actualización sobre vacuna del dengue · •se investigaron todas enfermedades febriles agudas ......
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Contenido
• Carga del dengue
• Desafíos en el desarrollo de una vacuna
contra el dengue
• Estado del desarrollo preclínico y clínico
• Consideraciones finales
Riesgo global de dengue
Simmons et al. 2012, NEJM 366:1423‒32
Sostenibilidad de la
transmisión del dengue
Alta sostenibilidad
Baja sostenibilidad
No sostenible o
no endémico Más de 2.500 millones de personas
(>40% de la población mundial)
viven a riesgo de dengue
Número promedio de casos anuales de dengue
notificados a la OMS en 1955–2007 y número de
casos notificados de dengue en 2008–2010
0.0 0.0 0.1
0.3 0.5
0.9
1.3 1.5
2.2
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
Nú
mero
de c
aso
s (
millo
nes)
Años WHO 2012, Global strategy for dengue prevention and control 2012–2020
(En millones,
con intervalo
de
confianza)
Infecciones
aparentes
Infecciones
inaparentes
Asia 66,8 (47,0–94,4) 204,4 (151,8–273,0)
África 15,7 (10,5–22,5) 48,4 (34,3–65,2)
Américas 13,3 (9,5–18,5) 40,5 (30,5–53,3)
Oceanía 0,18 (0,11–0,28) 0,55 (0,35–0,82)
Global 96,0 (67,1–135,6) 293,9 (217,0–392,3)
Infecciones estimadas de virus
del dengue por continente, 2010
Bhatt et al. 2013, Nature 496:504‒7
Cartograma del número anual de infecciones en
todas edades en proporción del área geográfica
Bhatt et al. 2013, Nature 496:504‒7
Desafíos particulares en desarrollo de
vacunas contra dengue
• Falta de modelo animal y por ende explicación
parcial de patogénesis
• Riesgo de ADE (amplificación dependiente de
anticuerpos) implica necesidad de garantizar
protección simultánea y de largo plazo contra los
cuatro serotipos de virus de dengue
• Aunque anticuerpos neutralizantes se relacionan
con protección, correlación entre los dos (es decir,
entre inmunogenicidad y eficacia) es desconocida
Requisitos para vacunas contra dengue
• Lograr una respuesta inmunitaria balanceada para
los cuatro virus Vacuna debe ser tetravalente
• Seguras.
• Respuesta balanceada de inmunogenicidad - (para
los 4 serotipos) y de reactogenicidad
• Producir inmunidad de larga duración.
• Ser de fácil aplicación, transporte y
almacenamiento
• Accesibles.
• No producir interferencia inmunológica con otras
vacunas en edades pediátricas.
Requisitos para vacunas contra dengue
• En el caso de vacunas atenuadas, conservar su
estabilidad genética en todas sus etapas de
producción.
• Capaces de producir una viremia aceptable de
replicación, útil para una adecuada respuesta
inmunológica, pero limitada en su capacidad de
replicación en el mosquito, para evitar la
transmisión del virus vacunal por los mosquitos.
Wilder-Smith et al. 2010, Curr Infect Dis Rep
12:157‒164
Fabricante Principio Antígenos
viral
Fase de
ensayo
clínico
# dosis
(esquema
en meses)
Sanofi
Pasteur
Vivo atenuado
(quimeras
YF17D/DENV)
prM/E IIb, III (varios
ensayos)
3 (0,6,12)
Takeda
(Inviragen)
Vivo atenuado
(quimeras
DENV2-PDK53
DENV)
Virus entero II en curso
IIb/III en
preparación
2 (0,3)
US NIH/
Butantan
Vivo atenuado
(mutagénesis
dirigida de
quimeras DENV)
Virus entero II 1 (N/A)
GSK/
Fiocruz
Subunidades
recombinantes
80% de E I (dos
ensayos)
2 (0,1)
Merck ADN prM/E I 3 (0,1,2)
Vacunas contra el dengue
en desarrollo clínico, octubre de 2013
* En base a información presentada por los fabricantes a
diferentes eventos.
