Alcol ed Epatocarcinoma

F. FarinatiF. Farinati

Gastroenterologia, PadovaGastroenterologia, Padova

ALCOL E VIRUS NELLA MALATTIE DI FEGATO

Alimentazione e cancro

33%

34%

4%

11%

8%8% 2%

Tabacco Aliment. Alcol InfezioniInquinamento Fatt. sessuali Ereditarietà

Alcol

Proc Nutr Soc. 2004 Alcohol and cancer: genetic

and nutritional aspects .Poschl G, Stickel F, Wang XD, Seitz HK.

�� ChronicChronic alcoholalcohol consumptionconsumption isis a major a major riskrisk factorfactorforfor cancercancer of of orooro --pharynxpharynx , , hypopharynxhypopharynx , , larynxlarynx and and oesophagusoesophagus , the liver, the , the liver, the colocolo --rectumrectum and the and the breastbreast

�� EvidenceEvidence isis thatthat acetaldehydeacetaldehyde isis responsibleresponsible forforalcoholalcohol --associatedassociated carcinogenesiscarcinogenesis . . ItIt isiscarcinogeniccarcinogenic and and mutagenicmutagenic , , bindsbinds toto DNA and DNA and proteinprotein , , destroysdestroys the folate the folate moleculemolecule and and resultsresults in in secondarysecondary cellularcellular hyperhyper --regenerationregeneration ..

L’incidenza dell’HCC nel mondo

3-4/100.00 120/100.000

… più del 50%... su fegato sano !!!

… più dell’80% ...su fegato cirrotico!!!

Alcol

Dati Istat diMortalità1994

Dati Registro Tumori Veneto

EpatocarcinomaAirt - tassi standardizzati

02468

10121416

1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997

Incidenza Mortalità

Epatocarcinoma:sopravvivenza

Airt - sopravvivenza relativa % per periodo di diag nosi

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

1 anno

3 anni

5 anni

1 anno 19% 28%

3 anni 6% 12%

5 anni 3% 7%

1986-1989 1990-1994

HCV, ETOH and HCC

Tokita H

HCV, HBV, ETOH and HCC

HCV, HBV, ETOH and HCC

Alcol ed Epatocarcinoma

Alcol e carcinogenesi

�� Induzione di fibrosi/cirrosiInduzione di fibrosi/cirrosi�� Aumentata attivazione di Aumentata attivazione di xenobioticixenobiotici

altamente reattivi altamente reattivi →→→→→→→→ danno danno genomicogenomico�� ↑↑↑↑↑↑↑↑ Assorbimento intestinale di ferro e Assorbimento intestinale di ferro e ↑↑↑↑↑↑↑↑

accumulo epaticoaccumulo epatico�� ↓↓↓↓↓↓↓↓ Concentrazioni epatiche di vit. AConcentrazioni epatiche di vit. A�� Interferenza nella Interferenza nella metilazionemetilazione di oncogenidi oncogeni�� Inibizione del DNA Inibizione del DNA repairrepair�� ↓↓↓↓↓↓↓↓ ImmunosorveglianzaImmunosorveglianza (cellule NK)(cellule NK)

��……………………………………………………..

Alcol e cancerogenesi epatica

Alcol ed attivazione di carcinogeni

Drug.Met.Disp. 1985

Alcol e DNA repair

Alc.Clin.Exp.Res, 1986

Vitamine, cancro ed alcol

� L’alcol riduce i livelli di Vit A� Vitamina A

– sopprime la trasformazione– inibisce la carcinogenesi– riduce le lesioni preneoplastiche– inibisce i secondi tumori– ridotti livelli o ridotta espressione

del recettore in vari tumori

�� Deficit di Deficit di FolatiFolati– ipometilazione del DNA (evento

precoce carcinogenesi)

�� Alcol induce accumulo di ferroAlcol induce accumulo di ferro�� Il ferro induce fibrosi Il ferro induce fibrosi -- cirrosicirrosi�� Cellule tumorali in vitro crescono e Cellule tumorali in vitro crescono e

sopravvivono meglio in medium ricco di ferrosopravvivono meglio in medium ricco di ferro�� il ferro determina il ferro determina ↑↑↑↑↑↑↑↑ radicali liberi radicali liberi →→→→→→→→ mutazioni mutazioni

genetiche (8OHdG)genetiche (8OHdG)�� eccesso di ferro favorisce la persistenza eccesso di ferro favorisce la persistenza

delldell ’’ infezione da HBVinfezione da HBV --HCV e riduce risposta a HCV e riduce risposta a IFN.IFN.

FERRO ed HCC

Alcol ed estrogeni

Un uso moderato di alcol aumenta i Un uso moderato di alcol aumenta i livelli di estrogeni endogeni,livelli di estrogeni endogeni, che che controllano la rigenerazione epatica controllano la rigenerazione epatica e aumentano la produzione di e aumentano la produzione di radicali liberi.radicali liberi.

