyectable (Su, metiglinidas, idPP4, iAGlfa aGLP-1, iSGLT-2, TZd e insulina), quedando la elección en manos del clínico tras va-lorar la relación riesgo-beneficio. Como tercer escalón, pro-ponen añadir un tercer fármaco en función de la biterapia previa, dejando en el mismo nivel de elección la combinación preferida con o sin insulina. En este escalón, cualquier com-binación de tres fármacos es posible, siempre que incluya metformina. Por otro lado, si la HbA1c es mayor del 9 %, se aconseja comenzar por una combinación de fármacos o insu-lina directamente. Existen algunos grupos de población con unas características especiales que requieren una adaptación más concreta de este esquema general. El anciano con diabe-

tes suele estar polimedicado, con múltiples comorbilidades como insuficiencia cardiaca o renal, deterioro cognitivo, li-mitaciones funcionales, problemas de movilidad, de los sen-tidos (ojos) y riesgo de enfermedad cerebrovascular, entre otros, lo que hace que requiera una evaluación cuidadosa por parte del especialista con objetivos más laxos. Por ello, la elección del fármaco antihiperglucemiante debe tener en cuenta aspectos como la seguridad, especialmente bajo ries-go de hipoglucemia e interacciones entre distintos fármacos. En los pacientes con dM2, diversos estudios han asociado las hipoglucemias graves con mayor frecuencia de eventos car-diovasculares y riesgo de muerte. Además, las hipoglucemias pueden condicionar el comportamiento de los pacientes con-duciendo a estados de hiperglucemia, siendo una barrera para lograr los objetivos terapéuticos. También tienen conse-cuencias en el gasto público, ya que se las relaciona con una pérdida de productividad laboral y con un mayor consumo de recursos sanitarios. En cuanto a los fármacos, en esta po-blación añosa metformina se encontraría en primer lugar, pu-diéndose combinar con otros antidiabéticos orales e incluso la insu-lina. En cuanto a los antidiabéticos orales, las Su deberían desecharse (sobre todo y en todos los casos, glibenclamida) en aquellos ancianos con riesgo de hipoglucemias. Como al-ternativa a las Su, los idPP4 podrían ser una opción, dado su perfil de seguridad. En caso de que el índice de masa cor-poral fuera superior a 35 kg/m2, la utilización de los aGLP-1

Cambios en el estilo de vida

Hb1Ac < 7,5 % Hb1Ac > 7,5 % Hb1Ac > 9 %

No síntomas

Terapia dual

Triple terapia

SintomatologíaMONOTERAPIA

Metformina+

aGLP-1+

iDPP-4

iAG+

iSGLT-2*

TZD*

SU/GLN*

Si Hb1Ac > 6,5 % tras tresmeses pasar siguiente

escalón

TERAPIA DUAL

Metformina u otro agente

+

aGLP-1+

iDPP-4

TZD*

iSGLT-2*

Insulina basal*

Bromocriptina

iAG+

SU/GLN*

aGLP-1+

TZD*

iSGLT-2*

Insulina basal*

iDPP-4

Bromocriptina

iAG+

SU/GLN*

Si tras tres meses no se lograobjetivo pasar a triple terapia

TRIPLE TERAPIA

Metformina u otro agente

+

+

Otro agente de 2a línea

Insulina ± otros

Añadir o intensi�carterapia con insulina

Fig. 4. Algoritmo del tratamiento de la diabetes. aGLP: agonistas del receptor GLP-1; GLN: metiglinidas; iAG: inhibidores α glucosidasas intestinales; iDDP4: inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa IV; iSGLT-2: inhibidores del co-transportador sodio glucosa tipo 2; SU: sulfonilureas; TZD: tiazolindionas. +Fármaco seguro, pocos efectos adversos. *Uso con precaución. Adaptada de Garber AJ, et al10.

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podría ser una alternativa en el segundo o tercer escalón te-rapéutico. Por su parte, PTZ podría considerarse como al-ternativa tras metformina en pacientes seleccionados sin riesgo de cáncer de vejiga, descompensación cardíaca o ries-go de osteoporosis. También se recomienda simplificar la mediación (una dosis diaria) para evitar la polifarmacia que empeoraría el cumplimiento. Por otro lado, en las personas con diabetes que además presenten sobrepeso u obesidad se deben evitar los fármacos que producen aumento de peso, como PTZ, Su, metilglinidas e insulina, a no ser que precise de criterios de insulinización. En este caso, al fármaco de elección inicial, metformina, se podría añadir el uso de idPP-4 o de aGLP-1 por sus beneficios sobre el peso. En algunos pacientes delgados, se debe considerar la posibilidad de diabetes tipo LAdA, ya que al inicio responden a los an-tidiabéticos orales, pero con el tiempo la hiperglucemia se torna en grave y requieren terapia intensiva que precisa de regímenes de insulina. Por ello, es de utilidad medir títulos de anticuerpos (por ejemplo, anti-GAd) para identificar a pacientes con esta sospecha y así realizar una transición más rápida al tratamiento con insulina.



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Estado actual del tratamiento de la artrosisF. Navarro Sarabia y V. Moreira NavarreteServicio de Reumatología. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla. España.

ResumenLa artrosis es la causa más frecuente de dolor articular y se estima que es la más común de dis-capacidad en los adultos. Los objetivos del tratamiento son el alivio de los síntomas, mantener o mejorar la movilidad articular, limitar la disfunción física y mejorar la calidad de vida. Los pacien-tes deben recibir un tratamiento personalizado que incluya educación, plan de ejercicio y reposo articular, control de la obesidad, reducción de factores mecánicos adversos (por ejemplo, el uso de calzado apropiado) y considerar ayudas para caminar, así como otras ayudas técnicas. Los programas de autocuidado y otras intervenciones psicosociales, terapias manuales, agentes térmicos, TENS o tai chi pueden ser útiles en algunos pacientes. El tratamiento farmacológico se basa en el uso combinado de analgésicos, AINE, infiltraciones locales o medicación tópica. Pa-racetamol con o sin tramadol es el primer escalón del tratamiento, aunque los AINE tienen más eficacia. En algunos casos puede justificarse el uso crónico de opiáceos. Los fármacos sintomá-ticos de acción lenta (SYSADOA) tienen una eficacia limitada. En caso de fallo de estas medidas, puede ser necesaria la práctica de artroscopia, la osteotomía o la sustitución protésica de la ar-ticulación.

AbstractCurrent status of the treatment of osteoarthritis

Osteoarthritis is the most frequent cause of joint pain and it is estimated that it is the most common cause of incapacity and adults. The objectives of the treatment are relief of symptoms, maintain or improve joint mobility, limit physical dysfunction and improve quality of life. The patient's should receive a personalized treatment plan that includes education, plan of approach for exercise and joint rest, control of obesity, reduction of adverse mechanical factors (for example, the use of appropriate shoes) and to consider aids for walking and other technical aids. The self-care programs and other psychosocial interventions, manual therapies, thermal agents, TENS or tai-chi may be useful in some patients. The pharmacological treatment is based on the combined use of analgesics, NSAIDs, local infiltrations or topical medication. Paracetamol with or without tramadol is the first step of the treatment although the NSAIDs are more effective. In some cases, the chronic use of opiates may be justified. Symptomatic slow-acting drugs for osteoarthritis (SYSADOA) have limited efficacy. If these measures fail, performing an arthroscopy, osteotomy or prosthetic replacement of the joint may be necessary.

Palabras Clave:

- Artrosis

- Manejo general

- Tratamiento farmacológico

Keywords:

- Osteoarthritis

- General management

- Pharmacological treatment

ACTUALIZACIÓN

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Introducción

La artrosis es la causa más frecuente de dolor articular y se estima que es la más común de discapacidad en los adultos. El aumento de la prevalencia de la enfermedad con la edad, la insuficiencia de los tratamientos sintomáticos y la ausencia de fármacos modificadores de la enfermedad contribuyen a la carga global de la enfermedad.

