alteraciones del ciclo de la urea
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ALTERACIONES DEL CICLO DE LA UREA:
DEFICIENCIA DEL ENZIMA ORNITINTRANSCARBAMILASA
Edurne Fz de Gamarra MartnezAna Soler Rdenas
Hospital de la Sta Creu i Sant PauSCFC- 20 de febrero de 2007
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Ciclo de la urea
Alteraciones del ciclo de la urea
Diagnstico y presentacin clnica
Manejo farmacoteraputico
Caso clnico tratado en nuestro hospital
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Destinos metablicos de los grupos amino
Degradacin de protenas (celulares e ingeridas) aa Catabolismo aa E oxidativa
aa gr amino + esqueleto carbonado
Transferencia a -cetoglutarato glutamato
Glutamatodeshidrogenasa(mitocondrias
hepticas)
NH4+
Otros tejidos NH3transporte como glutamina o alanina
CICLO DE LA UREA
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
CICLO DE LA UREA
- ruta bioqumica esencial para la excrecin de N- hepatocitos periportales
AMONIO TXICO
Transformacionesenzimticas
UREA- no txico- solube en agua- eliminacin en orina
NH4+
9 Hans Krebs y Kurt Henseleit, 1932
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Alteraciones del ciclo de la urea:
patologas causadas por alteracionesgenticas heredadas o por mutacionesen los genes que codifican enzimas o transportadores implicados en la gnesis de urea.
Defectos en el metabolismo del nitrgeno producidoen la transformacin catablica de las protenas y otras molculas nitrogenadas.
Prevalencia: 1/30000 (aprox)
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
BLOQUEO DEL CICLO DE LA UREA
Dficit de cualquiera de los primeros 4 enzimas (CPS, OTC, ASS, ASL) o de NAGS acmulo de amonio durante los primeros das de vida. Los sntomas aparecen rpidamente, puesto que no existe otra va para eliminar el amonio.
Dficit del 5 enz (arginasa) enfermedad crnica debilitanteque afecta principalmente al Sistema Nervioso.
Deplecin de algn aa esencial para el funcionamientonormal del ciclo, consecuencia de un defecto en el transportede aa.
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Causas de alteraciones del ciclo de la urea:
dficit CPS I dficit OTC dficit ASS = citrulinemia dficit ASL = aciduria argnicosuccnica dficit arginasa = hiperargininemia dficit N-acetilglutamato sintasa
Tambin deben considerarse...
alt ttador de membrana de aa dibsicos (Lys, Arg, ornitina) alt ttador de ornitina en la membrana mitocondrial (hiperornitinemia) sndrome de homocitrulinuria alt ttador mitocondrial Ca-dependiente (citrulinemia tipo II)
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Deficiencia severa o ausencia total de actividad enzimtica: manifestacin durante los primeros das de vida. Inicialmente nios normales edema cerebral, letargia, anorexia, hipotermia...
Deficiencia moderada o parcial: en situaciones de enfermedad o estrs se puede desencadenar una crisis de hiperamonemia.
FORMAS DE PRESENTACIN
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
ALTERACIN DEL
* Diagnstico diferencial de otros cuadros que pueden causar hiperamonemia: *alteraciones en la oxidacin de cidos grasos*acidurias orgnicas*hiperglicemia no-cetnica*acidosis lctica congnita*enfermedad heptica*QT*transplantes*hiperamonemia transitoria del neonato*hepatitis viral*bypass vascular heptico
* Casos descritos... enmascaramiento de alteraciones del CU por tratamiento con valproico o haloperidol, Dx errneo de Sndrome de Reye.
CICLO DE LA UREA........HIPERAMONEMIA
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
CAUSAS DE HIPERAMONEMIA
Hiperamonemia primaria: defectos de enz del CU o del transporte intermediario del CU (lisinuria con intolerancia a protenas, sndrome HHH)
Hiperamonemia secundaria acidemias orgnicas: alt metab de aa ramificados, defectos en metab cobalamina, deficiencias biotinidasa y holocarboxilasa sintetasa, deficiencia PC, deficiencia PDH, deficiencia B-oxidacin de los AG, aciduria piroglutmica.
Hiperamonemia adquirida: Snd Reye, tto con valproato, malnutricin (aporte insuficiente de arginina), derivacioneshepticas por malformaciones o cirrosis, insuficienciaheptica (infeccin, intoxicacin)
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Alteracin de cidos orgnicos en orina
Alteracin del CU
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Puede provocar dao cerebral y muerte Otros miembros de la familia pueden verse
afectados consejo gentico Rpido inicio del tratamiento mejor
pronstico
Amonio: casi exclusivamente txico en cerebroCambios bioqumicos y estructuralesInterferencias con metabolismo energtico y de NTEdema cerebral (efecto osmtico de la glutamina)Astrocitos hinchados en anatoma patolgica
IMPORTANCIA DEL DIAGNSTICO PRECOZ...
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DIAGNSTICO
Evaluacin de parmetros clnicos, bioqumicos y moleculares.
Deben considerarse tambin otrosparmetros como la funcin heptica, la duracin de la hiperamonemia o los frmacosadministrados al paciente.
LABORATORIO: amonio plasmtico pH, CO2 anin GAP aa en plasma y orina cidos orgnicos en orina cido ortico en orina lactato, acilcarnitina glucemia
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amonio > 150 mol/L + anin GAP normal + glucemia normal fuerte sospecha de alteracin del ciclo de la urea.
CONCENTRACIN PLASMTICA DE AMONIO
AMONIO BASAL EN NN > adultosAdultos: < 50 mol/L
NN: 200 mol/L: coma
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Acidosis metablica o cetoacidosis: mscomn en casos de hiperamonemia causada por acidemia orgnica o acidosis lcticacongnita dx diferencial mediantedeterminacin de cidos orgnicos en orina y de lactato/piruvato en plasma.
Nitrgeno ureico plasmtico bajo + alcalosis respiratoria (hiperamonemia estimulacinrespiratoria): caracterstica de alteracin del ciclo de la urea.
Glucemia: suele ser normal. En otras enfermedadesmetablicas suele estar disminuida. Glucemia mantenidadentro de los lmites normales: descartar sndrome hiperamonemia/hiperinsulinemia.
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DETERMINACIN DE AMINOCIDOS EN PLASMA
Glutamina, alanina y asparragina (formas de almacenamiento de nitrgeno): normalmente elevadas.
Arginina elevada (5-7 veces): caracterstico de hiperargininemia(reducida en el resto de transtornos)
Citrulina: diferenciacin entre transtornosproximales/distales/citrulinemia. Citrulina es el producto de enzimasproximales, y sustrato de enzimas distales.
cido ortico en orina: diferenciacin entre dficit CPS y OTC9cido ortico: producido en situaciones de exceso de carbamil fosfato que entra en la ruta biosinttica de pirimidinas.
