albert (1906. január 11. - )members.iif.hu/ujvary/drugs/ujvary_ah-alkaloidkemia2006.pdf2a2a...
TRANSCRIPT
AALBERTLBERT HHOFMANNOFMANN(1906. janu(1906. januáár 11. r 11. -- ))
NEMZETKNEMZETKÖÖZI SZIMPZI SZIMPÓÓZIUMZIUMALBERT HOFMANN 100. SZALBERT HOFMANN 100. SZÜÜLETLETÉÉSNAPJA SNAPJA
ALKALMALKALMÁÁBBÓÓLLBBáázelzel, 2006. janu, 2006. januáár 13r 13--15.15.
UjvUjvááryry IstvIstváánnMTA MTA KKéémiaimiai KutatKutatóókköözpontzpont BiomolekulBiomolekuláárisris KKéémiaimiai IntIntéézetzet
Problem Child andProblem Child and//or Wonder Drug?or Wonder Drug?
ElElőőadadáás az MTA Alkaloidks az MTA Alkaloidkéémiai Munkabizottsmiai Munkabizottsáága ga üülléésséénnBalatonfBalatonfüüred, 2006. mred, 2006. máájus 15jus 15--16.16.
Convention Center BaselConvention Center BaselConvention Center Basel
Royal Albert HallRoyal Albert Hall
ZZüürichrich, , 19261926
BBáázel, 200zel, 20066
HELVETICA CHIMICA ACTA 12, 616-637 (1929)HHELVETICAELVETICA CCHIMICAHIMICA AACTACTA 1212, 616, 616--637 (1929)637 (1929)
N
N
O N
N
O
N
NH
N
O N
NH
N
O
dihidroergotamindihidroergotamin((vvéérnyomrnyomááscsscsöökkentkkentőő,,éértrtáággííttóó, migr, migréénellenesnellenes))
nikethamidnikethamid((CoraminCoramin;;
lléégzgzéésserkentsserkentőő,,analeptikumanaleptikum))
lysergidelysergide(LSD(LSD--25)25)
((mmééhhöösszehsszehúúzzóó))
MolekulahibridizációMolekulMolekulahibridizahibridizáácicióó
++
O
N
NH
NH
O
O
N
NO
PhOHO
N
NH
NH
O
O
N
NO
PhOH
hallucinoghallucinogéénn1943. 1943. ááprilis 16.prilis 16.
(1938.(1938.november)november)
-- amely megvamely megvááltoztatta a villtoztatta a viláágot?got?
Albert Hofmann szakirodalmi munkásságaChemical Abstracts, 1927-1981
Albert Hofmann Albert Hofmann szakirodalmi szakirodalmi munkmunkáássssáágagaChemicalChemical AbstractsAbstracts, 1927, 1927 -- 19811981
0
10
20
30
40
50
1927-1936
1937-1946
1947-1956
1957-1961
1962-1966
1967-1971
1972-1976
1977-1981
Cikk Szabadalom
0
10
20
30
40
50
1927-1936
1937-1946
1947-1956
1957-1961
1962-1966
1967-1971
1972-1976
1977-1981
Cikk Szabadalom
111111101066
A. Hofmann részvételével kidolgozott gyógyszerekA. Hofmann A. Hofmann rréészvszvéételteléével kidolgozott vel kidolgozott gygyóógyszgyszererekek
HHYDERGINEYDERGINE®® -- „„dihidrodihidroergotoxinergotoxin”” ((ergokrisztinergokrisztin--HH22 ++ ergokorninergokornin--HH22
++ αα//ββ--ergokriptinergokriptin--HH22))
DDIHYDERGOTIHYDERGOT®® -- ddihihiidroergotamindroergotaminMMETHERGINEETHERGINE®® -- metmetiilergometrinlergometrinDDESERYLESERYL®® -- methysergidemethysergideDDELYSIDELYSID®® -- lysergidelysergide, , LSDLSD--2525VVISKENISKEN®® -- pindololpindololIINDOCYBINNDOCYBIN®® -- pszilocibinpszilocibinHHARMONYLARMONYL®® -- deserpidinedeserpidineNNAVOBANAVOBAN®® -- tropisetrontropisetron ((StadlerStadler, 1982), 1982)
Merck Index 13th Ed, 2001: 33 ergolinvázas anyag,14+1 gyógyszer (trademark)MerckMerck IndexIndex 1313thth EdEd, 2001, 2001:: 33 33 ergolinergolinvváázaszas anyag,14anyag,14+1+1 gygyóógyszer gyszer ((trademarktrademark))
