„erfolge und probleme der hiv- forschung“ 31.3 · „erfolge und probleme der hiv-forschung“...

„Erfolge und Probleme der HIV-Forschung“

31.3.08

Prof. Dr. med. Huldrych GünthardLeitender Arzt

Klinik für Infektionskrankheiten und Spitalhygiene

Erfolge und Probleme der HIV Forschung

1) 1) EinfEinfüührunghrung: : HerkunftHerkunft, , PathogenesePathogenese, , KlinikKlinik von HIVvon HIV--11

2) 2) TherapieTherapie

3) 3) ResistenzResistenz

4) 4) ImpfungImpfung: : imim speziellenspeziellen ““neutralisierendeneutralisierende AK AK gegengegen HIVHIV--11””

5) 5) SchlussbemerkungenSchlussbemerkungen

Einführung

Herkunft des Virus

Origin of HIV-1

Geographic origin of SIVcpz-infected chimpanzees

J Virol 2005;79:1312-1319

http://jvi.asm.org/content/vol79/issue2/images/large/zjv0020556550001.jpeg


Origin of HIV-2

Sooty mangabeys (Cercocebusatys atys), Cote d'Ivoire J Virol. 2005 Oct;79(19):12515-27




Timing the Ancestor of the HIV-1 Pandemic StrainsB. Korber,1,2*† M. Muldoon,2,3 J. Theiler,1 F. Gao,4 R. Gupta,1 A.

Lapedes,1,2 B. H. Hahn,4 S. Wolinsky,5 T. Bhattacharya1†

www.sciencemag.org SCIENCE VOL 288 9 JUNE 2000

Estimated number of people living with HIV Estimated number of people living with HIV globally, 1990globally, 1990––20072007

This bar indicates the range

Year

1990 1995 1998

Mill

ions

1993 1996 20042000 2002 20060

10

20

30

40

1991 19991992 1994 1997 20052001 2003 2007

Number of people living with HIV

1

Leading Infectious KillersMillions of deaths, worldwide estimates

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

RespiratoryTract

Infections

AIDS Diarrhoealdiseases

TB Malaria Measles

Under age of 5 Over age of 5

www.who.int

Lebenszyklus von HIV-1

Human Immunodeficiency VirusEnvelope (gp120/gp41)

Matrix (p17)

Capsid (p24)

Enzymes(RT,IN, PR)

genetic Material(+RNA)

Lipid membrane(of host cell)

Eintritt von HIV in den infizierten CD4+ Lymphozyten (T-helferzelle)

T-20 (Fusionsinhibitor)

CCR5-Blocker

from Tomkowicz and Collman Expert Opinion, 2004

Viruspartikel auf der Oberfläche einer produktiv-infizierten Zelle

The New England Journal of Medicine -- July 2, 1998 -- Vol. 339, No. Philippe Roingeard, Ph.D.

neue HIV Partikel

HIV Partikel

infizierte Zelle

HIV Eintrittsprozess: Bindung und Fusion

HIV Assemblyand Budding

virale, genomische RNA

HIV Proteine

Integrase

gp120

CCR5

CD4

HIV RNA

Integration von viraler DNA

Reverse Transkription

Protease

DNA Kopie der HIV RNA

Weiss R. Nature 2001:410, 963 - 967

Der HIV Lebenszyklus

Translation

Biologische Besonderheiten von HIV-1

Die HIV-Infektion wird uns noch lange erhalten bleiben:

Die HIVDie HIV--Infektion wird uns Infektion wird uns noch lange erhalten bleiben:noch lange erhalten bleiben:

Latenz (nicht eradizierbar)

lange asymptomatische Phase

Uebertragungswege: sexuell / Blut / Mutter > Kind

Keine Impfung

Latenz (nicht Latenz (nicht eradizierbareradizierbar))

lange lange asymptomatischeasymptomatische PhasePhase

UebertragungswegeUebertragungswege: sexuell / Blut / Mutter : sexuell / Blut / Mutter > > KindKind