Se trata de una enfermedad heterogénea con un amplio espectro de formas clínicas. Aunque el dolor es el síntoma cardinal, pueden aparecer otros como rigidez, astenia y tras-tornos del sueño. Es importante diferenciar los síntomas de la enfermedad de los de otros síndromes periarticulares que a menudo pueden parecer artrosis.

Entre los factores de riesgo para el desarrollo de artrosis se encuentran la edad, el sexo femenino, la raza, la predispo-sición genética, la obesidad y la existencia de traumatismo y otros factores mecánicos.

Los objetivos del tratamiento son el alivio de los sínto-mas, siendo el principal el dolor, mantener o mejorar la mo-vilidad articular, limitar la disfunción física y mejorar la calidad de vida.

El tratamiento de la artrosis de manos tiene ciertas pecu-liaridades respecto al de la artrosis del miembro inferior. Las recomendaciones de la European Lea gue Against Rheumatism (EULAR) para el tratamiento de esta enfermedad se recogen en la tabla 1.

El manejo terapéutico de la enfermedad debe individuali-zarse en cada paciente, y requiere de una combinación de edu-

cación del paciente y terapias farmacológicas y no farmacoló-gicas. Hay que evaluar el perfil de seguridad de los fármacos y tener en cuenta las preferencias de los enfermos. En la figura 1 se muestra un algoritmo para el tratamiento de la artrosis.

TABLA 1Recomendaciones de la European League Against Rheumatism (EULAR) para el manejo de la artrosis de las manos

1. El manejo óptimo de la artrosis de manos requiere una combinación de tratamientos no farmacológicos y farmacológicos individualizados a los requerimientos del paciente

2. El tratamiento de la artrosis de manos debe ser individualizado de acuerdo a

– Localización de la artrosis

– Factores de riesgo (edad, sexo, factores mecánicos)

– Tipo de artrosis (nodular, erosiva, traumática)

– Presencia de inflamación

– Gravedad de los cambios estructurales

– Nivel de dolor, discapacidad y limitación de la calidad de vida

– Comorbilidad y la medicación concomitante (incluyendo artrosis en otros sitios)

– Deseos y expectativas del paciente

3. La educación en materia de protección articular (como evitar factores mecánicos adversos), junto con un régimen de ejercicio (que implica tanto la amplitud de movimiento como ejercicios de fortalecimiento) se recomienda para todos los pacientes con artrosis de manos

4. La aplicación local de calor (parafina, compresas calientes), especialmente antes del ejercicio, y el ultrasonido son tratamientos beneficiosos

5. Se recomiendan férulas para la artrosis de la base del pulgar y ortesis para prevenir/corregir la angulación lateral y la deformidad en flexión

6. Se prefieren los tratamientos locales a los tratamientos sistémicos, especialmente para el alivio del dolor leve a moderado y cuando están afectadas pocas articulaciones. Los AINE tópicos y la capsaicina son tratamientos eficaces y seguros para la artrosis de manos

7. Debido a su eficacia y seguridad, paracetamol (hasta 4 g/día) es el analgésico oral de primera elección y, si es eficaz, es el analgésico oral preferido a largo plazo

8. Los AINE orales deben usarse en la mínima dosis eficaz y durante el menor tiempo posible en pacientes que responden inadecuadamente al paracetamol. Los requisitos y la respuesta al tratamiento deben ser reevaluados periódicamente. En los pacientes con mayor riesgo gastrointestinal, se debe utilizar un AINE no selectivo con un agente gastroprotector, o un inhibidor selectivo de la COX-2 (coxib). En los pacientes con mayor riesgo cardiovascular, los coxibs están contraindicados y los AINE no selectivos deben usarse con precaución

9. Los SYSADOA (glucosamina, condroitín sulfato, diacereína, ácido hialurónico [AH] intraarticular) pueden dar beneficios sintomáticos con baja toxicidad, pero el tamaño del efecto es pequeño, los pacientes candidatos no han sido definidos y no se ha establecido si los beneficios sobre la modificación de la estructura y a nivel farmacoeconómico son clínicamente relevantes

10. La inyección intraarticular de glucocorticoides de acción prolongada es eficaz para los brotes dolorosos de artrosis de manos, especialmente de la articulación trapecio-metacarpiana

11. La cirugía (artroplastia de interposición, osteotomía o artrodesis) es un tratamiento eficaz para la artrosis severa de la base del pulgar y debe ser considerada en pacientes con importante dolor y/o discapacidad, cuando los tratamientos conservadores han fallado

AINE: antiinflamatorios no esteroideos; COX: ciclooxigenasa; SYSADOA: fármacos sintomáticos de acción lenta.

Tratamiento quirúrgico

Persistencia de los síntomas

Ensayo con AINE


Ensayo con paracetamol

Intervenciones no farmacológicas


In�ltración intraarticular de GC


Intentar otras terapias:analgésicos tópicos, AH intraarticular, analgésicos opiáceos


Fig. 1. Algoritmo de tratamiento de la artrosis del miembro inferior. AH: ácido hialurónico; AINE: antiinflamatorios no esteroideos; GC: glucocorticoides.

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EStAdo ActUAL dEL tRAtAMiENto dE LA ARtRoSiS

Las principales sociedades científicas reumatológicas, Ame-rican College of Rheumatology (AcR) y EULAR han desarrollado guías para el tratamiento farmacológico y no farmacológico de la enfermedad. Además, otras como la Osteoarthritis Research Society International (oARSi), también publican recomendacio-nes para el manejo de la artrosis de miembro inferior.

Tratamiento no farmacológicoLas recomendaciones para el tratamiento de la artrosis se divi-den generalmente en tres categorías principales: no farmaco-lógicas, farmacológicas y quirúrgicas. EULAR ha desarrollado recientemente unas recomendaciones para el tratamiento no farmacológico de la artrosis de cadera y rodilla1 y el AcR in-cluye recomendaciones específicas en este sentido en su guía para el manejo de la artrosis de cadera, rodilla y manos2. Por otro lado, también la oARSi incluye, en sus últimas recomen-daciones de 2010, pautas específicas sobre estas terapias3.

Este abordaje se debe individualizar en función de las ex-pectativas del paciente, su nivel de función y actividad, articu-laciones afectadas, gravedad de la enfermedad, necesidades ocupacionales y de formación profesional y comorbilidades.

Los pacientes deben recibir un plan de tratamiento per-sonalizado que incluya información y educación sobre la en-fermedad, abordaje sobre el mantenimiento y la estimulación de la actividad, un régimen regular de ejercicio individuali-zado, tratar la pérdida de peso en caso de sobrepeso u obesi-dad, la reducción de factores mecánicos adversos (por ejem-plo, el uso de calzado apropiado) y considerar ayudas para caminar y otras ayudas técnicas.

El reposo se aconseja en periodos de mayor dolor y sólo por periodos de 24-48 horas.

Existen otras medidas, como los programas de autocuida-do y otras intervenciones psicosociales, terapias manuales, agentes térmicos, estimulación nerviosa eléctrica transcutá-nea (tENS), tai chi o ayudas técnicas que pueden ser úti- les en algunos pacientes. de otras terapias alternativas, la acu-puntura es la que dispone de una mayor evidencia de su efi-cacia para aliviar el dolor en pacientes con artrosis. Los resul-tados de un metaanálisis reciente indican que la acupuntura puede ser considerada como uno de los tratamientos físicos más eficaces para el alivio de dolor de la artrosis de rodilla en el corto plazo4. Sin embargo, hay que tener en cuenta que gran parte de la evidencia en esta área es de mala calidad, por lo que hay incertidumbre sobre la eficacia de muchas terapias alternativas. Es el caso de los suplementos nutricionales de omega-3, aunque han mostrado resultados prometedores en estudios observacionales5, faltan ensayos clínicos controlados y aleatorizados que avalen su eficacia. En cuanto a otras tera-pias alternativas como la homeopatía, se carece de evidencia de su eficacia y seguridad en el tratamiento de la artrosis.