Determinacin de aa en orina y acilcarnitina en plasma pone de manifiesto una aciduria orgnica.
pH y CO2: variables segn grado de edema cerebral e hiper/hipoventilacin.
Y ORINA: DIAGNSTICO ESPECFICO
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Diagnstico diferencial definitivo entre dficit CPS vs dficit OTC vs dficit NAGS requiere determinacin de actividad enzimticamediante biopsia heptica.9La combinacin de h familiar, presentacin clnica, determinacin de aa y cido ortico y/o dx molecular puedendar informacin suficiente y eliminar los riesgos de biopsiaheptica.
Determinacin enzimtica ASS, ASL: en muestras de fibroblastos Determinacin enzimtica arginasa: en eritrocitos.
Diagnstico gentico disponible para deficiencia CPS-I, OTC, citrulinemia y argininosuccinicaciduria.
DFICIT OTC: 75% pacientes presentan mutacin no identificable por anlisis de DNA.
DIAGNSTICO ENZIMTICO Y GENTICO
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HIPERAMONEMIA
AAAc ORGAMONIO
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
PRESENTACIN CLNICA
Hiperamonemia: ms severa cuanto ms proximal es el dficitenzimtico (CPS, OTC)
Heterogenicidad en magnitud de hiperamonemia y edad de debut de la enfermedad segn grado de dficit enzimtico.
Casos ms severos: actividad enzimtica nula coma hiperamonmico en la primera semana de vida.
Casos moderados: actividad enzimtica residual, presentacinen edades ms tardas episodios recurrentes de hiperamonemia.
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PRESENTACIN CLNICA (cont)
ALTERACIONES DEL CICLO DE LA UREA EN NEONATOS
Dficit enzimtico completo Embarazo a trmino sin complicaciones prenatales (la circulacin materna detoxifica el amonio acumulado)
1-5 das de vida: alimentacin pobre, vmitos, letargia, hiperventilacin orientacin dx habitual: sepsis. Progresin: tremor, estupor, apnea, coma, aum P intracraneal, muerte(importancia del dx precoz)
Amonio > 1000 mol/L (normal < 110 mol/L) Otros sntomas: hepatomegalia, elevacin enzimas hepticos y coagulopatas(aunque muchas veces la fx heptica permanece normal), alcalosis respiratoria(hiperventilacin)
Posibles causas de muerte: sangrado pulmonar, alteracin vascular en el SNC.
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ALTERACIONES DEL CICLO DE LA UREA EN NEONATOS
Neonato sintomtico determinacin de amonio plasmtico
Si > 150 mol/L determinacin anin GAP + glucemia
Anin GAP < 20 (normal)glucemia normal
DESORDEN CICLO UREA
Anin GAP > 20o hiperglicemia:
OTRA ALTERACIN METABLICA
Determinacin de c org en orina, aa plasmticos, acilcarnitina
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PRESENTACIN CLNICA (cont)
ALTERACIONES DEL CICLO DE LA UREA CON DEBUT EN EDADES TARDAS
dficit enzimtico parcial hiperamonemia menos severa
desencadenada por: catabolismo hiperamonemia (infeccin, traumatismo, elevada ingesta proteca, estrs...)
generalmente... prdida de apetito, vmitos cclicos, letargia... alteraciones de la conducta, desdenes del sueo, alucinaciones, psicosis.
Durante la hiperamonemia: electroencefalograma encefaloptico(slow wave), resonancia magntica con signos de atrofia cerebral inespecfica.
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TRANSMISIN DE LA ENFERMEDAD
deficiencia OTC: enfermedad ligada al cromosoma X
resto: herencia autosmica recesiva
genes identificados kits Dx mediante anlisis DNA
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
CONSEJO GENTICO: proporcionar informacina los pacientes y familiares sobre la naturaleza, herencia e implicaciones de los transtornosgenticos con el fin de que puedan tomar decisiones informadas tanto mdicas como personales.
HERENCIA AUTOSMICA RECESIVA
Aa
aa AA Aa Aa
Aa
AA
Aa
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X
XYXY
XXXX
XXXX
XYXY
XYXY
XXXX
XY
XY
XY XX
XX XXXXXY
* si slo hay un hijo afectado cabe la posibilidad de que se haya producido una mutacin de novo. XX XX XY XY
XX XX XY XY
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CONSEJO GENTICO
Deficiencia OTC: los hombres que heredan la mutacinestarn afectados; las mujeres podrn ser portadoras o manifestar sntomas (hiperamonemia y dao neurolgico) en distintos grados (15 % mujeres heterocigotas con dficitOTC presentan hiperamonemia alguna vez en su vida)
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Hiptesis: inactivacin al azar del cromosoma X
Deteccin de heterozigotas OTC: cido orticobasal normal, prueba del alopurinol, sobrecarga de protenas. 9Prueba del alopurinol: adm 100-300 mg alopurinol + determinacin de orotidina y cidoortico. Alopurinol aum la tendencia a acumular estos productos en mujeres portadoras (Hauser ER et al; Allopurinol-induced orotidinuria; N Engl J Med 1990; 322: 1641-5)
Diagnstico prenatal: disponible para dficit CPS, OTC, ASL, ASS, ARG. Mtodos: acumulacin de sustratos en fluido amnitico, anlisisenz en amniocitos, anlisis DNA en eritrocitos fetales.
Riesgo de hiperamonemia especialmente alto durante el embarazo y el periodo post-parto.
Algunos frmacos como costicosteroides y valproico puedendesencadenar una crisis de hiperamonemia.
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TRATAMIENTO
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
MANEJO DE LAS ALTERACIONES DEL CICLO DE LA UREA
Equipo coordinado por un especialista en enfermedadesmetablicas
Endocrinologa, UCI, nefrologa, ciruga, PHARMACY STAFF, laboratorio, enfermera, nutricin, trabajo social, gentica.
FORMULATE NITROGEN SCAVENING DRUGSCROSS CHECK DOSING ORDERS IN COMPLEX MANAGEMENT
* Urea Cycle Disorders Consortium: Treatment Guidelines
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TRATAMIENTO: OBJETIVOS
1) REDUCCIN DEL AMONIO PLASMTICO
2) MANEJO FARMACOLGICO QUE PERMITA LA EXCRECIN DEL EXCESO DE NITROGENO POR VAS ALTERNATIVAS
3) REDUCCIN DE LA CANTIDAD DE NITRGENO EN LA DIETA
4) REDUCCIN DEL CATABOLISMO MEDIANTE EL APORTE DE CALORAS PROCEDENTES DE CARBOHIDRATOS Y GRASAS
5) REDUCCIN DEL RIESGO DE DAO NEUROLGICO
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TRATAMIENTO DE URGENCIA DEL COMA
3 principios independientes:
Eliminacin fsica del amonio mediante dializacin
Reversin del estado catablico con suplementacin calrica. En casos extremos: supresin hormonal.
Scavening farmacolgico del exceso de nitrgeno.