Keine ImpfungKeine Impfung

High genetic diversity of the HIV envelope

Influenza HA gene, HA1 domain

HIV-1 env gene, C2-V5

HIV-infected patient, 1 year

Annual global Influenza A

One HIV-1 subtype

All HIV-1 subtypes, sub-subtypes, CRF

Adapted from Francine McCutchan and from Korber B, et al. Brit Med Bull 2001; 58:19-42

Shankarappa et al.J Virology 1999:73;10489-10502

Epidemiologie(Schweiz)

Figure 1: Patients newly registered each year in the Swiss HIV Cohort Study (SHCS), 1984-2005

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

84 86 88 90 92 94 96 98 00 02 04

Patie

nts

Year

Prospective study

Source : SHCS 05/2006

Retrospectivestudy

Figure 2: Distribution of patients ever registered in the SHCS by clinical centre, 1981-2006 (N = 14’016)

37.6%

9.5%

12.1%

16.4% 15.4%

3.1%

5.9% St. Gallen

Lugano

LausanneGeneva

Bern

Basel

ZurichSource : SHCS 05/2006

Figure 3: Distribution of patients registered in the SHCS by gender, 1986-2005

0%

20%

40%

60%

80%

100%

86 88 90 92 94 96 98 00 02 04

Females

Males

Source : SHCS 05/2006Year

% o

f pat

ient

s

Figure 4: Distribution of patients registered in the SHCS by presumed mode of infection, 1986-2005

0%

20%

40%

60%

80%

100%

86 88 90 92 94 96 98 00 02 04Year

HomoOthers

HeteroIDU

IDU/Sex


% o

f pat

ient

s

Others

Krankheitsverlauf

1. Einführung / Definitionen

rela

tive

Wer

te

Zeit (Monate) Zeit (Jahre)

0 21 1 432 5 6 7 8 109 11 12

Asymptomatische Infektion

SymptomatischeInfektion(AIDS)

AkuteInfektion

CD4+

Virus

Antikörper

Zeitlicher Verlauf der HIV - Infektion

3 Monate

„Viral Setpoint“

Zeitlicher Ablauf der HIV-1 InfektionR

elat

ive

Wer

te

Asymptomatische Infektion Symptomatische Infektion(AIDS)

AkuteInfektion

CD4+

Zellen

Plasma virus

Viral Setpoint

0 21 1 3 42 5 6 7 8 109 11 12


Wirts und Virus Faktoren beinflussen die HIV Replikation imMenschen

Wirts Faktoren Virus Faktoren

Antikörper

HIV-spezifische CTL

Replikationskapazität

HIV-Subtyp

Virale Diversität

ResistenzChemokin Rezeptor Polymorphismen

HIV- replication

ADCC

NK Zell Aktivität

Korezeptor Benützung

CD8 und NK nichtlytische Aktivität

T-Hilfe

Zytokine (IFN-γ, IL-12, TNF, etc)

HLA type

antivirale Chemokine

Das “akute retroviraleSyndrom”

(ARS)

Akutes Retrovirales Syndrom (ARS)

- Krankheitsbild das bei ca. 60-80% von PatientInnen auftritt nach frischerHIV-Infektion.

- Schwierig zu diagnostizieren, da häufig eine „Mischung“ von „Allerweltssymptomen“

Krankheitszeichen der akuten HIV-Infektion (ARS)

• Fieber (80-90 %)• Rachenentzündung (50-70%)

• Abgeschlagenheit / Müdigkeit (50-90%)

• Durchfall „Magendarmgrippe“ (40-60%)

• Hautausschlag (40-60%)

• Lymphknotenschwellungen (40-80%)

• Weiter: Kopfschmerzen, Aphten im Mund/Geschlechtsteilen, Nachtschweiss, Hirnhautentzündung und Hirnentzündung

AIDS(Acquired Immunodeficiency

Syndrome)

1. Einführung / Definitionen

rela

tive

Wer

te


0 21 1 432 5 6 7 8 109 11 12

Asymptomatische Infektion

SymptomatischeInfektion(AIDS)

AkuteInfektion

CD4+

Virus

Antikörper

Zeitlicher Verlauf der HIV - Infektion

Im Durchschnitt nach 8 -10 Jahren

AIDS

- Positiver HIV-Status und Auftretenvon bestimmten Krankheiten, die im Zusammenhang mit Immunschwäche auftreten

- Immunschwäche wird durch das HI-Virus verursacht.(T-Helferzellverlust / CD4-Zell Verlust).