Diferentes fases de ensayos clínicos
para evaluar vacunas en desarrollo
Fase Meta principal Tamaño muestra Diseño de ensayo, comentarios
I Seguridad 15–50 adultos sanos Con o sin control; en población sin
exposición
II Inmunogenicidad 30–100 en población
y edad objeto
Con o sin control; en población objeto
IIb Eficacia (con amplio
rango de confianza
estadística)
Varias centenas,
hasta 4.000
Ensayo aleatorizado, doble
enmascarado, controlado con placebo
o vacuna de control; en población
objeto; proof of concept
III Eficacia estadística Varios miles, hasta
10.000 y más
Normalmente considerado critico para
registro
IIIb
Eficacia estadística con
vacuna de producción
>10.000
Introducción escalonada en un área o
país; “proyecto demostrativo”
IV Efectividad y seguridad
para eventos raros
Variable Ensayo controlado (aleatorizado o no)
o estudio observacional, toda una
región o país; puede medir inmunidad
de rebaño
REGISTRO DE VACUNA
Adaptado de: Letson et al. 2010, Human Vaccines 6:802–809
• Ensayo de fase llb, enmascarado por observador,
aleatorizado, controlado con placebo o vacuna antirrábica
• Escolares sanos de 4–11 años de edad de un distrito a
100km a oeste de Bangkok, Tailandia
• 4.002 participantes (2.669 asignados a CYD-TDV, 1.333 a
control) — 3.673 incluidos en análisis (2.452, 1.221)
• Se investigaron todas enfermedades febriles agudas
• Viremia por dengue confirmada si RT-PCR especifico por
serotipo y ELISA de proteína no-estructural 1
Lancet 2012, 380:1559–67
Eficacia de CYD-TDV contra dengue confirmado
por virología a 28 días después de tercera dosis*
* Análisis por protocolo. Sabchareon et al. 2012, Lancet 380:1559–67
Serotipo Vacuna CYD Casos / Años-
persona a riesgo
Control Casos / Años-
persona a riesgo
Eficacia (IC95%)
1 9 / 2.536 10 / 1.251 55,6% (-21,6–84,0%)
2 31 / 2.510 17 / 1.250 9,2% (-75,0–51,3%)
3 1 / 2.541 2 / 1.257 75,3% (-375,0–99,6)
4 0 / 2.542 4 / 1.263 100,0% (24,8–100,0%)
Total 45 / 2.522 32 / 1.251 30,2 (-13,4–56,6%)
Serotipo Vacuna CYD Casos / Años-
persona a riesgo
Control Casos / Años-
persona a riesgo
Eficacia (IC95%)
1 9 / 2.536 10 / 1.251 55,6% (-21,6–84,0%)
2 31 / 2.510 17 / 1.250 9,2% (-75,0–51,3%)
3 1 / 2.541 2 / 1.257 75,3% (-375,0–99,6)
4 0 / 2.542 4 / 1.263 100,0% (24,8–100,0%)
Total 45 / 2.522 32 / 1.251 30,2 (-13,4–56,6%)
CYD15 9–16a N=3.364
CYD29 12–13m N=320
CYD17 18–60a N=715
CYD14 2–14a N= 1.170
MALAYSIA
CYD14 2–14a N=1.401
CYD14 2–14a N=1.870
INDONESIA
CYD14 2–14a N= 3.501
CYD15 9–16a N=1.316
CYD15 9–16a N=3.550
CYD14 2–14a N=2.336
CYD29 12–13m N=472
CYD15 9–16a N=2.800
COLOMBIA
PUERTO RICO
HONDURAS
PERU
BRAZIL
AUSTRALIA
THAILAND
VIETNAM
PHILIPINES
MEXICO
CYD-TDV: Ensayos de fase III
CYD15 9–16a N=9.745
CYD32 2–11a N=250
CYD15: América Latina, adolescentes de 9–16 años
CYD14: Asia, niños y adolescentes de 2–14 años
Ensayos de fase III que evalúan eficacia
Adaptado de http://clinicaltrials.gov
Perú
El Salvador
Puerto Rico México
Argentina
Colombia
Brasil
Panamá
1. Conformar grupo de
trabajo regional
2. Armonizar definiciones
de vigilancia
3. Proponer modelo de
vigilancia
4. Fortalecer red de
laboratorios
Dengue grave por sexo y edad—Brasil, 2012
Fuente: Informe del Ministerio de Salud de Brasil
173 194
369 377
199 167 174
328
273
164
0
100
200
300
400
≤4 5–9 10–19 20–59 ≥60
Tasa p
or
100.0
00
Grupo de edad (años)
Mujeres Hombres
Conclusiones
• Hay una carga creciente del dengue y por ende
muchas expectativas para una vacuna
• Hay varias vacunas en desarrollo clínico
• Disociación entre inmunogenicidad y eficacia en
ensayo de fase IIb de vacuna CYD-TDV en Tailandia;
necesidad de esperar resultados de fase III
• Eficacia, disponibilidad y costo son datos críticos
para definir estrategias de vacunación
• Necesitamos datos de vigilancia más estandarizados
y confiables en particular para gravedad y edad