HIPERAMONMICO
* Urea Cycle Disorders Consortium: Treatment Guidelines
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TRATAMIENTO DE URGENCIA DEL COMA
Establecer va area
Perfusin iv: mantener situacin hemodinmica correcta, teniendo en cuenta la posible existencia de edema cerebral.
Suplementacin calrica en forma de carbohidratos y lpidos (NP o dieta oral libre de protenas, 80 Kcal/kg/da) para limitar el catabolismo endgeno.
Disminuir la absorcin intestinal de amonio: lactulosa/lactitol.
HIPERAMONMICOAmonio > 300 mol/L
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Bloqueo de la produccin de amonio: adm iv de arginina-HCl (250-500 mg/kg/d) y carnitina (200 mg/kg/d), mientras no se conozca el dx etiolgico exacto de la hiperamonemia.
TRATAMIENTO DE URGENCIA DEL COMA HIPERAMONMICO
La carnitina ha demostrado eficacia en la eliminacin de productostxicos en forma de acilcarnitinas (tambin en acidemias orgnicasy trastornos oxidacin AG)
Arg facilita la activacin del CU a travs de la NAGS y CPSI. Arg-HCl puede producir acidosis metablica hiperclormica (ligero
grado de acidosis reduce la cantidad de amonio que pasa la BHE) adm por va central seguida de NaHCO3.
Arg: precursor sntesis NO valorar reduccin de dosis si aparecevasodilacin e hipotensin.
Arg en dficit ASS y ASL: 500-700 mg/kg/d. No adm en casos de dficit de arginasa.
Arg niveles plasmticos de citrulina y ASA eliminacin renal (supone un alto porcentaje en la excrecin de N)
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Administracin de BENZOATO SDICO y/o FENILBUTIRATO SDICO (o fenilacetato) vasalternativas para la excrecin de N.
Dficit NAGS: puede adm N-carbamilglutamato 100-300 mg/kg/d.
TRATAMIENTO DE URGENCIA DEL COMA HIPERAMONMICO
Una vez confirmado el dx de defecto congnito del CU, la administracin de estos frmacos puedecontribuir a la normalizacin de la amoniemia.
El benzoato puede administrarse por va IV o SNG y posteriormente cambiar a vo
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Utilizacin de mtodos dialticos para conseguir una reduccinrpida de los niveles de amonio plasmtico (HD, hemofiltracin, dilisis peritoneal) Puede suspenderse cuando los niveles de amonio son < 200 mol/L. Puede aparecer hiperamonemia de rebote que requiera nueva dializacin.
Restriccin completa de protenas: no debe exceder las 24-48 horas. La deplecin de aa esenciales provoca catabolismoproteico y liberacin de nitrgeno. Recomendacin: 50% aaesenciales (iniciar con 0,5 g/kg/d cuando amonio < 100 mol/L)
Estabilizacin con fluidoterapia: SG 10% + SF, vasopresores para evitar sobrehidratacin y edema cerebral ( evitar daoneurolgico)
TRATAMIENTO DE URGENCIA DEL COMA HIPERAMONMICO
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Empleo de anticonvulsivantes y sedantes TTO ATB Valoracin de una posible sepsis (aum catabolismo) Antiemticos: ondansetron Control electrolitos y balance cido-base (c/6h) Evitar corticosteroides iv y cido valproico Asegurar diuresis correctas
Evaluacin neurolgica: EEG para valorar fx cerebral y determinar eficacia del tratamiento y pautas a seguir.
Trastorno muy severo valorar transplante heptico.
A CONSIDERAR...
Correccin de alteraciones del CUTRANSPLANTE HEPTICO
TERAPIA GNICA (I+D: adenovirus)
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VAS ALTERNATIVAS PARA LA EXCRECIN DE NITRGENO
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Frmacos depuradores del N
Descubrimientos al azar
Dr Brusilow, a partir de un artculo sobre tratamiento con arginina en un caso de citrulinemia (Walser M et al; Nitrogen metabolism in neonatal citrullinaemia; Clin Sci Mol Med 1977; 53: 173-81)
Dr Radin, a partir de un artculo publicado en 1914, en el que se citaba el uso de benzoato sdico para estimular la sntesis de hipurato y disminuir la excrecin de N urico (Lewis HB et al; Studies in the synthesis ofhippuric acid in the animal organism; J Biol Chem 1914; 17: 225-31 y Sherwin CP et al; Toxicity of phenylacetic acid; J Biol Chem 1919; 17: 259-64)
un poco de historia
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
VAS ALTERNATIVAS PARA LA EXCRECIN DE NITRGENO
Objetivo: excrecin de nitrgeno en forma de productos diferentes de la urea.
BENZOATO + GLICINA HIPURATO
1 mol N/mol benzoatoD hab: 200-300 mg/kg/d
Sit aguda: 500-700 mg/kg/dEf adv: naseas, vmitos,
irritabilidad.
FENILBUTIRATO + GLUTAMINA
FENILACETILGLUTAMINA
2 moles N/mol fenilbutiratoD: 200-600 mg/kg/d segn se emplee en combinacin con el
benzoato o solo.
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
BENZOATO SDICO: acilacin de la glicina (enz: glicina N-acil transferasa) hipurato elim renal.
FENILACETATO SDICO: conjugacin con glutamina (enz: fenilacetilCoA glutamina-acil-transferasa) fenilacetilglutamina elim renal.
FENILBUTIRATO SDICO: activado en forma de ster y metabolizado por -oxidacin heptica a fenilacetil-CoA conjugacin con glutamina.
9Uso crnico por va oral, ya que no tiene el sabor desagradable del fenilacetato
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Frmacos depuradores del N
PRECAUCIONES!!
Excrecin hipurato y fenilacetilglutamina prdida urinaria K+ riesgohipopotasemia y alcalosis metablicaDiferencias en metabolismo segn edad ajuste dosisEfecto sinrgico con tcnicas dialticas mantener durante la HD
Sobredosis agitacin, convulsin, hiperventilacin IMPORTANTE control dosis (frmacos poco habituales) Niveles plasmticos/ anin gap > 15 mEq/L con > 6 mEq/L riesgo toxicidad.