AIDS

- Infektionskrankheiten:Pilze / Bakterien / Parasiten / Viren

- Bestimmte Krebsarten- Lymphdrüsenkrebs / Kaposi-Sarkom /

Gebärmutterhalskrebs ...

Pilzbefall der Speiseröhre (Soorösophagitis)

Pneumocystis jiroveci (carinii) Lungenentzündung

Pneumocystis j.

Bakterien

LungentuberkuloseLungentuberkuloseLungentuberkulose

Tuberkelbakterien

Parasiten

MRI-Schädel 07.01.03 (I)T1+KM T2

Zerebrale Toxoplasmose

Zytomegalie-Retinitis

Krebs (Viren)

Kaposi Sarkom





4) 4) ImpfungImpfung: : imim speziellenspeziellen ““neutralisierendeneutralisierende AK AK gegengegen

HIVHIV--11””

55) ) SchlussbemerkungenSchlussbemerkungen

Antiretrovirale Medikamente in der CHAntiretroviraleAntiretrovirale Medikamente in der CHMedikamente in der CH19871987 AZT AZT RetrovirRetrovir19921992 ddIddI VidexVidex

ddCddC HividHivid

19961996 3TC3TC 3TC/Epivir3TC/Epivird4Td4T ZeritZerit

SaquinavirSaquinavir InviraseInviraseRitonavirRitonavir NorvirNorvirIndinavirIndinavir CrixivanCrixivan

19971997 NelfinavirNelfinavir ViraceptViracept

19981998 SaquinavirSaquinavir FortovaseFortovase

NevirapinNevirapin ViramuneViramuneEfavirenzEfavirenz StocrinStocrin / / SustivaSustiva

19991999 AmprenavirAmprenavir AgeneraseAgenerase1999 1999 AbacavirAbacavir ZiagenZiagen

20002000 LopinavirLopinavir/r/r KaletraKaletra

2002 2002 TenofovirTenofovir VireadViread20032003 TT--20 (20 (EnfuvirtideEnfuvirtide)) FuzeonFuzeon20042004 AtazanavirAtazanavir ReyatazReyataz2005 2005 FosFos--AmprenavirAmprenavir TelzirTelzir20052005 TipranavirTipranavir AptivusAptivus20072007 DarunavirDarunavir PrezistaPrezista

20082008 MaravirocMaraviroc CelsentriCelsentriRaltegravirRaltegravir IsentressIsentressEtravirineEtravirine??

Wirkgruppen der Medikamente

• Nicht-Nukleosid Reverse Transkriptase Inhibitoren(NNRTIs)

• Nukleosid/Nukleotid Reverse TranskriptaseInhibitoren (NRTIs)

• Protease Inhibitoren (PIs)

• Eintrittsinhibitoren (Fusionsinhibitor / Korezeptroblocker)

• Integrase Inhibitor (INSTIs)