Tratamiento farmacológicoAnalgésicosParacetamolEn dosis de hasta 3 gramos al día (1 g cada 8 horas), es el analgésico de elección en pacientes con artrosis tanto inicial-

mente como a largo plazo. Su uso como primera elección se basa principalmente en su perfil de seguridad superior frente a los antiinflamatorios no esteroideos (AiNE) en cuanto a efectos cardiovasculares y gastrointestinales.

OpiáceosPara los pacientes que tienen contraindicaciones o mala res-puesta a paracetamol y los AiNE, el AcR y la EULAR admiten el uso de opiáceos2,6,7. Los analgésicos opiáceos, como oxicodo-na o codeína, deben prescribirse en casos seleccionados de ar-trosis grave y dolor refractario como medicación a largo plazo. Sin embargo, pueden ser de utilidad como tratamiento a corto plazo en pacientes con brotes de la enfermedad8. tramadol, solo o en combinación con paracetamol, reduce la intensidad del dolor, produce un alivio de los síntomas y mejora la función, pero estos beneficios son limitados. Un metaanálisis de 2006 de 11 ensayos controlados aleatorizados mostró que los sujetos que recibieron tramadol tuvieron un 37 % más de probabilidad de mejorar en comparación con placebo (ic del 95 %, 20-50 %), y experimentaron con más frecuencia una mejoría moderada en el dolor. dosis de 50-75 mg cada 6 horas pueden ser un régimen eficaz. Los eventos adversos, aunque son reversibles y no amenazan la vida del paciente, a menudo provocan el aban-dono del medicamento y pueden limitar su utilidad9.

Antiinflamatorios no esteroideosSe usan comúnmente como agentes de segunda línea en pa-cientes con dolor moderado/grave. Han demostrado ser efica-ces en pacientes con artrosis10, con un efecto analgésico supe-rior al de paracetamol, sobre todo en aquellos pacientes con una enfermedad más grave11. Las recomendaciones de tratamiento de la AcR apoyan el uso de AiNE en combinación con medidas no farmacológicas para algunos pacientes que no han recibido aún tratamiento con paracetamol, particularmente aquellos con dolor más grave2. Sin embargo, EULAR recomienda reservar-los para aquellos con respuesta inadecuada a paracetamol6. Los AiNE más comunes, su dosis y posología se resumen en la tabla 2. El uso de estos fármacos está limitado por su toxicidad, sobre todo a nivel cutáneo, incremento del riesgo de hemorra-gia digestiva, afectación de la función renal, hepática y de la médula ósea, así como en la agregación plaquetaria. Además, puede producirse una disfunción del sistema nervioso central (SNc) en pacientes ancianos y hay que tener precaución en pacientes que reciben anticoagulación oral. todos los AiNE están contraindicados en pacientes con alergia al ácido acetilsa-licílico (AAS), pero los efectos adversos varían entre los diferen-tes fármacos. Por ejemplo, ibuprofeno en dosis inferiores a 1600 mg/día se asocia con una menor probabilidad de eventos gastrointestinales12. Sulindaco y nabumetona se asocian con menos nefrotoxicidad y menor actividad antiplaquetaria13. in-dometacina debe evitarse en pacientes con artrosis de cadera, ya que puede estar asociada con la destrucción articular acelerada en este contexto14. Es aconsejable que el paciente comience con una dosis baja del AiNE y que se incremente progresivamente hasta la mínima dosis eficaz o no tóxica. La eficacia debe eva-luarse a las 2-4 semanas de tratamiento y, si no hubiera sido eficaz, puede cambiarse de AiNE. El uso de dos o más fármacos de manera concomitante no aumenta la eficacia pero incremen-ta el riesgo de toxicidad, por lo que debe evitarse.

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áreas articulares no están recomendados, dada la falta de evidencia sobre su efica-cia2. Un metaanálisis realizado en pa-cientes con artrosis de rodilla mostró que las infiltraciones con glucocorticoi-des (Gc) proporcionaban el doble de probabilidad de una mejoría a corto plazo que el placebo17. Un ensayo alea-torizado, controlado con placebo, de inyección de Gc en pacientes con ar-trosis de cadera demostró beneficios en el grupo de tratamiento que duraron hasta tres meses en muchos casos18. Su efecto sobre la progresión de la enfer-medad es controvertido19. Metilpredni-solona y triamcinolona tienden a causar con menor frecuencia brotes post-infil-tración. Acetónido de triamcinolona y hexacetónido de triamcinolona son me-nos solubles y, por lo tanto, de acción más prolongada que otros principios activos. Se recomienda utilizar triamci-nolona 40 mg (1 ml) para una articula-ción grande (rodilla, hombro, cadera); 30 mg para las articulaciones de tamaño medio (carpo, tobillo, codo) y 10 mg para las articulaciones pequeñas (meta-carpofalángicas e interfalángicas). En-tre los eventos adversos más frecuentes se encuentran el rubor facial, que puede ocurrir hasta en el 40 % de los pacien-tes, descompensación de hipertensión arterial (HtA) y diabetes mellitus (dM) de base, brote postinyección de 24-48 horas, atrofia grasa, alteraciones

en la pigmentación de la piel, roturas tendinosas y necrosis avascular20.

Inyecciones intraarticulares de ácido hialurónicoSe trata de un polisacárido de elevado peso molecular que su-pone uno de los componentes principales del líquido sinovial y del cartílago, actuando como lubricante y amortiguador. Hay múltiples estudios que evalúan la eficacia de la viscosuple-mentación en pacientes con artrosis, ya que se ha demostrado que el ácido hialurónico (AH) es deficiente en las articulacio-nes degeneradas. Uno de los análisis más recientes, que inclu-ye más de 12.000 pacientes, concluye que el tratamiento se asocia a un beneficio pequeño y clínicamente irrelevante y un mayor riesgo de eventos adversos graves21. de hecho, la Socie-dad Americana de cirujanos ortopedas no las recomienda en su guía de 2013 para el tratamiento de la artrosis de rodilla. Sin embargo, un ensayo aleatorizado, doble-ciego, controlado, que comparó cuatro ciclos de tratamiento de cinco inyeccio-nes semanales cada uno de AH o placebo, con un seguimiento a 40 meses mostró que las inyecciones intraarticulares de AH no sólo mejoran los síntomas de la osteoartritis de rodilla du-rante el período interciclos, sino que la mejoría permanece al menos 1 año después de la última inyección22. Las presenta-ciones actuales disponibles se administran semanalmente du-

Inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2Estos fármacos se formularon con una selectividad de 200 a 300 veces mayor para la inhibición de la ciclooxigenasa 2 (coX-2) respecto a la coX-1, lo que supone que no tienen un efecto significativo sobre la agregación plaquetaria o el tiempo de sangrado. Sin embargo, probablemente relaciona-do con este hecho, dos inhibidores selectivos de la coX-2, rofecoxib y valdecoxib fueron retirados del mercado debido a un mayor riesgo de sufrir eventos cardiovasculares relacio-nados con su uso. Por ello, los inhibidores selectivos de la coX-2 son una alternativa en pacientes que no responden adecuadamente a paracetamol con bajo riesgo cardiovascular y que tienen riesgo de hemorragia digestiva15. En pacientes con elevado riesgo de sangrado intestinal, la indicación de un coX-2 debe ir acompañada de gastroprotección16.