Fenilbutirato durante el embarazo: metabolito de la Phe (teratognica enmujeres con fenilcetonuria: nios con microcefalia, retraso mental, defectos cardiacos-)
9Caso comunicado: mujer embarazada en tratamiento desde el 2trimestre recin nacido normal BALANCE BENEFICIO-RIESGO
Dos muertes notificadas por sobredosis
benzoato/fenilacetato(edema cerebral, hipotensin,
colapso cardiovascular)
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
250 mg/kg/24 hr
250 mg/kg/24 hr
200 mg/kg/24 hr
Maintenance Dose
2.5 mL/kg/24 hr
2.0 mL/kg/24 hr
greater or equal to 25 mL/kg
Sodium Phenylacet
ate
Sodium Benzoate
Arginine HCl
Loading Dose (90 min)
2.5 mL/kg 2.0 mL/kg greater or equal to 25 mL/kg
250 mg/kg 250 mg/kg 200 mg/kg
Ammonul Arginine HCl
Injection, 10%
Dextrose Injection,
10%
Ammonul Dosage and Administration Summary Tables
Patient Population: Neonates to Young Children: NAGS, CPS and OTC Deficiency Components of Infusion Solution Dosage Provided
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Ammonul Dosage and Administration Summary Tables
Patient Population: Neonates to Young Children: Unknown, ASD and ASL Deficiency Components of Infusion Solution Dosage Provided
Ammonul Arginine HCl
Injection, 10%
Dextrose Injection,
10%
Sodium Phenylacet
ate
Sodium Benzoate
Arginine HCl
Loading Dose (90 min)
2.5 mL/kg 6.0 mL/kg greater or equal to 25 mL/kg
250 mg/kg 250 mg/kg 600 mg/kg
250 mg/kg/24 hr
250 mg/kg/24 hr
600 mg/kg/24 hr
Maintenance Dose
2.5 mL/kg/24 hr
6.0 mL/kg/24 hr
greater or equal to 25 mL/kg
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Ammonul Dosage and Administration Summary Tables
Patient Population: Older Children and Adults: NAGS, CPS and OTC Deficiency Components of Infusion Solution Dosage Provided
Ammonul Arginine HCl
Injection, 10%
Dextrose Injection,
10%
Sodium Phenylacet
ate
Sodium Benzoate
Arginine HCl
Loading Dose (90 min)
55 mL/m 2 2.0 mL/kg greater or equal to 25 mL/kg
5.5 g/m 2 5.5 g/m 2 200 mg/kg
5.5 g/m 2 /24 hr
5.5 g/m 2 /24 hr
200 mg/kg/24 hr
Maintenance Dose
55 mL/m 2 /24 hr
2.0 mL/kg/24 hr
greater or equal to 25 mL/kg
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Ammonul Dosage and Administration Summary Tables
Patient Population: Unknown, ASD and ASL Deficiency Components of Infusion Solution Dosage Provided
Ammonul Arginine HCl
Injection, 10%
Dextrose Injection,
10%
Sodium Phenylacet
ate
Sodium Benzoate
Arginine HCl
Loading Dose (90 min)
55 mL/m 2 6.0 mL/kg greater or equal to 25 mL/kg
5.5 g/m 2 5.5 g/m 2 600 mg/kg
5.5 g/m 2 /24 hr
5.5 g/m 2 /24 hr
600 mg/kg/24 hr
Maintenance Dose
55 mL/m 2 /24 hr
6.0 mL/kg/24 hr
greater or equal to 25 mL/kg
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
TRATAMIENTO A LARGO PLAZO
Objetivos: control metablico:
Dosis de mantenimiento (vo) 3-4 veces/d con las comidas + restriccin proteica en dieta + suplemento aa
TTO INDIVIDUALIZADO segn tasacrecimiento, peso, altura, circunferenciacraneal, desarrollo neurolgico... nivelesamonio, aa, hemograma, albmina,...
Seguir calendario de vacunacin. Suplementos vitamnicos Antipirtico recomendado: ibuprofeno
amonio plasmtico < 2 x valores normales glutamina plasmtica < 1000 mol/L Ala, gly, lys, arg (exc dficit arginasa) = N Leu, Ile, Val = no por debajo del umbral Oroato en orina < 3 mol/mmol Cr Protenas plasmticas (alb) = N
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
PROTS DIETA 0,9 g/kg/d
5 mmol N/kg/d excretado en orina
como fenilacetilglutamina
64 mg N/kg/d 4,6 mmol N/kg/d 145 mg NaPB/kg/d
0,5 mmol NaPB/kg/d
0,40 g/kg/d NH4
0,50 g/kg/d:Sntesis protica
Ej. Paciente de 6 aos con dficit ASL.
348 mg arginina/kg/d 2 mmol/kg/d
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
FENILBUTIRATO SDICO9450-600 mg/kg/d para pacientes < 20 kg99,9-13 g/m2/d para pacientes > 20 kg
Citrulina en pacientes con dficit NAGS, CPSI, OTC (0,17 g/kg/d 3,8 g/m2/d): repone los depsitos de arginina destinados a sntesis proteica. Ventaja: eliminacin de 1 tomo + de N (aspartato- reaccin ASS)
Arg en pacientes con dficit ASS y ASL (0,4-0,7 g/kg/d 8,8-15,4 g/m2/d): mantiene nivelesadecuados Arg + aum produccinargininosuccinato elim renal.
INSTRUCCIONES PARA LA FAMILIA
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
QU HACER ANTE UNA CIRUGA ELECTIVA?
Fluidoterapia de mantenimiento (SG5% + electrolitos) para prevenir catabolismo inducido por el ayuno (posible causa de hiperamonemia)
Continuar tratamiento con frmacos depuradores de N antes, durante y despus de la ciruga (segn gravedad del dficit y el tipo de ciruga)
Ej. Ciruga larga: glucosa + lpidos iv, NaPA, NaB, Arg-HCldurante el procedimiento.
Monitorizacin de niveles de amonio
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
TRATAMIENTO DE EPISODIOS DE HIPERAMONEMIA
Inicialmente reducir aporte proteico a la mitad, aumentandoel aporte calrico del 10 al 30% mediante la administracinde hidratos de carbono para prevenir catabolismoendgeno.
Si despus de 4-6 h los sntomas persisten reduccintotal del aporte proteico (adm solucin de polmeros de glucosa) + terapia farmacolgica (arg, benzoato +/-fenilbutirato, carnitina)
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
EDAD(aos)
GLUCOSA % Kcal/100 mL mL/da FREC
0-1 10 40 150-200/kg 1-2 h
1-2 15 60 100/kg 1-2 h
2-6 20 80 1200-1500 2-3 h
6-10 20 80 1500-2000 3-4 h
>10 25 100 2000 3-4 h
Dieta lquida para las descompensacionesmetablicas:
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Si el paciente responde bien a dieta lquida con carbohidratos (no debe prolongarse > 48h) reintroducirpaulatinamente las protenas:
Si el paciente no tolera lquidos vo, persisten vmitos o aparecen signos de encefalopata ingreso hospitalario.
1er da: 1/4 ingesta proteica habitual 2 da: 1/2 ingesta proteica habitual 3er da: 3/4 ingesta proteica habitual 4 da: ingesta proteica habitual
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
RECOMENDACIONES DIETTICAS
Aporte proteico segn tolerancia, que puede aumentar cuando se administran productos que proporcionan vas alternativas para la eliminacin de amonio.
Prevenir el catabolismo proteico excesivo con un aporte calricoadecuado (superior a las necesidades para la edad). Administrar suficiente cantidad de protena para permitir el crecimiento correcto.
Dieta occidental: ingesta protica > necesidades para crecimiento y desarrollo.