neue HIV Partikel

HIV Partikel

infizierte Zelle

HIV Eintrittsprozess: Bindung und Fusion

HIV Assemblyand Budding

virale, genomische RNA

HIV Proteine

Integrase

gp120

CCR5

CD4

HIV RNA

Integration von viraler DNA

Reverse Transkription

Protease

DNA Kopie der HIV RNA

Weiss R. Nature 2001:410, 963 - 967

Der HIV Lebenszyklus

Translation

AntiretroviraleAntiretrovirale TherapieTherapieFortschritteFortschritte

MonotherapieMonotherapie 2er 2er -- KomboKombo 3er 3er -- KomboKombo

-4

-3

-2

-1

0

0 4 8 14 14 18 20

-4

-3

-2

-1

0

0 8 16 24 32 40 48

-4

-3

-2

-1

0

0 16 32 48 64 80 96

WochenWochen WochenWochen WochenWochen

∆lo

g 10

HIV

-1 R

NA

Kop

ien/

ul

Die „3er“-Kombinationstherapie ist hoch wirksam%

der

Patie

nten

ohne

Viru

s im

Plas

ma

0 12 24 36 48 520%

20%

40%

60%

80%

100%

Wochen

HIV RNA < 50 Kopien/ml

INDAZT3TC

IND

AZT3TC

Gulick et al, NEJM. 1997:337;734

Figure 8: Probability of dying and dropping outin the SHCS, 1991-2005

0.00

0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

0.12

0.14

91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05

Year

Probability of dying


Probability of dropping out

Gemeldete Todesfälle bei Personen mit Aids nach Todesjahr und Geschlecht

0%

20%

40%

60%

80%

100%

91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02Year

Probability of death

Taffé, Rickenbach, SHCS 02/2003

Antiretroviral Therapy in the Swiss HIV Cohort Study(1991-2002)

0.00

0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

0.12

0.14

Mono

Double

> 3 drugs

Triple

Immunrekonstitution und Therapieansprechen:

• CD4-Werte erholen sich nicht vollständig bei tiefem nadir:

Kaufmann et al, Arch Int Med 2003:163:2187

Effekt verschiedener Interventionen bei chronischen Krankheiten in USA

Walensky, JID, 2006

Was passiert bei Therapie-Stop?

HIV-RNA in plasma rebounds rapidly during STI

1

2

3

4

5

6

Log 1

0(H

IV-R

NA

copi

es/m

l)

130na128

na na127na na na125

na na na na121120

na na na na118116

na na112111

na109105

e e e e e e e e e e e e e e e e104102Patient Nr:

< 50 copies/ml

50-74 copies/ml

75-99 copies/ml

> 100 copies/ml

A

B

CycleCycle baseline

(day 0)Day 4 Day 8 Day 14

Cycle baseline (day 0) Day 4 Day 8 Day 14

1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5

Cycle 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5

p=0.33 p<0.0001 p<0.0001

Fischer et al.AIDS, 2003

Entscheidende Punkte für erfolgreicheTherapie

• Kombination von mehreren Substanzen (i.d.R. 3), welchean verschiedenen Punkten im HIV-Lebenszyklusangreifen

• Monitorisierung der Viruslast

⇒ Erfolgreiche Therapie = Teamleistung erbracht von PatientIn, Arzt, Pflegefachpersonen, Laboratorien

• Verhinderung von Resistenzbildung

• Minimierung von Nebenwirkungen und Toxizität





4) 4) ImpfungImpfung: : imim speziellenspeziellen ““neutralisierendeneutralisierende AK AK gegengegen HIVHIV--11””

5) 5) SchlussbemerkungenSchlussbemerkungen

Def. Resistenz:

Anpassung eines Organismus an einen “Selektionsdruck”

(Antibiotikum, Virostatikum, Immunsystem (CTLs, Antikörper

etc.).

Definitionen I.• Genotypische Resistenz:

Mutationen, welche die Empfindlichkeit des Virus gegenüber einer oder mehreren antiretroviralenSubstanzen herabsetzen.

• Phänotypische Resistenz:Anstieg der IC50/90 eines HI-Virus, das einemMedikament ausgesetzt ist, im Vergleich zu einemWildtyp.

• IC50/90/95 : Medikamentenkonzentration, die nötig ist, um das Wachstum eines Virus um 50, 90, oder 95% zu hemmen.

