amiloidose - harrison medicina interna
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Capítulo de amiloidose do livro de Harrison Medicina Interna,TRANSCRIPT
7/18/2019 AMILOIDOSE - Harrison Medicina Interna
http://slidepdf.com/reader/full/amiloidose-harrison-medicina-interna 1/6
CAPÍTULO
Amilo
idose
David
C.
Se
l
dín
Martha Skinner
PRINCIPIO$ GERAIS
miloidose é o termo para as causada:. pela deposição ex
trncelular de fibrilas prote1cas poliméricas insolú\'eJs tecidos e
órgãos. Es tas doenças constituem parte de um grupo crescente de
patologias atribuídas ao enovelamento das proteínas. Dentre eStas se
encon tram a doença de Al1.heimer e doenças neurodegenera
ttvas, doenças transmisslveis
por
príons. e doenças genclicas causa
das por mutações que levam ao enovclamcnto crrOneo, agregação e
perda
da
função proteica, como detem1inadas mutações da flbrose
clstica.
As
Abril as arniloides compart ilham uma conformação estru
tural laminar pregueada
f3 comum
que confere propriedade > t mto
riais únicas. O termo amiloide foi elaborado pelo patologista Rudolf
Virchow em torno de l 854, que acreditava que estes depósiws eram
semelhantes
à
celulose
sob
o microscópio.
As
são definjdas pela nature-a bioqUtmica da
proteína nos depósitos de ftbrila e são de acordo com a
deposição Ststêmica ou localizada, adquirida ou herdada e
pClr
seus
padrões CQ t.uh 112 I). A nomenclatura aceita é AX. onde
A mdica a amtloidose e X representa a proteína na librila. O AL e o
JtniJoide COtnpOS lO
por
cadeias leves da lmunogJobuJina
(I e
foi
chamado de amiloido çe sistêmica prirwlrw; origina-se de um dtstúr
bio clonol da célula B. podendo estar associado
ao
mieloma
ou
linfo
ma.
O
AF agrupa as amilordoses fami/iais, decorrentes mais com fri.'-
quencia de mutações na a
prote111a
transportadora do
hormõnso lireótdeo e a proteina de ligação
do
retino . O amiloide AA
é composto du protclna arnilóide A sé rica reagente de fase aguda e
ocorr e no quadro das doenças inflamatórias ou intecciosas crônicas.
tendo sido chamado de ami/oidose s.:cundária. O Al3:Mé o amiloide
composto da microglobulma e ocorre nos 10dividuos com doença
renal em estágio terminal (DRET) de longa duração.
A
Al3 é a forma
mats comum de localizad.1. O Al3 édepositado no cérebro
na doença
de
Alzhcimer
e
é
derivado
do
proce:.samento proteolítico
anormal da proteina precursora
do
amiloide (APP).
O diagnóstico e o tratamento das fundamentam-se
no
diagnóstico patológico dos depósitos de amilotde
c
na identifi
cação imuno-histoquímtca ou bioqutmica
do
tipo de amiJoide •
I . Nas amilotdoses os órgãos envolvidos podem ser
biopsiados, mas
os
depósitos de omilotde podem ser enco
ntr
ados
em qualquer tecido do corpo. Historicamente, vasos sangumeos
da gengtva ou da mucosa reta eram examinados. mas o tecido mais
facilmente .lcesstvel, positivo em mats de
SO Io
dos pacientes
com
sistêmica, é o lt'Cido adiposo. Depois da ane5tebhl local, a
a'pira ção do tecido adiposo com agulha a partir da parede abdomi
nal pode ser depositada em uma lâmina e corada, evitando um pro
cedimento cirurgico. Quando este material
c
negativo, a do
rim, coração, figa do ou tmto gastrintestinnl pode ser A
13
rcguiM depósitos amiloides exlbe uma birrcfringên
cm
verde própria atravcs da microscopia com luz polarizada, quan
do corada com o corante vermelho Congo; as ftbrilas com 10
nm
de
Jiilmetro podem 5er diretamente
por
mt croscopla ele
trônica do tecido fixado com paraformaldeldo. Quando o amiloide
é
encontrado, o ttpo de protema deve se r determmado, comumente
através da imuno histoqutruica, microscop1a imunoeletràntca ou por
extração c anúltse b10química por espcctromclna Je mas >n ou
()Uira
técnica. A da htst6ria do padente. dos achados
fhkos
e da apresentação cHnica, inclusive a idade e a origem etnica,
QUADRO 112 1
Pro
te
ín
as
da
fi
br
ila
amloide e suas
síndromes clí
n
icas
Termo
Precursor
Stndrome
clínica
Envolvimento
clintco
Amiloldoses sistêmlcas
Al cadeia leve da
tmunoglobuhna
Pnmárla ou associado ao mleloma
•
Qualquer
AH
cadeia pesada da lmunoglobulina
Primária ou associado ao
meloma (
raro
)
Qua
lquer
AA
Pro erna amllolde
A
sé rica Secundarl8
,
reabva
• Renal,
qualquer
Associada
a
ttemod ia
llse Membrana sl
novíal, osso
AITR
Transtlrelina
Hlmlll
al
(mutante)
caroiaco
,
nervos
penlértcos e
autónomos
S
stêm
l
ca
senil (bpo
selvagem
)
AApoAJ
Apolipoprotel
na
AI
Hlmlllal
Hepábco, renal
AApoAJI Apollpoprolelna Ali
Hlmlllal
Renal
AGeI Gesollna
Famlllal
Córneas,
nervos cranianos,
renal
Aflb
AbrinogêmoM. Hlmtlial
Renal
Alys
Usozima
Famllial
Renal
ALECT2
FatOr qulmlotáxlco leucocltàrfo
1
?
