Alternative Antikoagulationan der Hämodialyse

Alternative Antikoagulationan der Hämodialyse

3. Symposium DialyseshuntchirurgieWeimar 27. November 2010

R.Czerwinski

Nephrologische Praxis und

Dialysezentrum Weimar

Gerinnungsaktivierung an Fremdoberflächen − Hämodialyse-Membranen −

Hofbauer et al., Kidney Int. 1999; 56:1578-1583

Fremdoberfläche- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Faktor XIIKininogen

FibronektinFibrinogen

GlobulinAlbumin

Basmadjian et al., Biomaterials 1997; 18: 1511-1522

Protein- Wachstum des

deposition Boundary Layers

sec sec

Albumin 0.05 9Fibrinogen 7.4 13HMW Kininogen 68 8

Faktor XII 140 8Plättchen 260 18

Gerinnungsaktivierung an Fremdoberflächen− Proteindeposition und Bildung eines „Boundary Layers“ −

X

Xa

Mechanismen der Blutgerinnung − Aktivierung der plasmatischen Gerinnungskaskade −

Thrombin (IIa)

Fibrin (Ia)

Exogene Aktivierung Kontakt-Aktivierung

Grundprinzip

Plasmatische Gerinnung− Angriffspunkte der Heparine −

X

Xa

XIIa

XIa

IXa VIIIa

PL Ca2+

Thrombin (IIa)

Xa Va

PL Ca2+

VIIa

PL Ca2+

Heparin Cofaktor II

Antith

rom

bin

UF Heparin

LMW Heparin

• Blutungsrisiko

• Allergische Reaktionen

• Haarausfall

• Beeinträchtigung der Wundheilung

• Osteoporose

• Ineffektivität (z.B. Mangel an Cofaktoren)

• Heparin-induzierte Thrombozytopenie

•Typ I Plättchenaktivierung

•Typ II Antikörperbildung

Antikoagulation mit Heparin− Nebenwirkungen −

Alternative Antikoagulanzien

Lokale / keine Antikoagulation

• Individuelle Situation (HK, PLT,

Antikoagulantien, Thrombophilie)

• System mit 5.000 - 10.000E Heparin spülen

• Blutfluss 300 ml/min,

• Halbe Heparindosis Bolus oder

• Heparinfrei dann 30 minütig mit NaCl spülen

• kurze Dialysedauer

• nicht bei kontinuierlichen Verfahren möglich

Heparinfreie Dialyse

Minimalheparinisierung

Alternative Antikoagulation

Plasmatische Gerinnung− Angriffspunkte selektiver Antikoagulanzien −

X

Xa

XIIa

XIa

IXa VIIIa

PL Ca2+

Thrombin (IIa)

Xa Va

PL Ca2+

VIIa

PL Ca2+

Direkte Thrombin-Inhibit.

Heparin Cofaktor II

Antith

rom

bin

UF Heparin

Danaparoid

LMW Heparin

Citrat

Lokale-Citrat-Antikoagulation

Heparin Citrat

Hofbauer et al., Kidney Int. 1999; 56:1578-1583

Regionale Citrat-AntikoagulationHämodialysemembranen unter Heparin vs. Citrat

Ca2+

Citrat

Ca2+

Citrat

Arterie VeneKapillare

Ca2+

Ca2+

Citrat

Ca2+

Keine Gerinnbarkeit (Calciumfreies Dialysat)

Gerinnbarkeit (Calciumhaltiges Dialysat)

Filtrat mit 30%

CitratCa-Komplexen

Dialysat

Citrat-Antikoagulation−−−− Extrakorporaler Mechanismus −−−−

Citrat– nur mit Doppellumenzugängen bzw. Shunt

– Monitoring:Elektrolyte (Na, K, Ca, Mg), pH, BE, Serumbikarbonatkonzentration, ionisiertes Calcium intrakorporal/extrakorporal,

Gefahr von:

– Hypocalcämie

– Metabolische Azidose (Citrat �HCO3-) bei

Leberinsuffizienz

– Respiratorische Azidose bei respiratorischer Insuffizienz

Worauf ist zu achten

Citrat

• Für kontinuierliche Verfahren kommerziell erhältlich

• Nach Herstellerangaben

• Intermittierende Hämodialyse keine kommerziellen Anbieter

DosierungsdaumenregelnDosierungsdaumenregeln

Citrat –intermittierende Hämodialyse Ca-freies Dialysat

(Universitätsklinikum Freiburg)

Initiale Flüsse

• Blutfluß: 200 ml/min (Erhöhung im Verlauf möglich)

• Citrat:48 ml/h = 50 mmol/h (30% Trisodiumcitrat 1,035 mol/l 250 ml

Beutel) (ggf. Anpassung bei Erhöhung des Blutflusses)

• Calcium: 32 ml/h = 17,5 mmol/h (5,5% Calciumchlorid 0,5 mmol/ml)

Dialysateinstellungen

• Natrium135 mmol/l

• Bikarbonatminus 5, bei stark eingeschränkter Leberfunktion minus 8

• Fluß 500 ml/min

DosierungsdaumenregelnDosierungsdaumenregeln

Citrat –intermittierende Hämodialyse Ca-freies Dialysat

Anpassungslogarithmus

Calcium arteriell (Entnahme aus arterieller Muffe oder arteriellem Zugang)

• 1,3 Calcium-Perfusorrate minus 2 ml/h = 1 mmol/h

• 1,1-1,3 Calcium-Perfusorrateoptimal, keine Veränderungen

• 0,9-1,1 Calcium-Perfusorrateplus 2 ml/h = 1 mmol/h

• < 0,9 Calcium-Perfusorrateplus 4 ml/h = 2 mmol/h

• Kontrolle nach 15 min.

Calcium venös (Entnahme aus venöser/postkapillärer Muffe)

• < 0,2Citrat-Perfusorrateminus 2,3 ml/h(= 2,4 mmol/h)

• 0,2-0,3 Citrat-Perfusorrateoptimal - keine Veränderungen

• 0,3-0,4 Citrat-Perfusorrateplus 2,3 ml/h(= 2,4 mmol/h)

• > 0,4Citrat-Perfusorrateplus 4,6 ml/h(= 4,8 mmol/h)

• Kontrolle nach 15 min.

DosierungsdaumenregelnDosierungsdaumenregeln

HIT II - therapeutische Optionen

• Heparinoide

– Danaparoid (Orgaran®)

• Direkte Thrombin-Inhibitoren

– Lepirudin (Refludan®)

– [Desirudin (Revasc®, formal für HIT nicht zugelassen)]

– [Bivalirudin (Angiomax®, formal für HIT nicht zugelassen)]

– Argatroban (Argatra®)

• [Pentasaccharide]

– [Fondaparinux (Arixtra®, nicht für HIT zugelassen)]

Danaparoid (Orgaran)

Heparin Danaparoid

• Mischung von Glykosaminoglykanen mit

charaktistischem Pentasaccharid-Motiv

• MW UFH 5-40 kDa, LMWH 3.5-6 kDa

• Hohe Ladungsdichte: DS 2.0-2.5

• Erhöht Aktivität natürlicher Antikoagulanzien

(ATIII, Heparin Cofaktor II)

• Antikoagul. Profil (anti-Xa/anti-IIa Aktivität):

UFH 1:1, LMWH 1-4:1

• Kurze Halbwertszeit

• Bekannter Inhibitor (Protamin; nur für UFH)

• Mischung von Heparansulfat (84%),

Dermatansulf. (12%) u. Chondroitinsulf. (4%)

• MW 6 kDa

• Niedrige Ladungsdichte: DS 1.0-1.5

• Erhöht Aktivität natürlicher Antikoagulanzien

(ATIII, Heparin Cofaktor II)

• Antikoagul. Profil (anti-Xa/anti-IIa Aktivität):

Danaparoid ≥ 20:1

• Lange HWZ (anti-Xa Aktivität: 25 h)