Hofmann által felfedezett /vizsgált hallucinogénekHofmann Hofmann ááltal felfedezettltal felfedezett // vizsgvizsgáált hallucinoglt hallucinogééneknek
N
NH
N
O N
NH
N
O
LSDLSDO N
NH
PO
OHOH
O N
NH
PO
OHOH
pszilocibinpszilocibin((„„prodrugprodrug””))teonanteonanáácatlcatl
PsilocybePsilocybe mexicanamexicanavarvaráázsgombazsgomba
((WassonWasson, , HeimHeim; 1958; 1958))
N
NH
NH2
O N
NH
NH2
O
LSALSAololiuquiololiuqui
RiveaRivea corymbosacorymbosaIpomoeaIpomoea violaceaviolacea((WassonWasson;; 191960)60)
HO
AcOO
O
OH
CO2Me
szalvinorinszalvinorin AA
SkaSka MariaMaria PastoraPastoraSalviaSalvia divinorumdivinorum
lláátnoki zstnoki zsáályalya((WassonWasson; 19; 1962)62)
Albert HofmannAlbert Hofmann(1906 (1906 -- ))
R. Gordon WassonR. Gordon Wasson(1898 (1898 -- 1986)1986)
Albert Hofmann 100. születésnapjára készített „LSD-papír”
Albert Hofmann 100. Albert Hofmann 100. szszüületletéésnapjsnapjáára kra kéészszíített tett „„LSDLSD--pappapíírr””
There is no scientific study more vital to man than the study of his own brain. Our entire view of the universe depends on it.
Francis Crick(1916-2004)
There is no scientific study more vital to There is no scientific study more vital to man than the study of his own brain. Our man than the study of his own brain. Our entire view of the universe depends on it.entire view of the universe depends on it.
Francis CrickFrancis Crick(1916(1916--2004)2004)
DavidDavid EE. . NicholsNicholsPurdue UniversityPurdue UniversityWest Lafayette, INWest Lafayette, IN
&&HeffterHeffter Research Institute USAResearch Institute USA
Fenetilaminok: 5-HT2A + 5-HT2C
Triptaminok: 5-HT2A + 5-HT2C + 5-HT1A
LSD: 5-HT2A + 5-HT2C + 5-HT1A
+ 5-HT1B + 5-HT1D + 5-HT5A + 5-HT6
+ 5-HT7 + D1 + D2 + D3 + D4 + alpha2
FenetilaminokFenetilaminok:: 55--HTHT2A2A + + 55--HTHT2C2C
TriptaminokTriptaminok:: 55--HTHT2A2A + + 55--HTHT2C2C + + 55--HTHT1A1A
LSD:LSD: 55--HTHT2A2A + + 55--HTHT2C2C + + 55--HTHT1A1A
+ + 55--HTHT1B1B + + 55--HTHT1D1D + + 55--HTHT5A5A + 5+ 5--HTHT66
+ 5+ 5--HTHT77 + + DD11 + D+ D22 + D+ D33 + D+ D44 + alpha+ alpha22
Hallucinogének agyi receptoraiHallucinogHallucinogéének agyi receptorainek agyi receptorai
Nichols DE, Sanders-Bush E (2001) Heffter Rev Psychedelic Res 2, 73-79Nichols DE, Sanders-Bush E (2001) Heffter Rev Psychedelic Res 2, 73-79
Az 5-HT2A receptor egy G-proteinhez kapcsolt receptorAz Az 55--HTHT2A2A receptor receptor egyegy GG--proteinhezproteinhez kapcsoltkapcsolt receptorreceptor
Chambers J, Nichols DE (2002) J Comput-Aided Mol Design 16, 511-520Chambers J, Nichols DE (2002) J Comput-Aided Mol Design 16, 511-520
Az 5-HT2A receptorhoz dokkolt LSD modelljeAz Az 55--HTHT2A2A receptorreceptorhoz dokkolt LSD modelljehoz dokkolt LSD modellje
Nichols DE (2004) Pharmacol Ther 101, 131-181Nichols DE (2004) Pharmacol Ther 101, 131-181