Antiretrovirale Medikamente in der CHAntiretroviraleAntiretrovirale Medikamente in der CHMedikamente in der CH19871987 AZT AZT RetrovirRetrovir19921992 ddIddI VidexVidex

ddCddC HividHivid

19961996 3TC3TC 3TC/Epivir3TC/Epivird4Td4T ZeritZerit

SaquinavirSaquinavir InviraseInviraseRitonavirRitonavir NorvirNorvirIndinavirIndinavir CrixivanCrixivan

19971997 NelfinavirNelfinavir ViraceptViracept

19981998 SaquinavirSaquinavir FortovaseFortovase

NevirapinNevirapin ViramuneViramuneEfavirenzEfavirenz StocrinStocrin / / SustivaSustiva

19991999 AmprenavirAmprenavir AgeneraseAgenerase1999 1999 AbacavirAbacavir ZiagenZiagen

20002000 LopinavirLopinavir/r/r KaletraKaletra

2002 2002 TenofovirTenofovir VireadViread20032003 TT--20 (20 (EnfuvirtideEnfuvirtide)) FuzeonFuzeon20042004 AtazanavirAtazanavir ReyatazReyataz2005 2005 FosFos--AmprenavirAmprenavir TelzirTelzir20052005 TipranavirTipranavir AptivusAptivus20072007 DarunavirDarunavir PrezistaPrezista

20082008 MaravirocMaraviroc CelsentriCelsentriRaltegravirRaltegravir IsentressIsentressEtravirineEtravirine??

Definitionen II.• Primäre Mutationen: Verursachen verminderte

Inhibitorbindung an das virale Enzym. Werden in der Regel zuerst selektioniert. Relativ spezifisch.

• Sekundäre Mutationen: Haben keinen direktenEffekt auf Inhibitorbindung. Indirekter Effekt, indem sie die Fitness des Virus wieder erhöhen, nachdem primäre Mutationen aufgetreten sind. Treten in der Regel nach primären Mutationen auf. Wenig spezifisch.

Genom von HIV-1

Protease - Reverse Transcriptase - Integrase

Gründe für Resistenzentwicklung:

• Adhärenz• Therapieregimes mit mangelnder Potenz• Uebertragung von resistenten Viren• Interaktionen (Spiegel messen)• Resorption• genetische Prädisposition• möglicherweise partiell auch

Kompartimentenproblem (z.B. ZNS).

Prob

abili

ty o

f Mut

ant P

opul

atio

n Em

ergi

ngPr

obab

ility

of M

utan

t Pop

ulat

ion

Emer

ging

0 100 %

SelectiveSelectivePressurePressure

Increasing Antiviral Drug Activity

VirusVirusReplicationReplication

Stop ART

Start ART

STI-cycling

© 2007. The International AIDS Society–USA© 2007. The International AIDS Society–USA Johnson et al. Topics HIV Med. Aug/Sept 2007. Updated on

www.iasusa.org.

Mutations Selected by nRTIsMutations Selected by nRTIsMutations Selected by nRTIs

Abacavir

Didanosine

Emtricitabine

Lamivudine

Stavudine

Zidovudine

Tenofovir


www.iasusa.org.

Mutations Selected by nRTIsMutations Selected by nRTIsMutations Selected by nRTIs

Multi-nRTI Resistance: 69 Insertion Complex (affects all nRTIs currently approved by the US FDA)

Multi-nRTI Resistance: 151 Complex (affects all nRTIs currently approved by the US FDA except tenofovir)

Multi-nRTI Resistance: Thymidine Analogue-associated Mutations (TAMs; affects all nRTIs currently approved by the US FDA)

Resistenzentwicklung istdynamisch:

Ein Beispiel.

Die 184V Mutation wird rasch und zuverlässigselektioniert im Plasma von Patienten, die eine

nicht-suppressive Therapie mit AZT/3TC erhielten.

Strain, Günthard, Havlir et al, PNAS 2003:100;4819-4824


www.iasusa.org.

Mutations Selected by NNRTIsMutations Selected by NNRTIsMutations Selected by NNRTIs

Efavirenz

Etravirine(expanded

access)

Nevirapine


www.iasusa.org.

Mutations Selected by PIsMutations Selected by PIsMutations Selected by PIsAtazanavir +/-ritonavir

Fosamprenavirritonavir

Darunavir/ritonavir

Indinavir/ritonavir

Lopinavir/ritonavir


www.iasusa.org.