Situacin de mnima ingesta protica: degradacin > sntesis ingesta 0,1 g prot/kg/d: 16 mg N/kg/d
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
RECOMENDACIONES DIETTICAS
Situaciones de restriccin proteica: algunos aa no esencialesse convierten en limitantes de la sntesis de productos como carnitina (Lys, Met) o glutation (Cys, Glu)
Arginina: normalmente no esencial, pq es sintetizado en el CU. Pac con alteraciones del ciclo (excepto en dficit arginasa) requieren suplementos de Arg 100-170 mg/kg/d en dficit CPS y OTC 400-700 mg/kg/d en dficit ASS y ASL
Dficit ASL y ASS: formacin ornitina reemplazada con arginina
Arg puede ser sustituida por la citrulina, a dosis similares. Consigue eliminacin suplementaria de un N procedente del aspartato, adems de la produccin de arginina.
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
RECOMENDACIONES DIETTICAS
Citrato: elevacin amonio postpandrial, repone aspartato en AAS. Poca evidencia.
L-Carnitina: en algunos estudios se ha observado reduccin de sntomasneurolgicos y toxicidad. Poca evidencia.
Vitaminas complejo B pueden mejorar sntesis de glicina y la conjugacin de glicina con benzoato y de fenilactico con glutamina.
MONITORIZACIN control ingesta aa esenciales, micronutrientes (Fe, Zn) suplementos vitamnicos, aporte energtico adecuado.
Lquidos: mnimo 1 mL agua/Kcal ingerida.
Situaciones de emergencia: riesgo de descompensacin en situaciones de estrs metablico (ayuno, enfermedad GEA, anestesia, hemorragia GI-) conocer y seguir las pautas de crisis.
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
DFICIT OTC
OTC: enzima del ciclo de la urea que cataliza la reaccin entre el carbamil fosfato y la ornitina para formar citrulina.
Junto con dficit CPSI y NAGS: alteraciones ms severas del ciclo de la urea.
Deficiencia completa: rpido desarrollo de hiperamonemia. Pacientes rescatados: riesgo de brotes crnicos de hiperamonemia.
Gen OTC en cromosoma X (pacientes con forma severa principalmente hombres) Mujeres portadoras tambin puedenestar afectadas, debido al fenmeno de switching off en uno de los cromosomas X.
Deficiencia parcial: manifestacin en cualquier momento de la vida.
Resumiendo...
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
DFICIT DE CARBAMOILFOSFATO SINTETASA I
Junto con dficit de OTC son los dos trastornos ms severosentre las alteraciones del ciclo de la urea.
Pacientes con dficit completo: rpido desarrollo de hiperamonemia en los primeros das de vida.
Pacientes rescatados de la primera crisis: riesgo de sufrir brotes repetidos de hiperamonemia.
CITRULINEMIA
Hiperamonemia moderada. Pueden incorporar nitrgeno en forma de intermediarios del ciclo, lo que facilita el tratamiento.
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
ACIDURIA ARGININOSUCCINICA (dficit ASL)
Marcada hiperamonemia en neonatos. Dficit en un punto posterior a la incorporacin de productos
nitrogenados en el ciclo. TTO: suplementacin con arginina Hepatomegalia --> fibrosis heptica Tricorrexis nodosa
ARGININEMIA (dficit ARG) No se caracteriza por inicio rpido de hiperamonemia Espasticidad progresiva. Alteracin del crecimiento.
DFICIT NAGS: sntomas similares a dficit CPSI (enzima inactiva en ausencia de N-acetil glutamato)
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Bibliografa
Batshaw M et al; Alternative pathway therapy for urea cycle disorders: twenty years later; J Pediatr 2001; 138: S46-S55.
The Urea Cycle Disorders Conference Group; Consensus statement from a Conference forthe Management of Patients With Urea Cycle Disorders; J Pediatr 2001; 138: S1-S5.
Leonard J; The nutritional management of urea cycle disorders; J Pediatr 2001; 138: S40-S45.
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138: S56-S61. Nagasaka H et al; Successful living-donor liver transplantation from an asymptomatic carrier
mother in ornithine trabscarbamylase deficiency; J Pediatr 2001; 138: 432-4. Asociacin Espaola paea el Estudio de los Errores Congnitos del Metabolismo; Protocolo
para el diagnstico, tratamiento y seguimiento de los transtornos del ciclo de la urea. Scaglia F et al; An integrated approach to the diagnosis and prospective management of
partial ornithine transcarbamylase deficiency; Pediatrics 2002; 109 (1): 150. Summar M et al; Proceedings of a Consensus Conference for the Management of Patients
with Urea Cycle Disorders; J Pediatr 2001; 138: S6-S10. Summar M et al; Urea Cycle Disorders Overview; GeneReviews (www.genetests.org) Legras A et al; Late diagnosis of ornithine transcarbamylase defect in three related female
patients: polymorphic presentations; Crit Care Med 2002; 30 (1): 241-4.
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
CASO CLNICO
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
PRESENTACINDE LA PACIENTE
Mujer
55 aosNatural
de Pakistn(1 semana en Espaa)
No habla No habla espaespaolol
Autnoma
FFSS conservadas
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
ANTECEDENTES PATOLGICOS
No alergias medicamentosas conocidas. No hbitos txicos. No IQ. Hiperglucemias ocasionales. TA elevada, sin tratamiento mdico. No DLP o hiperuricemia conocida.
Antecedentes familiares 7 hijos sanos No abortos ni problemas
en embarazos/partos Madre epilptica
Diabetes dereciente diagnstico
no tratamiento
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
ANTECEDENTES PATOLGICOS (2)
Episodios de SOMNOLENCIASOMNOLENCIA: actividad espontnea ingesta relajacin de esfnteres
~ 1 da duracin
- Aprox. una vez cada 1-2 aos, desde la edad de 20 aos- Recuperacin hasta la normalidad entre ellos
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
ANTECEDENTES PATOLGICOS (3)
04/2005 cuadro somnolencia Mayor duracin (3-4 das) ingreso SNG para alimentacin
TVP en EII durante el ingreso (inmovilidad prolongada)
Al cabo de unos 3 meses: abandono medicacin nuevo cuadro que cede al
reintroducir la fenitona
No informes
Comienzo fenitona
Warfarina 3 meses
Tratamiento habitual actual: Fenitona 100 mg/12h
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
1er epidosio03.03.2006
3/03 tarde: inicia cuadro de somnolencia. 4/03 maana: Mejora (incluso comi)
tarde: Somnolencia Respuesta a estmulos Actividad motora espontneaLenguaje escaso (solo monoslabos) Ingesta oral Incontinencia de esfnteres
Movimientos tnico-clnicosFiebreSintomatologa infecciosa das previos
NO
Das antes (coincidiendo viaje a Espaa),
abandona tto con fenitona
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
1er ingreso04.03.2006
4/03 noche: Urgencias HSP Hiporreactiva Afebril Hemodinmicamente estable
Analtica: NORMAL: ionograma, funcin renal, heptica, hemograma,
equilibrio cido-base y PCR.