Tratamientos intraarticulares

Inyecciones intraarticulares de glucocorticoidesSon una opción adecuada en pacientes con artrosis de rodilla y/o cadera que no tienen una respuesta clínica satisfactoria con dosis plenas de paracetamol y AiNE, y en aquellos en los que los AiNE están contraindicados. Sin embargo, en otras

TABLA 2Clasificación de los antiinflamatorios no esteroideos más comunes

Grupo Nombre Dosis diaria Posología

AINE no selectivos

Salicilatos Ácido acetilsalicílico 2,0 g Oral cada 6-8 horas

Clonixinato de lisina 375 mg Oral cada 8 horas

Diflunisal 1,0 g Oral cada 12 horas

Derivados indolacéticos Indometacina 75-150 mg Oral cada 6-8 horas

Rectal cada 12-24 horas

Sulindaco 400 mg Oral cada 12 horas

Tolmetín 800 mg Oral cada 12 horas

Derivados arilacéticos Aceclofenaco 200 mg Oral cada 12 horas

i.m. cada 12-24 horas

Diclofenaco 150 mg Oral cada 8 horas

i.m. cada 12-24 horas

Nabumetona 1,0 g Oral cada 24 horas

Derivados arilpropiónicos Flurbiprofeno 200 mg Oral cada 12 horas

Ibuprofeno 1,6-2,4 g Oral cada 6 horas

Ketoprofeno 75-150 mg Oral cada 8 horas

Naproxeno 750-1500 mg Oral cada 6 horas

Oxicams Meloxicam 7,5-15 mg Oral cada 24 horas

Piroxicam 20 mg Oral cada 24 horas

i.m. cada 24 horas

Tenoxicam 20 mg Oral cada 24 horas

Lornoxicam 16 mg Oral cada 12 horas

Fenamatos Ácido mefenámico 1,0 g Oral cada 6 horas

Coxib

Celecoxib 200-400 mg Oral cada 12 horas

Etoricoxib 60, 90, 120 mg Oral cada 24 horas

i.m.: intramuscular. Modificada de Arboleya L31.

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EStAdo ActUAL dEL tRAtAMiENto dE LA ARtRoSiS

rante 3-5 semanas. Puede aparecer sinovitis y derrame articu-lar después de la inyección.

Fármacos sintomáticos de acción lenta

Los fármacos sintomáticos de acción lenta (SYSAdoA) in-cluyen suplementos nutricionales como el sulfato de gluco-samina y el condroitín sulfato. El balance de la evidencia a partir de ensayos clínicos ha mostrado poca o ninguna evi-dencia de beneficio clínico significativo23-25 y, de hecho, las últimas recomendaciones del AcR desaconsejan el uso de estos preparados ante la falta de evidencia sobre su eficacia. La prueba más representativa de la limitada eficacia de estos compuestos es un reciente metaanálisis que incluyó 10 ensayos con 3.803 pacientes en total, con artrosis de ro-dilla o cadera, que compararon glucosamina, condroitina o una combinación de cualquiera de ellos, cara a cara o con placebo26. Este análisis encontró que el tratamiento con es-tos fármacos, ni individualmente ni en combinación, pro-porcionó un beneficio clínicamente relevante en cuanto a dolor o progresión radiológica. La frecuencia de efectos adversos no fue diferente entre los fármacos individuales y el placebo.

Medicamentos por vía tópica

Antiinflamatorios no esteroideos tópicosExisten formulaciones de diclofenaco e ibuprofeno, entre otros, para aplicación tópica. Se aplica una fina capa 3-4 ve-ces al día con un ligero masaje. también está disponible un apósito adhesivo de diclofenaco que se aplica 2 veces al día. Son una alternativa eficaz a los AiNE por vía oral en el ma-nejo inicial de la artrosis de manos, rodilla y cadera2, con un mejor perfil de seguridad. Sin embargo, su eficacia se pierde en varias semanas27. Hay que tener en cuenta que su uso está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a AAS.

Capsaicina tópicaParece ser útil y relativamente segura en pacientes con artro-sis aplicada en la región dolorosa entre dos y cuatro veces al día. Los efectos secundarios más comunes son irritación local (ardor, picor y eritema). Es necesario indicar al paciente que se aplique una pequeña cantidad y que se lave bien las manos después de la aplicación, ya que el producto es irritante.

Tratamiento quirúrgico

cuando el tratamiento conservador falla, existen diversas formas de tratamiento quirúrgico, dentro de las que destacan los procedimientos artroscópicos (lavado y limpieza articu-lar), osteotomías alineadoras y artroplastias articulares.

La utilidad del lavado artroscópico es controvertida. Podría estar indicado en pacientes seleccionados con síntomas infla-matorios refractarios a AiNE o Gc intraarticulares. tam-bién podrían beneficiarse un subgrupo de pacientes con artrosis de rodilla, con síntomas predominantemente mecá-

nicos, con leve a moderada enfermedad radiográfica y enfer-medad de corta evolución28,29.

La osteotomía es un procedimiento adecuado para pacien-tes que no son candidatos a la artroplastia total generalmen-te por la edad, aportando una mejoría del dolor y pudiendo prevenir la progresión de la enfermedad30.

La artroplastia total de cadera y rodilla está indicada en pacientes con artrosis que han fracasado con tratamientos médicos o con otros tratamientos quirúrgicos previos y que presentan dolor persistente, debilitante y una disminución significativa en las actividades de la vida diaria. Antes de la cirugía hay que valorar la durabilidad de la prótesis, que varía en función de la edad del paciente, la enfermedad de base y el peso. Son contraindicaciones para la técnica la presencia de una infección activa (local o sistémica), comorbilidades importantes que comprometan la supervivencia del paciente a la cirugía, incapacidad funcional preexistente que impida la adecuada recuperación funcional y el esqueleto inmaduro.



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Estado actual del tratamiento de la ansiedadF. Ferre Navarrete y L. Camarillo GutiérrezServicio de Psiquiatría B. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España.

ResumenLos trastornos de ansiedad son los trastornos mentales más frecuentes en nuestro entorno so-ciocultural y con mucha frecuencia se consultan en Atención Primaria. Son enfermedades trata-bles y de larga evolución. En este trabajo se aborda el tratamiento de los trastornos de ansiedad más frecuentes en la práctica clínica diaria: el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno por crisis de angustia o pánico, la fobia específica y la fobia social. Se hace una revisión de las guías clínicas más destacadas y de metaanálisis que tratan de ordenar la gran disparidad de tra-tamientos disponibles para estas patologías. Además de una revisión general de las psicotera-pias y de los psicofármacos que han demostrado evidencia en el tratamiento eficaz, se propor-ciona información del manejo de ambos tipos de tratamientos en cada uno de los diagnósticos referidos. En general, se puede decir que los antidepresivos y más concretamente los inhibido-res selectivos de recaptación de serotonina (ISRS) se han convertido, desde el punto de vista farmacológico, en la herramienta terapéutica más recomendada para los trastornos de ansie-dad. Sin embargo, y a pesar de haber sido señaladas como cuestionables, las benzodiacepinas siguen siendo utilizadas por los clínicos en todas las variedades de ansiedad pero muy especial-mente en la ansiedad aguda. De las psicoterapias disponibles, la terapia cognitivo conductual es la que ha demostrado en distintos ensayos y en sus distintas variantes más eficacia. Se hace im-prescindible la implantación de estas estrategias terapéuticas para la ansiedad en el ámbito de la Atención Primaria.