Il paziente con cirrosi, in particolare Il paziente con cirrosi, in particolare se alcolica se alcolica èè notoriamente notoriamente femminilizzatofemminilizzato ..

SteroidalEstrogen

2- or 4-Hydroxylat.

CE(or DES)

SQ Q

O2 O2.- .OH

Induction of free radicals by estrogens

Metabolic Activation Metabolic redox cycling

Carcinogen

Estradiol/testosterone ratio in cirrhosis and HCC

0

5

10

15

20

25ALCOHOLIC HCC

VIRAL HCC

ALCOHOLICCIRRHOSISVIRAL CIRRHOSIS

Eur.J.Gastroenterol. Hepatol, 1995

MDA tissue levels in chronichepatitis

020406080

100120140160180200

HBV+ HCV+ ETOH HCV+ETOH HEMOCH.

nmol/g tissue

**

**p < 0.0001

J.Hepatol, 1995

GSH tissue levels in chronichepatitis

0

0,5

1

1,5

2

2,5

HCV HBV ETOH HCV+ETOH HEMOCH

Nmol/ mg tissue

**

* p < 0.05

J.Hepatol, 1995

8OHdG LEVELS IN TUMOR TISSUE IN PATIENTS WITH HCC OF DIFFERENT ETIOLOGY

0

5

10

15

20

25

30

HCV+ HBV+ ETOH

8OHdG

n. adducts/10 5dG

p<0.02

J.Hepatol, 2001

Alcol, Sovrappeso, obesità e cancro

�� alcoholalcohol consumptionconsumption , , especiallyespecially dailydaily , , shouldshould bebe regardedregarded asas a a riskrisk factorfactor forforanan increasedincreased body body weightweight and and obesityobesity ..

�� In Europa il 50% circa della In Europa il 50% circa della popolazione maschile ed il 35% di popolazione maschile ed il 35% di quella femminile quella femminile èè sovrappesosovrappeso o obesao obesa

�� LL’’obesitobesit àà aumenta il rischio di cancro aumenta il rischio di cancro per per coloncolon , mammella, , mammella, endometrioendometrio , , esofagoesofago e renee rene …………–– alterazione ormoni endogenialterazione ormoni endogeni

�� insulinainsulina�� insulininsulin --likelike growthgrowth factorfactor�� estrogeniestrogeni�� androgeniandrogeni

–– alterazione bilancio alterazione bilancio citoproliferazione/citoproliferazione/ apoptosiapoptosi , , differenziazionedifferenziazione

Bianchini F, 2002

sovrappeso - scarsa attività fisica

insulina plasmatica

IGFBP-1IGFBP-2

disponibilità di IGF-1

SHBG plasmaticaestrogeni liberiandrogeni liberi

CANCRO

�� 19.271 biopsie di 19.271 biopsie di pz.pz. con cirrosi epatica con cirrosi epatica sottoposti a sottoposti a OLTxOLTx

�� incidenza dellincidenza dell ’’HCC (3.4%; n = 659) in HCC (3.4%; n = 659) in relazione a BMI ed eziologia della cirrosirelazione a BMI ed eziologia della cirrosi

�� analisi analisi multivariatamultivariata per controllare fattori per controllare fattori confondenti come etconfondenti come et àà e sessoe sesso

Nair S. et al. Hepatology 2002

Alcol, BMI e HCC

L’obesità rappresentava un fattore di rischio indipendente per HCC solo nei pz. con:

• epatopatia alcolica (OR 3.2; 95% CI 1.5-6.6; P=.002)

• cirrosi criptogenetica (OR 11.1; 95%CI 1.5-87.4; P=.02)

Interazioni “gene-enviroment”

�� AmineAmine eterociclicheeterocicliche e gene APCe gene APC�� CarcinogeniCarcinogeni indiretti e stato indiretti e stato acetilatoreacetilatore�� Polimorfismi Polimorfismi glutationeglutatione transferasitransferasi�� Alcol e attivitAlcol e attivit àà citcit P450 E2P450 E2�� Espressione di geni codificanti per le Espressione di geni codificanti per le

mucinemucine gastrichegastriche�� Polimorfismi genetici per le Polimorfismi genetici per le interleukineinterleukine�� …………………………..�� ……………………....

……the less active allele of the ADH2 gene (ADH2*1) is associated with an increased risk

for alcohol dependence, alcohol-induced persistent amnestic disorder, alcohol

withdrawal syndrome, and cancer.

Ann N Y Acad Sci. 2004 Nov;1025:472Ann N Y Acad Sci. 2004 Nov;1025:472 --80.80.