Difenilhidantona .............. 25 umol/L (40-80) INR .................................. 1.31 (0,7-1,2) Glucosa ........................... 9.4 mmol/L (3,9 - 6,4)
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Urgencias
EXPLORACIN FSICA-- TA 158/94TA 158/94 - FC 87 x FR 24 rpm - T 36C - Sat O2 99%
EXPLORACIN NEUROLGICA: Ojos cerradosOjos cerrados
no los abre con ningno los abre con ningn estn estmulo.mulo. ofrece oposicionismo al intentar abrofrece oposicionismo al intentar abrrselos.rselos.
No respuesta verbalNo respuesta verbal.
TC craneal normal
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Urgencias
Orientacin: probable crisis no convulsiva
Impregnacin con fenitona ev
Mejora ligeramentealguna respuesta verbal
----
ocasionalmente moviliza extremidades
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Urgencias4:00h
- Respiracin estertorosa - Rigidez mandibular - Supraversin ocular
Exploracin: movilidad simtrica y reflejos de tronco normales.
Orientacin: crisis tnica, con estupor post-crtico y dificultad respiratoria posterior.
2 episodios
seguidos
1 autolimitado 2 cede con clonazepam ev
Traslado a Semicrticos para control evolutivo
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Semicrticos
Continua tratamiento con fenitona. Mejora progresivamente nivel de conciencia.
Al cabo de unas 12 horas: ms despierta se comunica con la familia
pero...persiste tendencia a la somnolencia cuando no se estimula mnimamente.
Trasladoa sala
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Sala neurologa
Estable. Nivel de conciencia normal. Tolera dieta va oral No incontinencia de esfnteres Comportamiento totalmente normal (Segn familia)
Da + 3 Difenilhidantona .......... 6868 umol/L (40-80) EEG normal. RM cerebral: paciente no colabora.
Ambulatoriamente(acompaada a la exploracin (su hijo habla espaol))
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Da +5: ALTA
ORIENTACIN DIAGNSTICA 1. Probable estatus no convulsivo Probable estatus no convulsivo (pte completar estudio(pte completar estudio) 2. Crisis tnica
TRATAMIENTO Y RECOMENDACIONES AL ALTA Fenitona 100mg/8h Dieta (Diabetes tipo II)
PLAN Acudir al Dispensario de Neurologa el da 23.05.06 Acudir para extraccin de analtica estndar. Acudir para realizacin de RM cerebral.
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
DISPENSARIO
Asintomtica al alta. Sigue tratamiento fenitona 100mg/8hRM craneal: normal (EEG intercrtico : normal -- TC craneal: normal)
Analtica:- Glucemia 11,1 mmol/l (3,9-6,4) - Hb glicosilada 7,3% (4,6-5,8)- FA 113 U/l (35-110) - GGT 106 U/l (
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
DISPENSARIO
Trastornos del ciclo de la urea de presentacin crnica tarda: Defectos parciales de la actividad enzimtica Portadores sintomticos de deficiencia de la OTC
(ligada al cromosoma X) Defectos de transporte de intermediarios del ciclo de la urea.
PLAN:Visita en 6 meses :
Niveles DFH Serologas hepticas Control glicemia (dieta, no tto fcolgico) Prueba diagnPrueba diagnstico diferencialstico diferencial
Cromatografa aaen plasma y orina pre y post-ingesta
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
2 episodio03.09.2006
Menos reactiva Conductas inapropiadas, actitud pueril y
labilidad emocional (cosas extraas)
No: - convulsiones, - incontinencia esfnteres, - alteracin consciencia,- No fiebre.
Exploracin fsica: No alteraciones
Valorada por psiquiatra: descartada patologa psiquitrica.
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Urgencias
Exploracin Neurolgica No somnolencia
OrientadaOrientada en persona, espacio, NO enNO en tiempotiempo. Aparentemente no rasgos afsicos.
PraxiasPraxias imposible de explorarimposible de explorar. PPCC: sin alteraciones Fuerza muscular: sin alteraciones RCP flexor bilateral Sensibilidad: conservada Coordinacin: normal. Marcha normal.
dificultada por barrera idiomtica
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Urgencias
En la visita la paciente se encuentra bien. No focalidades.
Valoracin:Posibles Crisis Parciales ComplejasPosibles Crisis Parciales Complejas
ALTA: Mismo tto (Fenitona 100mg/8h) RMN cerebral ambulatoria programada
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
2 ingreso04.09.2006
04/09 URGENCIAS Estado de estupor: no respuesta a la estimulacin
+ inmovilidad y mutismo. No colabora Encamada (no se quiere levantar) No ingesta oral Incontinencia de esfnteres Tono aumentado de forma generalizada No foco infeccioso aparente
Familia niega trasgresin farmacolgica
4
8
h
e
v
o
l
u
c
i
n
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Urgencias
Analtica: INR ............................ 1.23 (0,7-1,2) Glucosa ..................... 7.4 mmol/L (3,9 - 6,4) DifenilhidantoDifenilhidantona na ..18 18 umolumol/L/L (40-80) AmonioAmonio..................... 306 306 umolumol/L/L (
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Semicrticos
DIAGNSTICOS:
- Coma hiperamonimico
Edad adulta Cuadro clnico de
larga duracin Presentacin
episdica recurrenteSin claro factor determinante: - NO acidosis metablica, - NO alteracin funcin heptica como desencadenante de la descompensacin.
Origen encefalopata: HIPERAMONIEMIA
PRIMARIAAlteraciAlteracin ciclon ciclo
de la ureade la urea
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
SemicrticosTRATAMIENTO DE EMERGENCIA:
Dieta absoluta Dieta absoluta supresin absoluta aporte proteico SueroterapiaSueroterapia (SG10-15%) limitar catabolismo endgeno Lactitol 20g/8h + enema/8hLactitol 20g/8h + enema/8h reducir absorcin intestinal NH4 Carnitina 2g/8hCarnitina 2g/8h elimina productos txicos en forma acilcarnitina Vas alternativas excrecin NITROGENO:
Benzoato Benzoato NaNa: + glicina eliminacin urinaria hipourato(excrecin 1 mol N2 x mol benzoato)
FenilbutiratoFenilbutirato: + glutamina eliminacin urinaria fenilacetilglutamato(excrecin 2 moles N2 x mol de fenilbutirato)
FenitoFenitona 100mg/8hna 100mg/8h pendiente de EEGSi NHSi NH44 > 500umol/L > 500umol/L Tcnicas dialticas
Intubacin (posible alcalosis respiratoria)
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
1. Dietaabsoluta
(hipoproteica)
2. Benzoato
4. SG10-15% limitar
catabolismo endgeno
5. Carnitina evitar dficit aa esenciales
Glicina
HIPOURATO(soluble en orina)
Glutamina
3. Fenilbutirato
FENILACETILGLUTAMINA(soluble en orina)
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Antihiperamonimicos
FENILBUTIRATO SFENILBUTIRATO SDICODICO: Medicamento hurfano: AMMONAPSAMMONAPS
Granulado 940 MG/G 266 G Comprimidos 500 mg
SSlo VO (SNG)lo VO (SNG)
DOSIS: - Nios (< 20 kg) : 450-600 mg/kg/da.- Adultos y nios > 20kg: 9,9-13,0 g/m2/da.