• Kein bekannter Inhibitor

Alternative Antikoagulanzien – Danaparoid

− Vergleich mit Heparin −

Polkinghorne et al., Am J Kidney Dis 2002; 40:990-995

Bolus: 35 U/kg Anti-Xa-Aktivität (U/ml)

initial Woche 1 Woche 4 p (t-Test)

Ausgangswert 0,12 ± 0,007 0,07 ± 0,026 0,14

1 h 0,67 ± 0,051 0,74 ± 0,059 0,033

2 h 0,65 ± 0,071 0,72 ± 0,062 0,003

3 h 0,58 ± 0,05 0,66 ± 0,062 0,013

4 h 0,54 ± 0,052 0,65 ± 0,005 0,012

24 h 0,22 ± 0,021 0,31 ± 0,039 0,051

48 h 0,13 ± 0,039 0,08 ± 0,027 0,13

Danaparoid zur Antikoagulation bei Hämodialyse– Wirksamkeit bis in das interdialytische Intervall –

Herstellerangaben Antikoagulation – DanaparoidDosierungsbeispiele für Hämodialyseverfahren 750 E je Ampulle

Verfahren Körpergew. Dosis (anti-Xa-Einheiten) aXa-Ziel

Bolus kontin. Infusion (U/ml)

Intermittierende > 55 kg 2250 E -- 0,5-0,8

Hämodialyse < 55 kg 1500 E

> 90 kg 3750 E

Kontinuierl. > 55 kg 2500 E abgestufte Dosierung 0,5-1,0

Hämodialyse < 55 kg 2000 E (4 h 400 E/h, 4 h 300 E /h,

> 90 kg 3750 E dann 150-200/h)

Verfahren Körpergew. Dosis (anti-Xa-Einheiten) aXa-Aktiv.

Bolus kontin. Infusion (U/ml)

Retrospektiv

Kontinuierliche (2250 E) 140 ± 86 E/h 0,45 ± 0,23

Hämofiltration (CVVH)

Kontinuierliche 750 E 138 ± 122 E/h 0,39 ± 0,21

Hämodialyse (CVVHD)

(Lindhoff-Last et al., Clin. Appl. Thrombosis/Hemostasis 2001; 7:300-304)

Prospektiv

Kontinuierliche 3500 E 100 E/h Max. 0,66 ± 1,31

Hämofiltration (CVVH) 12 h 0,15 ± 0,58

(de Pont et al., Critical Care 2007; 11:R102)

Alternative Antikoagulation – DanaparoidDosierungsbeispiele für kontin. Hämodialyseverfahren

Danaparoid (Orgaran®)

• Grundsätzlich: Perfusor = Ausnahme

• Therapeutischer Spiegel: (0,3-) 0,4-0,8

• Kein Verfahren: Dosierung nach FI

• Intermittierende HD– Initialer Bolus: abh. vom KG, i.d. R. 2-3 Amp. = 1500 - 2250 E

– Keine kontinuierliche Gabe

• Kontinuierliche HD– Initialer Bolus: 1-2 Amp.

– Wenn kontinuierliche Gabe, 150 E/h

– Ggf. höheren initialen Bolus, Verzicht auf kontinuierl. Gabe

Alternative Antikoagulanzien – Dosierungs-“Daumenregeln“DosierungsdaumenregelnDosierungsdaumenregeln

• Wirkung abhängig von Antithrombin

• Kreuzreaktivität mit HIT-Antikörpern (in vitro ~10%, in vivo ~ 5%)

• Vorwiegend renale Elimination

• Lange Halbwertszeit der aXa-Aktivität

• Monitoring ausschließlich über Messung der aXa-Aktivität möglich

• Regelmässige aXa-Messungen erforderlich

• Dosierung häufig geringer als in Fachinformation angegeben

• Kein Inhibitor verfügbar

• Bei Blutung hoher aXa-Spiegel nur mit Plasmapherese zu reduzieren

Danaparoid (Orgaran®)

Worauf ist zu achtenWorauf ist zu achten

Lepirudin (Refludan)