Influence of genetic variations of ethanolInfluence of genetic variations of ethanol --metabolizing enzymes on phenotypes of metabolizing enzymes on phenotypes of alcoholalcohol --related disorders.related disorders.Higuchi S, Matsushita S, Masaki T, Yokoyama A, Kimu ra M, Suzuki Higuchi S, Matsushita S, Masaki T, Yokoyama A, Kimu ra M, Suzuki G, G, Mochizuki H.Institute of Clinical Research, Nationa l Alcoholism Mochizuki H.Institute of Clinical Research, Nationa l Alcoholism CenterCenterKurihamaKurihama Hospital, 5Hospital, 5 --33--1 1 NobiNobi , , YokosukaYokosuka , Kanagawa, 239, Kanagawa, 239 --0841, Japan.0841, Japan.

Dieta e Cancro Scuola della Sanità Pubblica di Harvard,

dipartimento di Epidemiologia e Nutrizione. Alcol e bevande contenenti caffeina

Alti consumi di alcol sono una causa Alti consumi di alcol sono una causa accertata di cancro alla cavitaccertata di cancro alla cavit àà orale, laringe, orale, laringe, esofago e fegato. Una o due dosi al giorno esofago e fegato. Una o due dosi al giorno di alcol aumentano il rischio di cancro al di alcol aumentano il rischio di cancro al seno. Consumi piseno. Consumi pi ùù alti di alcol sembrano alti di alcol sembrano associati col rischio di cancro al colon e del associati col rischio di cancro al colon e del retto. retto.

CODICE EUROPEO CONTRO IL CANCRO

Adottando uno stile di vita piAdottando uno stile di vita pi ùù sano sano èèpossibile evitare taluni tipi di cancro possibile evitare taluni tipi di cancro e migliorare lo stato di salute. e migliorare lo stato di salute.

1. 1. Non fumareNon fumare . Se fumi, smetti il pi. Se fumi, smetti il pi ùùpresto possibile e non fumare in presto possibile e non fumare in presenza di altri. Se non fumi, non presenza di altri. Se non fumi, non provare a farlo. provare a farlo.

2. Se bevi 2. Se bevi alcolicialcolici , birra, vino o liquori, , birra, vino o liquori, moderanemoderane il consumo. il consumo.

Vino rosso e cancro�� PolifenoliPolifenoli ad azione ad azione

anticarcinogeneticaanticarcinogenetica–– quercetinaquercetina–– catechinacatechina–– transtrans resveratroloresveratrolo–– acido gallicoacido gallico

�� Effetti:Effetti:–– aumentata aumentata apoptosiapoptosi–– arresto di crescitaarresto di crescita–– inibizione sintesi inibizione sintesi

DNADNA–– modulazione modulazione

““ signalsignaltransductiontransduction ””

Abuso:Ca esofagoCa rettoCa pancreasEpatoCa

Soleas GJ, 2002

Moderato consumo di Alcol e rischio di morte

Ann Epidemiol. 2005 The influence of duration of follow-up on the association between alcohol and cause-specific mortality in a prospective cohort study.Nielsen NR et al., Denmark (G.J.).

The apparent protective effect of a moderate alcohol consumption on coronary heart disease attenuated during prolonged follow-up, whereas moderate alcohol consumption became associated with higher risk of death from cancer with longer follow-up.

National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism Report on Moderate Drinking

��AlcoholAlcohol isis associatedassociated withwith anan increaseincreaseriskrisk of of breastbreast cancercancer ; the relative ; the relative riskriskforfor moderate moderate intakeintake isis smallsmall butbutrelevantrelevant in in femalesfemales withwith family family historyhistory

��Moderate Moderate alcoholalcohol intakeintake maymaypotentiatepotentiate otherother hepatohepato --toxinstoxins withwithrespectrespect toto HCCHCC

Alcoholism Clin.Ex.Res, 2004

And that’s it for moderate!

L’alcol non è un carcinogeno diretto !

Agisce da promotore del Agisce da promotore del processo processo carcinogeneticocarcinogenetico

Biochem Biophys Res Commun. 2004 Dec.Abrogation of hepatocyte apoptosis and early appea-

rance of liver dysplasia in ethanol-fed p53-deficient mice .Pani G et al. Institute of General Pathology, Catholic University Rome,

Italy.

These observations suggest that p53These observations suggest that p53 --dependent dependent apoptosis restrains the apoptosis restrains the tumorigenictumorigenic effect of ethanol effect of ethanol on liver cellson liver cells ……. and reveal . and reveal an unexpected an unexpected carcinogenic potential of alcoholcarcinogenic potential of alcohol which appears to be which appears to be independent from the induction of cirrhosis and independent from the induction of cirrhosis and hepatocytehepatocyte regenerationregeneration

….marked and widespread dysplasia…. heralding maligna nt trans-formation were scored in all the mutant mice exposed t o ethanol,but not in the control-fed littermates nor in ethanol- fed normal mice.

GOOD NEWS FROM GOOD NEWS FROM ALCOHOL !ALCOHOL !

Alcol e carcinogenesi

“Ogni piacere dei mortali è mortale.”(Montaigne)