AKUUTIN MUNUAISVAURIONAKUUTIN MUNUAISVAURIONUUDET MERKKIAINEETUUDET MERKKIAINEET

-- SKKY ja Sairaalakemistit ry 16.11.2012SKKY ja Sairaalakemistit ry 16.11.2012

Mikko HaapioSisät ja nefr erikoislääkäriHYKS Nefrologian klinikkamikko.haapio@hus.fi

Esityksen aiheina

Akuutti munuaisvaurio(AKI, acute kidney injury)

Taustasta ja tärkeydestäDiagnostinen ongelma

Biomarkkerien laaja kirjoKIM-1, IL-18, KysC, L-FABPNGAL

Tulevaisuuden näkymiä

Munuaisten akuutti vajaatoimintaja sairaalahoidon tarve

0

100 000

200 000

300 000

400 000

500 000

600 000

700 000

0

5 000 000

10 000 000

15 000 000

20 000 000

25 000 000

30 000 000

35 000 000

40 000 000

45 000 000

ARF All Hospitalizations

National Center for Health Statistics, National Hospital Discharge Survey.

USA 1979-2002

Suomessa kasvu 9-12% per vuosi

M. Haapio 2012

Keinomunuaishoitojen määriä, Meilahti

MEILAHTI

M. Haapio 2012

”Munuaisten akuutti vajaatoiminta”ARF (acute renal failure)ATN (acute tubular necrosis)

Sovitut määritelmät ja löydökset (esim. kliininen kuvatai lab.löydökset) puuttuivat aiemmin, kunnes

AKI (acute kidney injury) –määritelmäRIFLE- ja AKIN –luokitukset

Bellomo R et ADQI. Crit Care 2004; 8: R204-R212ADQI, ASN, ISN, NKF, ESICM. Vicenza, Italy 2004Mehta RL et AKIN. Crit Care 2007; 11: R31

ADQIM. Haapio 2012

Munuaisten akuutin vajaatoiminnan luokittelu

• Syyn/sijainnin mukainen luokittelu

– Prerenaalinen

– Renaalinen

– Postrenaalinen

• Vaurion asteen mukainen luokittelu

– Ns. RIFLE- ja AKIN-luokitukset M. Haapio 2012

AKIN-luokitus (modifioitu RIFLE)

Krea-kriteerit Diureesi-kriteerit

M. Haapio 2012

Kokonaiskuolleisuus-% (13 tutkimusta, n > 71.000 pt)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Non-AKI Risk Injury Failure

Mor

talit

y

Ricci Z et al Kidney Int 2008;73:538-546

6.96.9

18.918.9

36.136.1

46.546.5

Kaikki AKI-potilaat: 31%!!

M. Haapio 2012

Akuutti munuaisvaurio ja kuolleisuus(FINNAKI-tutkimus: Teho-osastojen potilaat)

Nisula S ym. Int Care Med 2012, painossa.M. Haapio 2012

FINNAKI: Teho-osastojen ulkopuolisetAKI-potilaat, elossa 90vrk kuluttua (n=93)

M. Haapio 2012

AKI ja progressio munuaistenvaikea-asteiseksi vajaatoiminnaksi

0 %

5 %

10 %

15 %

20 %

25 %

30 %

0.5 yr 1.0 yr 1.5 yr 2.0 yr 2.5 yr 3.0 yr

Total CKD Non CKD

28.2%

7.6%

13.4%

Eggers PW, NIH-NIDDK.M. Haapio 2012

Riski

Tiedossa:

jos S-krea / GFR

tai jos diureesi

sairaalahoidon aikana,

tai jos ilmenee

keinomunuaishoidon tarve

munuais- jaeloonjäämisennuste

Coca SG et al. Am J Kidney Dis. 2007 Nov;50:712-20.Hoste EAJ, Kellum JA. Curr Opin Crit Care 2006;12:531-537.

GFR ja kreatiniini AKI:n detektoinnissa

Aika (päiviä)

120 –

100 –

80 –

60 –

40 –

20 –0 –

7 –

6 –

5 –

4 –

3 –

2 –

1 –

0 –

Leikkaushoito, Sepelvaltimotautikohtaus, Sepsis…

Iskeemisen tilan loppuminen

| | | | |

0 7 14 21 28

Moran SM, Myers BD. Kidney Int 1985;27.