AbstractCurrent status of the the treatment of anxiety

Anxiety disorders are the most frequent mental disorders in our sociocultural setting and are very frequently consulted for in Primary Care. They are treatable and long course diseases. This work approaches the treatment of the most frequent anxiety disorders in the daily clinical practice: generalized anxiety disorder, anxiety or panic attack disorder, specific phobia and social phobia. A review is made of the most outstanding Clinical Guidelines and metaanalyses that attempt to put the great disparity regarding the treatments available for these conditions into order. In addition to a general review of the psychotherapies and psychopharmaceuticals that have demonstrated evidence in the effective treatment, information is provided on the management of both types of treatment in each one of the diagnoses reported. In general, and from the pharmacological point of view, it can be said that the antidepressants and more specifically the SSRIs have become the most recommended therapeutical tool for anxiety disorders. However, and in spite of being indicated as questionable, benzodiazepines continue to be used by the clinicians in all varieties of anxiety, but very especially in acute anxiety. Of the available psychotherapies, cognitive behavioral therapy is that which has demonstrated in different trials and its different variants to be the most effective. Implementation of these therapeutic strategies for anxiety within the Primary Care setting is essential.

Palabras Clave:

- Ansiedad generalizada

- Crisis de pánico

- Psicoterapia

- Tratamiento psicofarmacológico

Keywords:

- Generalized anxiety

- Panic attach

- Psychotherapy

- Psychopharmacological treatment

ACTUALIZACIÓN

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Objetivos terapéuticos

Las enfermedades secundarias al estrés y la ansiedad son una gran preocupación social en la actualidad. Se calcula que casi 1 de cada 5 personas, un 18 %, consultará al médico a lo largo de un año por algún trastorno de ansiedad1. Los sínto-mas principales son el miedo y la inseguridad. Estos síntomas no son los que de forma secundaria todos podemos tener ante una situación estresante común como un examen, un viaje, un imprevisto doméstico o cualquier conflicto social, sino que su intensidad y modo de aparición crean una seria disfunción a la persona.

La evolución natural de estas enfermedades, si no se tra-tan, es hacia la cronificación y el empeoramiento. Habitual-mente los síntomas de la enfermedad están presentes durante meses, normalmente medio año, antes de iniciarse cualquier tratamiento.

Los síntomas de la ansiedad y el estrés no son solo psí-quicos, sino también del resto del cuerpo, por lo que es ne-cesario siempre en primer lugar descartar que se trate de otra enfermedad médica o que se presenten ambas simultánea-mente. Pero, por otro lado, es frecuente que los trastornos de ansiedad se acompañen de otras enfermedades psiquiátricas, principalmente trastornos afectivos, trastornos de personali-dad de tipo ansioso o abuso de tóxicos como alcohol, tabaco, excitantes y sustancias ilegales2.

Los trastornos de ansiedad tienen tratamientos efectivos en la mayoría de los casos. Estos tratamientos llevan a nor-malizar la vida de forma satisfactoria. Lo más habitual es la combinación de tratamiento farmacológico, dirigido hacia los síntomas principales, y tratamiento psicoterapéutico, di-rigido hacia las conductas y pensamientos que generan y mantienen la ansiedad.

Los trastornos de ansiedad incluidos en el hasta ahora sis-tema de clasificación más extendido en la psiquiatría clínica: DSM IV-TR (Diagnostic and Statistial Manual of Mental Disor-ders, 4th ed text revision) abarcaban hasta 12 diagnósticos rela-cionados con la ansiedad. Sin embargo, la recientemente pre-sentada nueva versión de esta clasificación, DSM V, incluye ciertas novedades que afectan a los trastornos de ansiedad3. Concretamente, los trastornos disociativos, el trastorno obse-sivo compulsivo y el trastorno por estrés postraumático (antes unificados en el mismo epígrafe de la ansiedad) se describen en apartados independientes, para legitimar su carácter dis-tintivo4. Por lo tanto, en esta actualización nos centraremos en los trastornos de ansiedad así reconocidos actualmente en la práctica clínica habitual: trastorno por crisis de pánico con o sin agorafobia, fobia social y fobia específica.

Alternativas terapéuticas

Psicoterapias

La psicoterapia es un tratamiento basado en la comunicación entre paciente y terapeuta (médico o psicólogo) que en ge-neral es una alternativa preferida por los usuarios de Aten-ción Primaria5 La forma más simple y natural denominada a

veces psicoterapia de “apoyo” no consiste en otra cosa que la actitud de escucha con empatía con la que el terapeuta da valor a los sentimientos e ideas del paciente, y este puede expresar sus emociones y sentirse reconfortado reforzando su autonomía para superar el problema que le causa ansie-dad6. A continuación recordamos los aspectos básicos de las principales psicoterapias.

Cognitivo conductualesEste abordaje se centra en el comportamiento del sujeto mal adaptado que le causa ansiedad. Parte de la hipótesis de que sentimos ansiedad porque nuestro pensamiento y nuestras creencias aprendidas nos condicionan a experimentar esa an-siedad. Así planteado el problema, estas terapias buscan la corrección y sustitución de los errores cognitivos causantes de la sintomatología. Esta psicoterapia se caracteriza por ser un método activo y directivo por parte del terapeuta, pero donde el paciente tiene que participar e incluso llevar a cabo tareas fuera de la sesión de terapia. Utiliza técnicas tanto conductuales como cognitivas en combinaciones diferentes según la sintomatología a abordar: relajación y respiración, entrenamiento autógeno, reestructuración cognitiva, expo- sición en vivo y diferida, detención del pensamiento, resolu-ción de problemas7.

PsicodinámicasTeóricamente fundamentadas en las investigaciones de Freud y en el psicoanálisis, este tipo de terapias, al contrario que las anteriores que buscan acciones que modifiquen la sintoma-tología, persiguen que el paciente, a la luz de su historia bio-gráfica, entienda y de un sentido a los síntomas que padece, de modo que no repita las asociaciones que generan esos síntomas. En este abanico de psicoterapias cuyo origen está en el psicoanálisis existen en común ciertos conceptos funda-mentales como el conflicto entre los diferentes aspectos del Yo, la existencia de motivaciones inconscientes en nuestra conducta, la importancia de las experiencias tempranas, los mecanismos de defensa como estrategias para modular el do-lor psíquico y la angustia y la consideración de la relación terapéutica como factor promotor de la comprensión del origen y mantenimiento de la sintomatología8.

Dentro de este grupo se incluirían la psicoterapia breve y la psicoterapia de grupo y más modernamente, tras integrar parte de las teorías cognitivas y conductuales, han surgido la psicoterapia familiar breve, la terapia interpersonal y la tera-pia cognitivo analítica9.

Psicofarmacología

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotoninaSe trata de fármacos antidepresivos considerados por todas las guías internacionales para el tratamiento de la ansiedad como una opción de primera línea10. Sobradamente conoci-dos por los clínicos, este grupo incluye fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram y fluvoxamina. Se cree, aunque no está completamente demostrado, que estos fár-macos, inhibiendo la recaptación de serotonina, desensibili-zan los receptores serotoninérgicos postsinápticos normali-

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ESTADo ACTUAL DEL TRATAMIENTo DE LA ANSIEDAD

zando la actividad en las vías neurales serotoninérgicas y que esto aliviaría la ansiedad11.

Aunque se toleran bien, es inevitable que algunos pacien-tes se quejen de inquietud, excitabilidad, insomnio o cefalea, durante los primeros días de tratamiento, que se pueden con-trolar disminuyendo la dosis. Más adelante los efectos adver-sos más molestos para los pacientes son la sensación de ma-reo, náuseas, ganancia de peso y especialmente la disfunción sexual. Los síndromes de discontinuación se han descrito con paroxetina. El efecto ansiolítico suele comenzar a partir de la segunda o cuarta semana y, para evitar hiperestimulación e insomnio, se debe pautar por la mañana, salvo los que se que-jen de somnolencia diurna12.

Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalinaVenlafaxina, duloxetina y la recientemente comercializada desvenlafaxina actúan inhibiendo la recaptación dual, es de-cir, tanto de serotonina como de noradrenalina, y no se em-plean habitualmente para tratar la ansiedad sino la depresión. Sin embargo, los clínicos los utilizan cuando no ha habido respuesta a los inhibidores selectivos de recaptación de la se-rotonina (ISRS) o incluso para potenciarse entre ambos a pesar de que es conocido que dicha combinación puede cau-sar un síndrome serotoninérgico13. En algunos casos, los efectos adversos derivados de la acción noradrenérgica pue-den incluso incrementar la sintomatología ansiosa, pero en la mayoría el aumento de tono vital contribuye a la mejoría global.

BenzodiacepinasLa eficacia conocida de estos fármacos y su rapidez de acción (30-60 minutos), así como su buena tolerancia, les convierten en un medio terapéutico seguro a corto plazo. El problema surge en los tratamientos de más largo recorrido14, en los que se puede dar dependencia física y psicológica; síndromes de abstinencia complicados; alteración en la coordinación mo-tora y en el funcionamiento cognitivo, sin olvidar la no poco frecuente y peligrosa asociación con alcohol u opioides. Por todo ello, se recomienda su uso circunscrito en situaciones de ansiedad aguda, durante la primera semana de tratamien-to con otro fármaco que no tiene efecto tan rápido, o en si-tuaciones de ansiedad refractaria. Si se combina con psicote-rapia cognitiva15, es posible una utilización en altas dosis de forma más segura en la retirada. A pesar de estas recomenda-ciones sobre la prudencia de su uso recogidas en la práctica totalidad de las guías, hemos de recordar que un metaanálisis recientemente publicado16 demuestra que el cambio de pres-cripciones en el tratamiento de la ansiedad potenciando el uso de antidepresivos y cuestionando y criticando las benzo-diacepinas no está basado en la evidencia científica.

Anticomiciales y otros fármacos relacionadosEmpezaron siendo utilizados como estabilizadores de los trastornos afectivos, pero sus propiedades ansiolíticas no pa-saron desapercibidas para los clínicos que los introdujeron en la práctica, aunque la ansiedad no estuviese entre sus in-dicaciones. De esta forma, topiramato, gabapentina, lamotri-gina y valproato se usaron en el tratamiento de la ansiedad17. Sin embargo, no han resultado tan eficaces como las benzo-

diacepinas y, en algún caso, pueden presentar los mismos pro-blemas de dependencia18.

Cuestión distinta es el caso de pregabalina. Se trata de un fármaco con indicación para la ansiedad generalizada que basa su eficacia en el incremento de la proteína transporta-dora del GABA en las neuronas a través de la modulación de los canales del calcio de la membrana neuronal. Aunque es bien tolerado en general, durante los primeros días de trata-miento presenta el problema de sensación de mareo y alguna disfunción cognitiva, y a más largo plazo la ganancia de peso y el estreñimiento. No presenta el problema de dependencia de las benzodiacepinas, mejora el sueño significativamente y es especialmente eficaz en la somatización19.

Antidepresivos tricíclicosLa eficacia ha sido comprobada en fármacos como imiprami-na20. El problema surge en relación con la adherencia al tra-tamiento, pues los efectos secundarios como boca seca, hipo-tensión postural, sedación, taquicardia y disfunción sexual los hacen menos aceptables que los anteriores fármacos descri-tos. Por eso raramente son utilizados para la ansiedad, salvo en el caso de que acontezca en el seno de una personalidad obsesivo compulsiva o de un trastorno obsesivo compulsivo, en esos casos clomipramina ha demostrado ser más eficaz que los fármacos ya referidos21.

Otras alternativas

Quetiapina. Es un fármaco cuya primera indicación era para la esquizofrenia y la última para la depresión. Ha mostrado eficacia en la ansiedad generalizada en dosis de 50-300 mg al día. Tiene la indudable ventaja de su bajo perfil de adicción y de la inducción al sueño22.

Buspirona. Es un agonista 5HT1A que demostró ser supe-rior a placebo en el tratamiento de la ansiedad generalizada, sin embargo, su perfil de efectos secundarios y la tardía apa-rición de los efectos ansiolíticos suponen un obstáculo23.

Hidroxicina. Es un antihistamínico de primera generación que muestra eficacia a corto plazo, si bien la somnolencia diurna no es bien aceptada por todos los pacientes y carece-mos de estudios a largo plazo24.

Tratamiento de los distintos tipos de trastornos por ansiedad

Trastorno de ansiedad generalizada

Las personas con trastorno de ansiedad generalizada (TAG) suelen estar siempre tensos y con preocupaciones excesivas, aunque no exista nada suficientemente importante que lo justifique. Estas preocupaciones anticipan el desastre y pue-den abarcar cualquier tema (salud, dinero, pareja, familia, trabajo), aunque cada paciente suele tener un grupo de temas más frecuentes. La intensidad de las preocupaciones puede llegar a bloquear la toma de decisiones cotidianas y a inter-

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ferir de forma intensa en la vida diaria. Físicamente aparece dificultad para relajarse o concentrarse y para el descanso nocturno. Todo esto tiende a facilitar la presencia de fatiga, dolores de cabeza, contracturas y tensión muscular elevada, como múltiples posibles síntomas inespecíficos digestivos, respiratorios o cardíacos que afortunadamente no corres-ponden a otras enfermedades. Para diagnosticar el TAG es preciso tener estos síntomas durante más de 6 meses. Si la ansiedad es muy elevada, es posible que se empiece a evitar ciertos lugares o decisiones. En general, esto no sucede y se lleva una vida con un buen funcionamiento social, incluyen-do el trabajo o los estudios2,4.

PsicoterapiasLa revisión Cochrane25 si bien reconoce la superioridad de la terapia cognitivo conductual (TCC), admite que no hay evi-dencia sobre la efectividad de la terapia psicológica para tra-tar el TAG a largo plazo, más de 12 meses. No hay evidencia según esta revisión para demostrar que enfoques distintos al cognitivo conductual puedan ser eficaces, por ello se deben realizar más estudios para establecer si las terapias psicodiná-micas y de apoyo son efectivas para tratar el TAG, y si la TCC es más útil que estas para tratar este trastorno.

En Escocia se realizó un informe de evaluación de tecno-logías sanitarias que analizó la solvencia de la TCC en com-paración con placebo, lista de espera, tratamientos farmaco-lógicos y no farmacológicos26. Lo interesante de este informe es que los ensayos clínicos se realizaron en el ámbito de la Atención Primaria. Utilizaron como técnicas la relajación o relajación muscular progresiva, autocontroles de desensibili-zación, exposición gradual o exposición in vivo e in vitro, reestructuración cognitiva, búsqueda de actividades alterna-tivas y de tareas agradables y apoyo a través de consejo tera-péutico. La conclusión más importante es que si bien a corto plazo se constata una eficacia de estas intervenciones, el he-cho de la cronicidad del TAG plan-tea un peor pronóstico en cuanto a la recaída a largo plazo y, de hecho, se considera que un tratamiento es-tándar de 10 sesiones en seis meses no es superado en efectividad por mucho que se alargue.