A hallucinogén hatásért felelős 5-HT2A receptorkapcsolatai az agyban
AA hallucinoghallucinogéén hatn hatáásséért felelrt felelőős s 55--HTHT2A2A receptorreceptorkapcsolatai kapcsolatai azaz agybanagyban
VTAVTA
LCLC RR
Frontal Cortex
Primary SomatosensoryCortex
Primary SomatosensoryCortex
Sensory Association Cortex
Sensory Association Cortex
THALAMUS
THALAMUS
GLU5-HT
NE
DA
GLU
SensorySensoryinputinput
A szerotoninerg rendszer szerepeA A szerotoninergszerotoninerg rerendszerndszer szerepeszerepe
FFőőbbbb szabszabáályozlyozóó funkcifunkcióókkalvalvááss // éébrenlbrenlééttéérzelmi rzelmi éés szexus szexuáális aktivitlis aktivitáássagresszivitagresszivitáás, impulzivits, impulzivitáásséétvtváágygyffáájdalomjdalomtesthtesthőőmméérsrséékletkletvvéérnyomrnyomáásshormonhhormonhááztartztartááss
BetegsBetegséégekbengekbenhangulatzavarokhangulatzavarokszorongszorongáássszkizofrszkizofréénianiaanorexiaanorexia nervosanervosa, , bulimiabulimiamigrmigréénnepilepsziaepilepszia
N(6)-Alkilcsoportok befolyásolják a hatékonyságotNN(6)(6)--Alkilcsoportok Alkilcsoportok befolybefolyáásoljsoljáákk a a hathatéékonyskonysáágotgot
N
NH
R
H
N
O N
NH
R
H
N
O
R =R =
RelatRelatíívv hathatááss LSDLSD--hezhezviszonyviszonyíítvatva (patk(patkáányokban)nyokban)
HHH
285285285 185185185 100100100 100100100 757575 222
Nichols DE (2004) Pharmacol Ther 101, 131-181Nichols DE (2004) Pharmacol Ther 101, 131-181
2,4-Dimetilazetidin - egy új dietilamin-bioizoszter2,42,4--Dimetilazetidin Dimetilazetidin -- egegy y úúj j dietilamindietilamin--bioizoszterbioizoszter
Nichols DE et al: J Med Chem 45, 4344 (2002)Nichols DE et al: J Med Chem 45, 4344 (2002)
N
NH
H
N
O N
NH
H
N
O
EDED5050,, nmnmolol // kgkg 4545 2525EECC5050,, nmnmolol, , 5HT5HT2A2A 3,53,5 8,38,3
1151157,97,9
SS SS RR RR
N
NH
N
ON
NH
N
O N
NH
N
O
N
O
N
O
Konformáció kristályban!KonformKonformáácicióó kristkristáálybanlyban !!
Baker RW Baker RW et alet al: : ScienceScience 178178, 614 (1972), 614 (1972)
Charles S. Charles S. GrobGrobUCLA UCLA
Három jellegzetes hallucinogén-alkaloid hatástartamaHHáárom jellegzetes rom jellegzetes hallucinoghallucinogéénn--alkaloidalkaloid hathatáástartamastartama
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
LSD
Pszilocibin
DMT*maxmax. 1 . 1 óórara
33 --5 5 óóra ra „„cscsúúcshatcshatááss””
44 --6 6 óóra ra „„cscsúúcshatcshatááss””
**DMTDMT = = NN,,NN--ddiimmetilaminoetilaminottriptaminriptamin ((injekciinjekcióó vagyvagy inhalinhaláállááss))
óórara
VollenweiderVollenweider F.X.F.X. etet alal (1997)(1997) NeuropsychopharmacologyNeuropsychopharmacology 1616: 357: 357--372.372.
Nicholas SandsNicholas Sands((Dr. CookDr. Cook))
Alex Grey: St. Albert and the LSD Alex Grey: St. Albert and the LSD Revelation Revolution (2006)Revelation Revolution (2006)
Louis Wain(1860-1939)Louis Louis WainWain(1860(1860--1939)1939)
ReynoldReynold NicoleNicolecsillagjcsillagjóóss
CarloCarlo ZumsteinZumsteinssáámmáánn