Alternative Antikoagulation – r-Hirudin− Vergleich mit Heparin −

• Mischung von Glykosaminoglykanen

• Indirekte Thrombin-Inhibition

• Inhibition nur von freiem Thrombin

• Kein bekannter spezifischer Inhibitor

• Verschiedene Abbauwege

• Polypeptid, rekombinant hergestellt

• Direkte Thrombin-Inhibition

• Inhibition sowohl von freiem als auch gebundenem Thrombin

• Kein bekannter spezifischer Inhibitor

• Prädominant renale Elimination

Heparin r-Hirudin

Originaldaten: Vanholder et al., Thromb. Haemost. 1997; 77:650-655

Gesamt-Clearance

0

25

50

75

100

125

150

175

010

ml/min

ml/min

normale GFR Hämodialyse

Halbwertszeit

0

20

40

60

80

04

Std.

Std.

normale GFR Hämodialyse

Alternative Antikoagulation – r-Hirudin− Elimination von r-Hirudin und Nierenfunktion −

h

Normal GFR Hemodialysis Normal GFR Hemodialysis

Alternative Antikoagulation – r-Hirudin − Residuelle Kreatinin- und r-Hirudin-Clearance −

Vanholder et al., Thromb. Haemost. 1997; 77:650-655

Residuelle Gesamt-Clearance

4.5 ml/min 2.1 ml/min

Pt. Nr. Diurese Lepirudin aPTT

Bolus

(mg/kg KG)

Kontin. Infusion

(mg/kg KG*h)

Mittl. tägl. Dosis

(mg/kg KG)

MW (s)

1 Anurie 0.013-0.025 - 0.013 45

2 Anurie 0.009-0.018 - 0.026 44

3 Anurie 0.007-0.014 - 0.054 48

4 Polyurie 0.02-0.04 - 0.08 53

5 Polyurie 0.013-0.027 - 0.08 45

6 Anurie - 0.006-0.009 0.15 100

7 Polyurie - 0.013-0.025 0.5 62

Zum Vergleich: Initialdosis von Lepirudin in Pat. mit normaler Nierenfunktion

Bolus 0.4 mg/kg KGkontinuierliche Infusion 0.15 mg/kg KG*h (SPC)

Zum Vergleich: Initialdosis von Lepirudin in Pat. mit normaler Nierenfunktion

Bolus 0.4 mg/kg KGkontinuierliche Infusion 0.15 mg/kg KG*h (SPC)

Kidney Int. 1999; 56 (Suppl. 72): S46-S50

Lepirudin-Dosierung bei Intensivdialyseverfahren

Lepirudin (Refludan®)

• Bei Niereninsuffizienz: Vorsicht, Vorsicht, Vorsicht

• Therapeutischer Bereich:– aPTT 50-70 sec. (repetitive Messung zwingend!)

– Hirudin-Spiegel (0,2-) 0,4-0,8 µg/ml

• GFR < 30 ml/min: Perfusor = Ausnahme– Vorsicht bei HIT – Pat. darf nicht unter-antikoaguliert sein

• Intermittierende HD– Initialer Bolus: 0,1 mg/kg KG

– Keine kontinuierliche Gabe (Ausnahme ggf. bei guter Restdiurese)

• Kontinuierliche HD und Anurie– Initialer Bolus: 0,005-0,01 mg/kg KG (z.B. 1 mg)

– Vorsicht bei kontinuierlicher Gabe

– Gesamttagesdosis i.d.R. nicht mehr als 10-20 mg

– Bei guter Diurese ggf. deutlich höherer Dosisbedarf

Alternative Antikoagulanzien – Dosierungs-“Daumenregeln“DosierungsdaumenregelnDosierungsdaumenregeln

• Elimination extrem abhängig von Nierenfunktion

• Keine Antikoagulation mit Lepirudin ohne Kenntnis der aktuellen

Nierenfunktion

• Monitoring über aPTT, besser über direkte Spiegelmessung

(chromogene Assays, ECT)

• Extrem vorsichtige Gabe bei Niereninsuffizienz

• Blutungsgefahr im interdialytischen Intervall

• Unter den alternativen Antikoagulanzien relativ geringe therapeutische

Breite

• Kein Inhibitor

• Bei Blutung hoher Lepirudin-Spiegel mit Hämofiltration zu reduzieren

• ? Anti-Hirudin-Antikörper, verändern Pharmakokinetik von Lepirudin

• Tödliche allergische Reaktionen beschrieben

Lepirudin

Worauf ist zu achten?Worauf ist zu achten?