GFR(ml/min)

S-Krea(mg/dl)

M. Haapio 2012

Sydäninfarktindiagnostiikka

Akuutin munuaisvauriondiagnostiikka

1950 –luku B-Leuk S-Krea

1960 –luku LDH S-Krea

1970 –luku CK S-Krea

1980 –luku CK-MB S-Krea

1990 –luku Troponiini T S-Krea

2000 –luvun alku Troponiini I Aina vain S-Krea !!

M. Haapio 2012

ToimintamarkkeritP-kreaP-urea

Rakenteelliset markkeritMikroskopia, biopsia

Vauriomarkkerit

M. Haapio 2012

Varhaisen AKI-merkkiaineen ajatus

Haapio M, Lassus J. Duodecim 2010;126.Vaidya VS et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2008;48. M. Haapio 2012

Paljon vaatimuksia- Onko tällaisia biomarkkereita?

Sensitiivinen (aikainen ilmaantuminen)

Spesifinen (tyypillinen ko. elimen vauriolle)

Helppo detektoida

Kuvaa määrällisesti vauriota,

myös tyypillisten kliinisten löydösten puuttuessa

Korreloi vaikeusasteeseen (ennuste)

Kykenee indisoimaan hoidon aloituksen

Millainen olisi käytännössä hyvävauriomerkkiaine?

M. Haapio 2012

AKI:n merkkiaineita virtsassaTubulaariset entsyymit:

-glutationi S-transferaasi-glutationi S-transferaasi-glutamyylitransferaasi

LDHNAGAFOSproksimaalinen renaalinen tubulaarinen epiteliaalinen antigeeni

Pienimolekyyliset proteiinit:-1 ja -2 mikroglobuliinit

kystatiini Cklusteriiniretinol-binding proteiini

Inflammaation merkkiaineet:IL-1, -6, -8 ja -18MMP2TNFPAF (platelet activating factor)interferoni- indusoima monokiini

Proksimaalisen tubuluksen iskeemisetmerkkiaineet:NGALKIM-1kystatiini Costeopontin

Proksimaalisen tubuluksenepiteelisoluista, erityisestiiskeemisessä vauriossa

Tubuluksissa ja virtsassahavaittavia inflammaationja vaurion välittäjäaineita

Filtroituvat vapaastiglomeruluksissa, sitten

reabsorboituvat(norm ei löydy virtsasta)

Vapautuvat lysosomeista,ns. brush-border entsyymeistä

ja prox tubuluksen epiteeli-solujen sytoplasmasta

Varhainen diagnostiikka Erotusdiagnostiikka Ennusteellisuus

AKI:n havaitseminen

Akuutti siirrännäisen hyljintä

Perustaudin uusiutuminensiirrännäisessä(FSGS, HUS...)

AKI:n etiologia (prerenaalinen,renaalinen,postrenaalinen)

Akuutin tubulusnekroosin syy(sepsis, varjoaine, sydän-kirurgia, nefrotoks. lääkitys

Glomerulaarinen vs.tubulaarinen vs.obstruktiivinen sairaus

Virtsatieinfektio

Siirrännäisen myöhästyneentoiminnan syy

AKI:n vaikeusasteen jakeinomunuaishoidon tarpeenennakoiminen

Mortaliteettiriskin arvio

Kroonisen munuaistenvajaatoiminnan riskinennustaminen

Siirrännäisen pitkän aikavälintoiminnan ennustaminen

Fetaalisen munuaisentoiminta

Al-Ismaili Z ym. Pediatr Nephrol 2011;26. M. Haapio 2012

Tutkituimpia / lupaavimpia uusiamerkkiaineita:

KIM-1 (Kidney Injury Molecule-1)

IL-18 (Interleukin-18)

Kystatiini C

L-FABP (Liver Fatty Acid Binding Protein)

NGAL (Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin)

M. Haapio 2012

www.argutusmed.comM. Haapio 2012

KIM-1

Kidney injury molecule -1 (104 kDa)

Transmembraani glykoproteiini, tehtäviä:Apoptoosi, oksidatiivisen vaurion esto, immuunipuolustus,epiteelisolujen migraatio ja proliferaatio

Spesifinen proksimaalisen tubuluksen soluilleIskeeminen, nefrotoksinen vaurio

Hiirien monoklonaaliset vasta-aineet humaani-KIM-1:lleKaupallinen määritysmetodi saatavilla

Han WK et al. Kidney International 2002; 62: 237–244.