Mutations Selected by PIs (cont)Mutations Selected by PIs (cont)Mutations Selected by PIs (cont)

Nelfinavir

Saquinavir/ritonavir

Tipranavir/ritonavir

Lokalisierung der Tipranavir-assoziiertenResistenzmutationen in der HIV-Protease

K45M46

I13

A71L90

M36V82

L33

I84V32


www.iasusa.org.

Mutations in the Integrase Gene Associated With Resistance to Integrase InhibitorsMutations in the Integrase Gene Associated Mutations in the Integrase Gene Associated With Resistance to Integrase InhibitorsWith Resistance to Integrase Inhibitors

Raltegravir(expanded

access)

L74M+E138AE138KG140SMost common:Q148H+G140S

L74ME92QT97AE92Q+T97AY143HG163K/RV151lD232N

Zeit bis < 50 HIV-RNA Kopien/ml Plasma erreicht wurden.

b:

Time since changing regimen (years)0 .5 1 1.5 2

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

= 1>1-2> 2

Prop

ortio

n of

pat

ient

s

Resistance score:

Akute HIV-Infektion und Uebertragung von

Resistenz

• In Schweiz ca. 10% Transmission von resistentem Virus

• In Zürich (2002 – 2005: ~ 2%)

Prävalenz der Resistenzübertragung nach Medikamententyp

Algorithm ANRS 2006 * Number 06 not complete

(N) (44) (75) (69) (77) (87) (93) (100) (88) (89) (100) (72)*

0

5

10

15

20

96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06

Res

ista

nt(%

)

Total RTI NNRTI PI

Year of infection

Meistens wird nur Resistenz gegenüber 1 Klasse übertragen

Algorithm ANRS 2006Year of infection

0

5

10

15

20

96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06

1 class 2 classes 3 classes

Res

ista

nt(%

)

Year of infection

Wichtige Punkte Resistenz und HIV-1

• Resistenz ist substanzspezifisch

• Resistente Viren können in Abwesenheit von Medikament einen Fitnessverlust haben.

⇒ In jeglicher HIV-1 Therapie müssenResistenzüberlegungen einbezogen werden.

• Resistenz kann Therapieerfolg hemmen

• Resistenz kann übertragen werden!!

Warum ist es so schwierig breit wirksameneutralisierende Antikörper zu induzieren?


• Therapie! (Eradikation, Resistenz, NW, Toxizität)

• Prävention?

• Zukunft: HIV- wird uns noch lange erhaltenbleiben…..

• Impfung (bisher totaler Misserfolg)

• Anstrengungen bezüglich Prävention, Forschungund Therapie sind von absoluter Notwendigkeit, nachlassen kann zu Desaster führen

Dank

Allen Patientinnen und Patienten

DankKlinik für Infektionskrankheiten und Spitalhygiene,

Universitätsspital Zürich

KlinikRainer WeberRoland Hafner

Christina GrubeChristine Schneider

Mike WinigerUrsi Berberat

Leonardo AcetoIngrid NievergeltChristine Vögtli

Allen AerztInnen und Study Nurses, die in irgendeiner Form bei unseren Projekten mitgearbeitet haben.

EpidemiologieBruno Ledergerber

Viktor von Wyl

LaborAlexandra Trkola

Marek FischerBeda Joos

Herbert KusterPeter Rusert

Amapola ManriqueMichael Huber

Christine LeemannErika Schläpfer NadalFriederike Burgener

Dank

Institut für Mikrobiologie, ETH Zürich

Annette OxeniusManuela Rehr

Kollaborationen Schweiz

Universitätsspital Genf, Bernard Hirschel

Luc PerrinSabine Yerly

DankKollaborationen Ausland

Polymun Scientific AG, Wien Hermann KatingerGabriela Stiegler

Brigitta Vcelar

University of San Diego / San Francisco

Joseph Wong

DankKollaborationen Privatärzte

HIV- Prakt Aerzte, ZürichThomas Frei

René JaccardAndré Seidenberg

und weitere Kollegen

Zentrum für Infektionskranheiten, Zürich

Markus FleppJoseph Jost

DankFinanzielle Unterstützung

UBS foundation

EMBDO Stiftung

National Institute of Health

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