Argatroban (Argatra®)

Argatroban

• Von Arginin abgeleitete

synthetische Substanz

• MW 526 Da

• Monovalente Thrombin-

Inhibition

• Inhibition sowohl von freiem

als auch gebundenem

Thrombin

• Kein spezifischer Inhibitor

• Prädominante hepatische

Elimination

Argatroban ist für die HIT zugelassen

Pharmakokinetik von Argatroban

Original Data: Swan and Hursting, Pharmacotherapy 2000; 20:318-329

Einfluss der Leberfunktion

PharmacokineticParameter

AUCng*hr/ml

Vss

ml/kgClml/min*kg

Half-Lifemin

Healthy (A) 1713.1 265 5.82 60.4Hepatic Disease (B) 4591.2 237 1.52 152.4Ratio B/A 2.68 0.89 0.26 2.5

Empfohlene Dosierung bei Leberinsuffizienz

0,5 µg/kg*min

Pharmakokinetik von Argatroban- Spielt die Nierenfunktion eine Rolle? -

Arpino und Hallisey, Ann Pharmacother 2004; 38:25-29

• Sämtliche Dosierungen im Ergebnis mit gleicher aPTT (60 ± 6 sec)

Kreatinin-Clearance (ml/min)

�60 31-60 0-30

Argatroban

Dosierung

[µg/kg*min]

2.2 ± 0.34(n=16)

1.2 ± 0.15(n=14)

0.8 ± 0.4(n=14)

Guzzi et al., J Thromb Thrombolysis 2006;22:169-176

Kreatinin-Clearance (ml/min)

�60 31-60 0-30

Argatroban

Dosierung

[µg/kg*min]

2.0 ± 1.1(n=144)

1.8 ± 1.1(n=80)

1.7 ± 1.4(n=36)

Mittl. aPTT

[sec]62 ± 13 61 ± 12 70 ± 31

Ja

Nein

Argatroban (Argatra®)

• Kein Bolus, es sei denn deutlich

thrombotische Konstellation (10-20 µg)

• Therapeutischer Bereich– aPTT 50-70 sec. (repetitive Messung zwingend!)

– Argatroban-Spiegel (0,2-) 0,4-0,8 µg/ml

• Vorgeschlagene Initialdosierung– „Normalpatient“ 1 (-2) µg/kg*min

– Niereninsuffizienz 1

– Leberinsuffizienz 0,5

– Nieren- u. Leberinsuff. 0,3-0,5

DosierungsdaumenregelnDosierungsdaumenregeln

• Elimination deutlich abhängig von Leberfunktion

• Elimination nicht unabhängig von Nierenfunktion

• Sehr vorsichtige Gabe bei

– Leberinsuffizienz

– Intensivpatienten (v.a. bei Kombination von Leber- und

Niereninsuffizienz)

• Monitoring über aPTT, besser über direkte Spiegelmessung

(chromogene Assays, ECT)

Worauf ist zu achten?Worauf ist zu achten?

Argatroban (Argatra®)

Zusammenfassung

• Eingeführte systemische alternative Antikoagulanzien

– Danaparoid

– Lepirudin

– Argatroban

– Kenntnis der Substanzen Voraussetzung für gutes

Risiko/Nutzen-Profil

• Extrakorporale (regionale) Citrat-Antikoagulation

– Effektivste Antikoagulation ohne systemische Wirkung

– Kommerzielle Anbieter nur für kontinuierliche Verfahren

Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

HIT Diagnostik ab 4 PunkteSuchtestNachweis von Antikörpern gegen PF4/Heparin-Komplexe – PaGIA-TestBestätigungstestNachweis funktionell wirksamer heparin-induzierter Antikörper – HIPA Test

Diagnostik HIT II