PsicofármacosTeniendo en cuenta las ventajas e inconvenientes descritos anterior-mente de los distintos grupos de antidepresivos, lo cierto es que las distintas revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados nos muestran mayor eficacia de fárma-cos distintos como imipramina, pa-roxetina, trazodona, venlafaxina, sertralina o incluso duloxetina frente a placebo27. Además, se ha constatado que los pacientes con TAG tienen una baja tasa de abandonos de los antidepresivos referidos, lo cual de-muestra que estos pacientes tienen

una gran tolerancia a este tipo de tratamientos28. Distintas guías internacionales22,29,30 proponen para una primera línea de tratamiento del TAG antidepresivos como paroxetina, es-citalopram, sertralina y venlafaxina de liberación prolongada por sus mejoras significativas en la calidad de vida y en los síntomas relacionados con la discapacidad funcional. Para los pacientes que interrumpen el tratamiento existe un riesgo de recaída del 20 al 40 % entre 6 y 12 meses después de la inte-rrupción del mismo. Cuando la respuesta a las dosis óptimas de uno de los fármacos referidos es inadecuada o no son bien tolerados debe cambiarse con otro ISRS. Si no hay ninguna mejoría después de 8-12 semanas, se considerará la utiliza-ción de otro fármaco con diferente mecanismo de acción como los antidepresivos tricíclicos o pregabalina. Sin embar-go, la guía de referencia de nuestro entorno31 categoriza a los antidepresivos ISRS, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (ISRSN) y a la pregabalina como fár-macos de primera línea y a las benzodiacepinas y a los anti-depresivos tricíclicos como de segunda línea y marca un algoritmo recogido en la figura 1. Sin embargo cuando se ana- liza la práctica clínica de los psiquiatras europeos32 vemos que los pacientes con TAG llegan al psiquiatra habiendo sido tratados ya con benzodiacepinas y que posteriormente el tra-tamiento de primera línea preferido son los ISRS. Tanto los ISRSN como pregabalina se escogen como segunda línea. No olvidemos que no existe evidencia de las ventajas de tra-tar este cuadro con antidepresivos en vez de hacerlo con ben-zodiacepinas16.

Trastorno por crisis de angustia (o crisis de pánico)

El trastorno por crisis de angustia se caracteriza por la pre-sencia de crisis de pánico repentinas caracterizadas por la

Primera líneaISRS

ISRSNPregabalina

4-6semanas ¿Respuesta?

Sí

Parcial 4-6 semanasadicionales

NoCambiar dosis

oCambiar

Continuar

• Benzodiacepinas (2a línea debido al posible abuso) – Pacientes resistentes al tratamiento sin historial de dependencia – Añadido a ISRS/ISRSN en las primeras semanas hasta el inicio de eficacia del antidepresivo• ADT (antidepresivos tricíclicos) – Efectivo a imipramina, pero letal en sobredosis y menor tolerancia que la primera línea

Segu

nda

línea

Fig. 1. Tratamiento farmacológico del trastorno de ansiedad generalizada basado en la propuesta de la Fede-ración Mundial de Sociedades de Psiquiatría Biológica. ISRS: inhibidores selectivos de recaptación de se-rotonina; ISRSN: inhibidores selectivos de recaptación de serotonina y noradrenalina.Fuente: Bandelow B, et al31.

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aparición de un miedo intenso acompañado de síntomas físi-cos como palpitaciones, falta de aire, temblor, piloerección, sudoración y en ocasiones pérdida de conocimiento. Las cri-sis de angustia pueden llegar a producir una sensación de irrealidad del medio externo, llamada desrealización, y un intenso miedo a perder el control. Aunque suelen durar unos 10 minutos, que se hacen eternos, algunos síntomas pueden durar bastante más tiempo.

En ocasiones las crisis se desencadenan en alguna situa-ción concreta como pueden ser las multitudes o la soledad, los lugares cerrados, los medios de transporte. El paciente evita los lugares o situaciones con los que relaciona la apari-ción de las crisis de pánico. En este caso hablamos de crisis de pánico con agorafobia. El tratamiento del trastorno es continuado y pretende la supresión de las crisis de pánico y la prevención de recaídas9.

PsicoterapiasEn relación con las terapias psicodinámicas, los resultados encontrados para el trastorno de pánico (TP) muestran una eficacia discreta que se mantuvo a corto y medio plazo, pero la heterogénea metodología de los estudios no nos permite realizar conclusiones definitivas para esta modalidad tera-péutica33.

En relación con la TCC, hay estudios que por su efecto más duradero la sitúan en el primer lugar de los tratamientos para las crisis de pánico29, ya que se ha observado que aumen-ta significativamente la proporción de personas con mejoría clínica y significativa de los síntomas de pánico a los seis me-ses de seguimiento, mejora la calidad de vida del paciente y se asocia con una reducción de los síntomas de tipo depresi-vo asociados al trastorno. Hay que especificar que cuando hablamos de TCC nos referimos a psicoeducación, exposi-ción a los síntomas o situaciones, reestructuración cognitiva y técnicas de respiración, de relajación y de manejo del páni-co, con sesiones semanales, de 1 a 2 horas, en 4 meses de tratamiento30. Concretamente la exposición alivia los sínto-mas del TP sin agorafobia o con una agorafobia media o moderada. Además, este tipo de psicoterapia ha resultado eficaz en la prevención de recaídas34 y sus efectos se mantie-nen hasta dos años después de la psicoterapia. Hay un metaa-nalisis35 que concluye que cuando se compara la eficacia de la TCC y la farmacoterapia (ISRS y tricíclicos), ambos trata-mientos son igualmente eficaces en la mejora de los síntomas de ansiedad, aunque dependiendo del tipo de análisis se muestra una efectividad ligeramente más alta para la TCC.

En cuanto a si en el momento de la crisis de pánico hay alguna intervención eficaz, hay que recordar que no se ha encontrado suficiente evidencia en los ensayos que investi-gan sobre el tratamiento sintomático de la crisis de angustia, sobre todo en la parte del tratamiento agudo de la crisis22,30 y que las técnicas que se recomiendan en Atención Primaria para este fin son:

1. Medidas conductuales y de apoyo que contienen psi-coeducación: tranquilizar al paciente y consejos de actuación por escrito.

2. Entrenamiento en el manejo de los síntomas: enseñan-za de técnicas de relajación y aprendizaje de ejercicios de respiración para manejar la hiperventilación.

3. Técnicas de exposición.4. La información a la familia sobre las actuaciones ante-

riores puede ayudar ante la aparición de una nueva crisis.

PsicofármacosLos psicofármacos se utilizan para bloquear la aparición de nuevas crisis de angustia. Habitualmente, con el tratamiento farmacológico el paciente percibe otras acciones beneficiosas como alivio de la ansiedad anticipatoria, mejora de su auto-confianza y de la evitación fóbica, con un efecto positivo so-bre la depresión asociada y una mejora en el funcionamiento global36,37.

En relación con el amplio grupo de antidepresivos, se consideran uno de los tratamientos farmacológicos de elec-ción para el TP. Los más recomendables son los ISRS (cita-lopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina), los ISRSN (venlafaxina de liberación prolongada) y los tricíclicos (clorimipramina e imipramina). Sin embargo, hay que tener ciertas precauciones como evitar la prescrip-ción de la venlafaxina a pacientes con alto riesgo de arritmias cardiacas o infarto de miocardio reciente; en pacientes hiper-tensos sólo se utilizará cuando la hipertensión esté controla-da38.

Puede ocurrir que la respuesta a las dosis óptimas de uno de los ISRS sea inadecuada o no sean bien tolerados, debien-do en ese caso cambiarse a otro ISRS. Si no hay ninguna mejoría después de 8-12 semanas, considerar la utilización de otro fármaco con diferente mecanismo de acción (ISRN, ADT, mirtazapina)39.

La interrupción del tratamiento con antidepresivos con-lleva un riesgo de recaídas, por lo que la terapia en muchos de los pacientes debe realizarse a largo plazo (al menos 12 meses).

En la prescripción de los antidepresivos, los pacientes deben ser informados de los objetivos terapéuticos, la dura-ción del tratamiento, los posibles efectos secundarios y los riesgos de la interrupción brusca del tratamiento.