U-KIM-1 ja iskeeminen ATN

M. Haapio 2012

• Tubulusvaurion merkkiaine

• RTx: matalampi U-IL-18assosioitui jyrkempäänS-krea:n laskuun post.oper.päivinä 0-4 (p = 0.009).

• U-IL-18 –tasot korreloivatmyöhästyneeseensiirrännäisen toimintaan

Parikh CR et al. AJKD 2004;43.

U-IL-18

U-Kystatiini C ja tubulaarinen dysfunktio

Conti M, et al. Clin Chem Lab Med, 2006,44(3)

Normal Tubulardysfunction

Glomerulardysfunction

M. Haapio 2012

P-Kystatiini C – näyttöä:

Krea:a nopeampi ja tarkempi:

Munuaisfunktion osoittaja

AKI:n ennakoijaSydänleikatutVarjoaineen jälkeen

Osoittamaan munuaissiirteen toiminnan viivästyneenkäynnistymisen

Ei ole NGAL:ia parempi AKI:n ennakoinnissa

Moore E et al. Minerva Anestesiol 2010

L-FABP (liver fatty acid binding protein)Osallistuu vapaiden rasvahappojen aineenvaihduntaan (14 kDa)

Pitoisuus nousee massiivisessa proteinuriassa ja iskeemisessä ja toksisessa vauriossa

Argutus Medical Ltd 2011, Dublin, Ireland.M. Haapio 2012

L-FABP ja sydänleikatut lapset

Portilla D ym. Kidney Int 2008;73.

n = 404h postoper L-FABP:nkyky ennakoida AKI:a- ROC 0.81- sens 0.71- spesif 0.68

M. Haapio 2012

NGAL (Neutrophil gelatinase-associated lipocalin)

NGAL:n fysiologisia tehtäviä

Haapio M, Lassus J. Duodecim 2010;126.M. Haapio 2012

Munuaisten NGAL mRNA

*

*

*

* **

** *

** *

**

**

1000

100

10

1

0.1

0.01

Schmidt-Ott KM et al. JASN. 2007;18.

mRNA-taso

Tuntia (iskemian jälkeen)

NGAL

FGF2

HF

EMP7

*p 0.05

0 10 20 30 40 50

M. Haapio 2012

NGAL:n patofysiologisesta roolista

Haapio M, Lassus J. Duodecim 2010;126. M. Haapio 2012

Mishra J et al. Lancet 2005;365.

S- ja U-NGALLapset sydän-leikkauksenjälkeen(n=71)

2 4 6 8 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

M. Haapio 2012

Mishra J et al. Lancet 2005;365.

S- ja U-NGALLapset sydän-leikkauksenjälkeen(n=71)

M. Haapio 2012

Bennett et al. CJASN 2008. M. Haapio 2012

Varjoainevaurio (CIN) ja NGAL

Hirsch R et al. Pediatr Nephrol 2007;22.

n = 91ROC 2h U-NGAL 0.92ROC 2h P-NGAL 0.91

M. Haapio 2012

U-NGAL ja päivystyspkl

U-NGAL µg/g Osuus potilaista

Nickolas TL et al. Ann Intern Med 2008;148.

n = 30 88 106 411

M. Haapio 2012

Sydänleikatut lapset – paras näyttö

Sydänleikatut aikuiset – AUC 0.77-0.96

Varjoainenefropatia – 2h (U-NGAL) ja 4h (P-NGAL)varjoaineen jälkeen

Tehohoitopotilaat – ristiriitaista näyttöä

Munuaissiirron jälkeen – viivästynyt käynnistyminen

Kroonisen munuaisten vajaatoiminnan eteneminen

NGAL - näyttöä:

Moore E et al. Minerva Anestesiol 2010M. Haapio 2012

Akuutti dekompensoitunut sydämen vajaatoimintan = 102. Mediaani-NGAL 130 vs 69 ng/ml, p = 0.002

Macdonald S et al. BMC Cardiovasc Disord 2012;12.