250mg/kg/da[ Seguridad y eficacia de posologas > 20 g/da no establecidas ]
SWEDISH ORPHAN
INTERNATIONAL
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Antihiperamonimicos
BENZOATO SBENZOATO SDICODICO: No comercializado como frmaco
Excipiente E-211 (CONSERVANTE) IV y VOIV y VO
Dosis en hiperamoniemia aguda: 500mg/kg/da
Dosis mantenimiento: 200-300mg/kg/da c/8h (comidas)
ALTAS dosis: irritabilidad, nauseas y vmitos.Peor tolerado que Fenilbutirato ... Pero... VA IV
500 mg benzoato80 mg Na+
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Benzoato sdico
FARMACIAFARMACIAViales benzoato en agua
2g/10ml (200mg/ml)
Disolver benzoato en API.En cmara estril:
pasarlo a vial mediante filtro 0,22 m(Estabilidad 15 das)
ENFERMERIAENFERMERIAPauta: 4g/8h
4g (20ml)en 500ml SG 5%
en 90 min
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Semicrticos
Tras 15 horas del ingreso
GRACIAS A LA INSTAURACIGRACIAS A LA INSTAURACIN RN RPIDA DEL PIDA DEL TRATAMIENTO DEPURADORTRATAMIENTO DEPURADOR
Mejora clnica llamativa: Amonio 49 umol/LAlertaObedeca ordenesHablaba con familia
Trasladoa sala
neurologa
Comienzo dieta hipoproteica (tras
24h dieta absoluta):0,5-1g/kg/da
(50g/da)
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Sala neurologa
Ingreso en sala da + 2 Vigil y alerta Obedece rdenes HD estable Amonio 86 umol/L HB A1C 7,5 % (4,6-5,8)
Exploracin: Consciente Difcil valorar orientacin Lenguaje no valorable
Barrera idiomtica
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Sala neurologa
PLAN en sala:
Continuacin medicacin antihiperamonimica: Benzoato 4g/8h Carnitina 2g/8h Enemas lactitol
Sueroterapia
Dieta hipoproteica 0,5-1g/kg/da (50g/da)(control por diettica)
Analtica+
Ver evolucin
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Sala neurologa
Da + 7: Amonio 32 umol/L Abdomen distendido Tendencia a edemas (Na+ 140)
(Se le coloca sonda vesical durante la noche) TA 180/90 T 38C + dolor lumbar progresiva DFH
Sed. Orina: + CGPSe cursa HC
Inicio amoxi-clavu
500mg Benzoato Na+ = 80mg Na+4 g/8h 3 x 640 mg Na+
= 1920 mg Na+/daRequerimientos diarios: 1,5-2g/da
ConscienteDifcil valoracin:orientacin y lenguaje
Da + 3:Amonio 47 umol/L
Da + 4: Amonio 14 umol/L
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
PRUEBA DIAGNSTICA
Comida proteica
1h post:Plasma - EDTA
4h post:Orina
1h pre:Plasma - EDTA
Da + 7
STOPbenzoato
Da + 8
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Sala neurologa
Da +8: PRUEBA DIAGNSTICA 38,8C Se retira sonda vesical Dosis amoxi-clavu HC + S.epidermidis (posible contaminacin)
Da +9: Amonio 34 umol/L (sin tto mdico) Reinicio Benzoato VOVO 4g/8h
Da + 10: Ciprofloxacino37C - HC S. epidermidis amoxicilina-clavulnico
Da +11 (15.09.06):Amonio 47 umol/L + AFEBRIL
Da +12:ALTA
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Da +12: ALTA
ORIENTACIN DIAGNSTICA al alta:
Hiperamoniemia por probable defecto de Hiperamoniemia por probable defecto de ornitin transcarbamilasa (OTC)ornitin transcarbamilasa (OTC)
Diabetes mellitus tipo IIDiabetes mellitus tipo II
Infeccin de catter central por S. epidermidis con bacteriemia secundaria
Retencin aguda de orina
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
ALTA 16/09/06
PLAN Benzoato sdico 4g/8h Metformina 850mg/d Fenitona 100mg/da (en retirada progresiva) Ciprofloxacino 500mg/12h 10 das Paracetamol 1g/8h si fiebre Dieta hipoproteica (50 gramos/da)
Control en dispensario de neurologa
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RESULTADOSDE LA PRUEBA DIAGNSTICA
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Concentracin plasma umol/l 24/04/06 05/09/06
14/09/06 pre ingesta
14/09/06 post ingesta
Asprtico (3-15) 3 13 3 4Glutmico (16-130) 67 79 187 265Hidroxiprolina (8-55) 7 15 2 6Serina (64-157) 50 54 67 99Asparragina (30-106) 30 33 77 84Glicina (131-299) 137 127 144 193Glutamina (452-838) 673 655 577 804Taurina (31-82) 11 12 43 56Histidina (30-119) 60 48 39 53Citrulina (23-58) 35 12 30 33Treonina (76-168) 71 32 83 109a Alanina (212-487) 355 481 353 564Arginina (22-114) 34 7 8 12Prolina (110-293) 117 111 156 271a amino Butrico (14-42) 17 14 14 15Tirosina (47-117) 42 29 52 65Valina (140-388) 178 91 174 249Metionina (20-37) 23 14 16 13Cistina (3-17) 17 7 12 22Isoleucina (43-98) 49 17 89 78Leucina (84-172) 95 36 89 131Fenilalanina (36-78) 32 33 57 60Triptfano (47-71) 34 22 18 39Ornitina (46-142) 370 125 223 294Lisina (108-283) 96 84 128 153
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Concentracin plasma umol/l 24/04/06 05/09/06
14/09/06 pre ingesta
14/09/06 post ingesta
Asprtico (3-15) 3 13 3 4Glutmico (16-130) 67 79 187 265Hidroxiprolina (8-55) 7 15 2 6Serina (64-157) 50 54 67 99Asparragina (30-106) 30 33 77 84Glicina (131-299) 137 127 144 193Glutamina (452-838) 673 655 577 804Taurina (31-82) 11 12 43 56Histidina (30-119) 60 48 39 53Citrulina (23-58) 35 12 30 33Treonina (76-168) 71 32 83 109a Alanina (212-487) 355 481 353 564Arginina (22-114) 34 7 8 12Prolina (110-293) 117 111 156 271a amino Butrico (14-42) 17 14 14 15Tirosina (47-117) 42 29 52 65Valina (140-388) 178 91 174 249Metionina (20-37) 23 14 16 13Cistina (3-17) 17 7 12 22Isoleucina (43-98) 49 17 89 78Leucina (84-172) 95 36 89 131Fenilalanina (36-78) 32 33 57 60Triptfano (47-71) 34 22 18 39Ornitina (46-142) 370 125 223 294Lisina (108-283) 96 84 128 153