Las benzodiacepinas son recomendadas si su utilización es a corto plazo o cuando sea crucial por agitación o ansiedad aguda o grave, con la dosis más baja posible, teniendo que ser disminuida esta gradualmente. Alprazolam, clonazepam, lo-razepam y diazepam han demostrado ser eficaces en el trata-miento del TP22.

En la prescripción de las benzodiacepinas se debe consi-derar: edad, tratamiento previo, tolerancia, posibilidad de embarazo, efectos secundarios, preferencias del paciente y el coste a igual efectividad, ya que la revisión sistemática de la literatura16,32 nos muestra que en el TP con y sin agorafobia las benzodiacepinas fueron más eficaces en reducir el núme-ro de ataques de pánico que los antidepresivos tricíclicos y de eficacia comparable al resto de antidepresivos. Por otro lado, guías clínicas de nuestro país9 desaconsejan fármacos como tradozona (antidepresivo), propanolol (bloqueador beta) y carbamazepina (anticonvulsivante) pues no han demostrado ser eficaces en el tratamiento del TP.

El clínico debe conocer que en el tratamiento agudo de la crisis de pánico, al igual que con las intervenciones psico-lógicas, es escasa la evidencia sobre la eficacia de los psicofár-macos. Sin embargo, en el manejo inmediato de las crisis de

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pánico las benzodiacepinas tienen la ventaja, respecto a los antidepresivos, del inicio más rápido de su acción. Alprazo-lam y lorazepam son comúnmente utilizados en las urgen-cias. No está clara la ventaja de la utilización de la vía sublin-gual de alprazolam y lorazepam con respecto a la vía oral40.

Fobia simple o específica

Las fobias específicas a una situación concreta son el trastor-no de ansiedad más frecuente, con una incidencia anual cal-culada del 8,6 %. Esta patología, que se da el doble en muje-res que en hombres, suele iniciarse con frecuencia en la infancia o la adolescencia, relacionada con experiencias des-agradables, reales o imaginarias, asociadas al estímulo te- mido41.

La fobia simple se caracteriza por el miedo intenso e irra-cional hacia un estímulo específico, a una situación concreta que en sí misma no es amenazante. Este miedo irracional obliga a realizar esfuerzos para evitar la exposición a lo temi-do. Entre las situaciones más temidas se encuentran las ara-ñas, las alturas, ascensores, túneles, lugares cerrados o concu-rridos, aviones y la conducción. En caso de no poder evitarlo, es frecuente la aparición de síntomas físicos como temblor, sensación de falta de aire, palpitaciones y sudoración, puestos en marcha por el sistema nervioso vegetativo, y que en oca-siones pueden dar lugar a crisis de angustia o pánico.

Pese a la frecuencia de esta enfermedad, es raro que se solicite consulta exclusivamente para su tratamiento, en es-pecial si las personas que lo padecen se las pueden arreglar para no exponerse a su objeto temido y pueden evitarlo.

Sin embargo, la práctica de una psicoterapia adecuadamen-te dirigida, con la posibilidad de una ayuda farmacológica suele tener un resultado exitoso en la resolución de las fobias. Con-cretamente se considera la tera-pia conductual de la exposi-ción42 el tratamiento de elección desde hace muchos años. Sin embargo, cuando las repercu-siones en la vida del paciente son muy incapacitantes, se ha tratado de utilizar psicofárma-cos. Concretamente hay un es-tudio con paroxetina43 donde resultó ser más eficaz que pla-cebo y otro estudio con pocos pacientes en el que escitalo-pram también resultó benefi-cioso para los pacientes44.

Fobia social

Hablamos de fobia social cuan-do en situaciones sociales coti-

dianas el paciente se inunda de ansiedad. Las personas con fobia social sienten un miedo intenso, persistente y crónico a ser vistas y juzgadas por otras personas o a realizar tareas que les incomodan como hablar en público, comer, beber o escri-bir delante de otros. En ocasiones, la ansiedad no se limita al momento concreto de la actividad sino que se empieza horas o incluso días antes y frecuentemente continúa después. Es-tos síntomas pueden llegar a ser de una intensidad tan im-portante como para interferir y perjudicar el trabajo, los es-tudios y la socialización de estas personas45. Además de los síntomas psíquicos comentados, es muy frecuente la presen-cia de síntomas físicos propios de ansiedad como sensación de falta de aire, palpitaciones, sudoración profusa, temblor, náuseas y dificultad para hablar.

Aproximadamente el 7 % de la población presenta fobia social. Los primeros síntomas aparecen en la infancia, y la base genética parece estar clara. Cuanto más tardíamente se diagnostica la enfermedad, es frecuente que se encuentre asociada a otros trastornos de ansiedad y a depresión. El abu-so de sedantes o de otras sustancias tóxicas debe ser tenido en cuenta y descartado.

El tratamiento es farmacológico y psicoterapéutico46. La medicación de elección como abordaje de primera línea son los ISRS: sertralina, fluvoxamina, escitalopram y paroxetina y el ISRSN: venlafaxina. Benzodiacepinas como clonazepan pueden ser utilizadas en casos resistentes o para aliviar la an-siedad las primeras semanas de tratamiento con los anterio-res fármacos. Desde el punto de vista psicoterapéutico, la TCC en su variante de exposición sigue siendo la interven-ción más eficaz47.

TABLA 1Dosis diaria recomendada para el tratamiento farmacológico de los trastornos de ansiedad

Primera línea Segunda línea Otras alternativas

Fármaco Dosis (mg) Fármaco Dosis (mg) Fármaco Dosis (mg)

Trastorno por ansiedad generalizada

Escitalopram 10-20 Clonazepan 2-8 Quetiapina 50-300

Paroxetina 20-40 Diazepam 10-30 Buspirona 10-20

Sertralina 50-100 Cloracepato 15-45 Hidroxicina 25-75

Fluoxetina 20-40 Imipramina 50-100

Fluvoxamina 100-300 Clomipramina 75-150

Venlafaxina 75-225 Pregabalina 75-300

Duloxetina 60-120

Trastorno por crisis de angustia o pánico

Escitalopram 10-20 Clonazepan 2-8 Quetiapina 50-300

Paroxetina 20-40 Diazepam 10-30 Valproato 300-1000

Sertralina 50-100 Alprazolam 2- 6 Gabapentina 300-800

Fluoxetina 20-40 Lorazepam 2-4

Fluvoxamina 100-300 Mirtazapina 15-30

Citalopram 10-30 Venlafaxina 75-300

Clomipramina 75-150

Imipramina 50-100

Fobia simple Paroxetina 20-40 Escitalopram 10-20

Fobia social Sertralina 50-200 Clonazepam 2-10

Fluvoxamina 100-300

Escitalopram 10-20

Paroxetina 20-40

Venlafaxiina 75-150

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A modo de conclusión hemos de afirmar que los trastor-nos de ansiedad son tratables y que su abordaje ha sido refle-jado en numerosas guías de práctica clínica. El tratamiento de la ansiedad debe contemplar siempre una vertiente psico-terapéutica y otra farmacológica. Para ello cada vez son más numerosas las iniciativas de formación en Atención Primaria en intervenciones no sólo farmacológicas. Actualmente todas las recomendaciones en lo que se refiere a los psicofármacos en la ansiedad abogan por el uso en primera línea de los an-tidepresivos, especialmente los ISRS (tabla 1). Sin embargo, no se debe olvidar el importante papel que siguen desempe-ñando las benzodiacepinas que si bien han sido desplazadas por su potencial capacidad adictiva y alteraciones cognitivas, siguen siendo útiles en la ansiedad aguda y en el inicio de los tratamientos con antidepresivos como atenuante de la sinto-matología.



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actualidad clínico terapéutica (ii) . actualizaciones clínicas y terapéuticas

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