NGAL > 89 ng/ml

M. Haapio 2012

Meta-analyysi19 tutkimusta

n = 2538

Haase M et al. AJKD 2009;54.M. Haapio 2012

U-NGAL ja S-krea riskiarvioinnissa

Nickolas TL ym. JACC 2012; 59.M. Haapio 2012

HUSLAB 11/2009 lähtien:

P-NGAL (tutk.nro 6131)”munuaisvaurion varhaistoteaminen ja seuranta”Viitearvo < 150 µg/lHinta 36,40€

U-NGAL (tutk.nro 6132)Viitearvo < 92 ng/mlHinta 33,50€

Testimenetelmät

(Biosite) Alere Triage NGAL Test®Point-of-care, ”vieritestilaite”250 µl kokoverta tai plasmaaImmunologinen, fluoresoivasti merkittyjä vasta-aineitaTulos noin 15 min:ssaSäilyvyys 24h huoneenlämmössä, sen jälkeenplasmana -20°C60-1300 ng/ml

Abbott ARCHITECT Urine NGAL®

Immunokemiluminometrinen, CMIASäilyvyys 24h huoneenlämmössä, sen jälkeen7vrk jääkaapissa, sitten -20°CTehdään laboratoriossa10-1500 ng/ml (laimennoksen jälkeen ad 6000 ng/ml)

M. Haapio 2012

NGAL-määrityksen ongelmia

Mori K et al. J Clin Invest 2005;115.

U-NGAL (ng/ml) S-NGAL (ng/ml)

Virheellisen korkeita arvoja: sepsis, inflammaatio, VTI

M. Haapio 2012

NGAL-nousun ekstrarenaalisia syitä:

Kehittyvä sepsisVaikea pankreatiittiCOPD:n akutisoituminenGastrinen karsinoomaHaimasyöpäAkuutti koronaaritauti / ST-nousu infarktiKLLGlioomaTulehduksellinen suolistosairausEndometrihyperplasia

Gonzalez F, Vincent F et al. Minerva Anestesiol 2012

NGAL-määritys - ongelmia:

M. Haapio 2012

Monomeeri, 25 kDa Homodimeeri, 45 kDa

Heterodimeeri135 kDa

NGAL:n munuaisia suojaaviaja korjaavia ominaisuuksia

Mori K et al. J Clin Invest 2005;115.

?

M. Haapio 2012

Millaisilta potilailta NGAL?

Poissulkututkimuksenaesim. angiografian jälkeen ( kotiutus turvallisesti)

Erotusdiagnostisena tutkimuksenapäiv.pkl:n potilas, AKI vai krooninen vajaatoiminta?

Potentiaalisesti munuaistoksisen lääkityksen aloituksessasyntyykö vauriota, voidaanko lääkitystä jatkaa?

Varhaisen AKI:n huomaamiseksiesim. teho-hoitoon tuleva, leikattu riskipotilas

AKI? hoitojen optimointi munuaisten suojelemiseksi

AKI:n uudet merkkiaineet- Seuraamisesta aktiiviseen hoitoon

Riskipotilaiden havaitseminen Lisävaurion esto

Merkkiaine aluksi tarkoin kohdennetuista potilasryhmistä

Muutokset hoitopäätöksiin?Biomarkkerien todellinen hyöty??

BiomarkkeripaneeliBiomarkkeri, P-krea ja virtsalöydös(NGAL? KIM-1? L-FABP? IL-18? jne.)

Munuaisvaurion spesifiset hoitotoimenpiteet

AKI ja virtsan merkkiaineiden aikataulu

Pitoisuudennousu(kertaluokkaa)

Tuntia sydänoperaation jälkeen

Merkkiaine (AUC)

Devarajan P. CRRT 2011 San Diego M. Haapio 2012

Biomarkkerien yhdistelmäHan WK et al. Kidney Int 2007;73.

Uusi AKIN + biomerkkiaine-luokitus?

Vanhat AKIN-kriteerit Uudet biomerkkiainekriteerit

Mutta:

Entä tubulusten toiminta?

Entä glomerulaarinen vaurio?

Mikä on oikea ”aikaikkuna”?

M. Haapio 2012

Edellä sanottu yhdessä kuvassa:

Akuutti munuaisvaurioYleinen sairaalapotilailla ja yleistyyTuo mukanaan vahvasti heikentyneen ennusteen

Toiminnalliset merkkiaineet (mm. P-krea)riittämättömiä akuutin vauriondiagnostiikassa

AKI-potilaiden varhainen tunnistaminenensiarvoisen tärkeää

Uudet merkkiaineet avuksiJo käytössä: NGAL – ja monia muita tulossa…

M. Haapio 2012