ornitina ornitina + +
hipoaminoacidemiahipoaminoacidemiageneralizadageneralizada
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Concentracin plasma umol/l 24/04/06 05/09/06
14/09/06 pre ingesta
14/09/06 post ingesta
Asprtico (3-15) 3 13 3 4Glutmico (16-130) 67 79 187 265Hidroxiprolina (8-55) 7 15 2 6Serina (64-157) 50 54 67 99Asparragina (30-106) 30 33 77 84Glicina (131-299) 137 127 144 193Glutamina (452-838) 673 655 577 804Taurina (31-82) 11 12 43 56Histidina (30-119) 60 48 39 53Citrulina (23-58) 35 12 30 33Treonina (76-168) 71 32 83 109a Alanina (212-487) 355 481 353 564Arginina (22-114) 34 7 8 12Prolina (110-293) 117 111 156 271a amino Butrico (14-42) 17 14 14 15Tirosina (47-117) 42 29 52 65Valina (140-388) 178 91 174 249Metionina (20-37) 23 14 16 13Cistina (3-17) 17 7 12 22Isoleucina (43-98) 49 17 89 78Leucina (84-172) 95 36 89 131Fenilalanina (36-78) 32 33 57 60Triptfano (47-71) 34 22 18 39Ornitina (46-142) 370 125 223 294Lisina (108-283) 96 84 128 153
Moderada Moderada hipoaminoacidemiahipoaminoacidemia
(seguramente (seguramente debido a una debido a una
situacisituacin de ayuno n de ayuno proteico como proteico como
tratamiento de la tratamiento de la hiperamoniemia)hiperamoniemia)
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Diagnstico
Dficit OTC vs. Sndrome HHH
Sobrecarga proteica prueba funcional deteccin de heterocigotos de deficiencia de OTC
Cromatografa aa en plasma y orina pre y post-ingesta(Institut de Bioqumica Clnica de Barcelona)
Diagnstico definitivo
HiperamoniemiaHiperornitinemiaHomocitrulinemia
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Concentracin plasma umol/l 24/04/06 05/09/06
14/09/06 pre ingesta
14/09/06 post ingesta
Asprtico (3-15) 3 13 3 4Glutmico (16-130) 67 79 187 265Hidroxiprolina (8-55) 7 15 2 6Serina (64-157) 50 54 67 99Asparragina (30-106) 30 33 77 84Glicina (131-299) 137 127 144 193Glutamina (452-838) 673 655 577 804Taurina (31-82) 11 12 43 56Histidina (30-119) 60 48 39 53Citrulina (23-58) 35 12 30 33Treonina (76-168) 71 32 83 109a Alanina (212-487) 355 481 353 564Arginina (22-114) 34 7 8 12Prolina (110-293) 117 111 156 271a amino Butrico (14-42) 17 14 14 15Tirosina (47-117) 42 29 52 65Valina (140-388) 178 91 174 249Metionina (20-37) 23 14 16 13Cistina (3-17) 17 7 12 22Isoleucina (43-98) 49 17 89 78Leucina (84-172) 95 36 89 131Fenilalanina (36-78) 32 33 57 60Triptfano (47-71) 34 22 18 39Ornitina (46-142) 370 125 223 294Lisina (108-283) 96 84 128 153
Situacin basal: ornitina
generalizado de todos los aa
Orina post-ingesta: Ornitina
+pico (probable)
de homocitrulina (c.ortico)
-
Homocitrulina Orotato
OrinaLYSGLN
ORNNH3
Sangre
DEF. OTCSDME HHH
hiperamoniemiahiperamoniemia excrecin urinaria de homocitrulinahomocitrulina
(derivada de lisina) hiperorinitinemiahiperorinitinemia plasmtica excrecin elevada de cido ortico
hiperamoniemia sin especial de ningn aa en
concreto excreciexcrecin urinaria de n urinaria de cido cido
ororticotico (muy elevada)
-
Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
RESULTADOS
Segn hallazgos: probable defecto de transporte de intermediariosdefecto de transporte de intermediarios,
del tipo ssndrome HHHndrome HHH : enfermedad autosmica recesiva en la
que se afecta el transporte de la ornitina a travs de la membrana mitocondrial.
Trastornos del ciclo de la urea de presentacin crnica tarda:- Defectos parciales de la actividad enzimtica- Portadores sintomticos de deficiencia de la OTC (ligada al cromosoma X)- Defectos de transporte de intermediarios del ciclo de la urea.
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
Prueba diagnstica
Diagnstico definitivo pendientependiente de:
Biopsia piel: Cultivo fibroblastos Test de incorporacin de ornitina (Transporte de intermediarios del ciclo de la urea)
Estudio gentico(gen SLC25A1S) ROMAROMA
El diagnstico se confirma por la demostracin in vitrode un transporte defectuoso de ornitina a la mitocondria
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
AMBULATORIO
Suspensin fenitona Clnica estable Marcha espstica Niveles en amonio
Falta cumplimiento frmacos Dudoso cumplimiento dieta
REACIA A CONTROL ANALTICO REACIA A CONSULTAS ltima visita: estado ferrodeficitario
BARRERABARRERAIDIOMIDIOMTICATICA
CONSULTA DIETTICA
A FARMACIA
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
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Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC
MOLTES GRCIES!
CAUSAS DE HIPERAMONEMIAFrmacos depuradores del NVAS ALTERNATIVAS PARA LA EXCRECIN DE NITRGENO Frmacos depuradores del NQU HACER ANTE UNA CIRUGA ELECTIVA? TRATAMIENTO DE EPISODIOS DE HIPERAMONEMIARECOMENDACIONES DIETTICASRECOMENDACIONES DIETTICASRECOMENDACIONES DIETTICASBibliografaCASO CLNICOPRESENTACINDE LA PACIENTEANTECEDENTES PATOLGICOSANTECEDENTES PATOLGICOS (2)ANTECEDENTES PATOLGICOS (3)1er epidosio03.03.20061er ingreso04.03.2006UrgenciasUrgenciasUrgenciasSemicrticosSala neurologaDa +5: ALTA DISPENSARIODISPENSARIO2 episodio03.09.2006UrgenciasUrgencias2 ingreso04.09.2006UrgenciasSemicrticosSemicrticosAntihiperamonimicosAntihiperamonimicosBenzoato sdicoSemicrticosSala neurologaSala neurologaSala neurologaPRUEBA DIAGNSTICASala neurologaDa +12: ALTAALTA 16/09/06RESULTADOSDE LA PRUEBA DIAGNSTICADiagnsticoRESULTADOSPrueba diagnsticaAMBULATORIO