Renal
Amlloldoses
localizadas
Aj3
Proteína amíloide
Doença
de
Alztletmer. sindrome
de
Oown
SNC
AcyS
Clstatina C
Angl
opatia
amllolde cerebral SNCvascular
APrP
Proteína do prlon
EncetalopaUas
espongífomles
SNC
AIAPP Polipeptídio amiloide da
ilhota
(
am
iltna)
Associado
ao dtabetes
Pâncreas
Aca.t
Calcitonina
Carcinoma medular da tireóide Tireolde
AAN
E Hltor natriurético atrial
Relacionado
com a dade
Átrios
cardíacos
APro
Prolactlna
Eodocrinopatla
HtpcifiSB
'Os
depósitos
localiZados
podem
1 1Xlntocer
na pele,
belUQ<'I
Uflllána
e
arvore
traQueollrOnQuiCa
hSecundâ
r
lo
à
ntlamaçao ou
1
fecção
crOnica
ou auma Sindromede febre
peliódica heiedltlna. p 81.
• febre
fanullal do MOOI errâneo
945
7/18/2019 AMILOIDOSE - Harrison Medicina Interna
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946
SUSPEJTA
CLINICA DE AMILOIDOSE
Biópsia teeldual
(coloração por vermelho Congo do teodo
adiposo abdommal ou de outros
e.õps1a maJS ,nvaszva I
e
outro
orgão afetado
l
?
Nenhuma pesqu1sa adicional
quando avançado.
comum
ente desenvol·
wm
colestase
com
uma fosfatase alcali·
na
elevada, mas com elevação
minima
das transaminases e
com
a preservação
da função
de
Na amiloidose AL,
a...
cndocrinopatias
podem
ocorrer,
com
os
laboratonais
demonstrando
hipotircoidismo,
rupoadrcnahsmo ou,
ate bipopitmtarismo.
Nenhum
destes achados é específico
para
a ami·
loidt)Se.
um
diagnóstico
de
amt·
loidoçe e
confirmado
em uma bi6p:.ia
tccidual que, depois
da
coloração
com
vermelho Congo. mostra a birrefringên·
da em
"maça verde" sob a rrucroscopia
com
polammção.
---___;,..::....._ ,_
Coloração lmuno
·hlatoqulmtca da blópela
Identificar
Diagnóstico
Amlloldose
Al
AMILOIOOSE
Al
- Cadela l
eve
kappa ou
lambda
Protelna monocJonal
no
soro
ou
urina
Dlscrasla
de cêh•IRs
plasmáticas na medu la óssea
pesqutsar envoMmento cardiaco.
renal, hepátJco, aut6nomo. e
de fator
.X)
•
ETIOLOGIA
E
A amiloidose
AL é ma
is fr
cq
uentemen·
te causada por uma expansão clonal das
plasmáticas
na me
dula óssea
qu
e
secretam
uma
cadeia leve monoclonal
que
se
como
11brilas amiloides
nos Ela pode ser inesperada se
a . células pla,m..iticas clonais
pro
duzem
um
I C que desdobra
de
maneira errl\·
nea e leva à amoloidose AL. ou se dobra
da
manc1ra adequada,
permiundo
que as
cclulas se expandam de forma inexorável
com
o ー
do
tempo e se desenvolvam
no mieloma múltiplo ( an . I I ll. ram
- Protelna
amllolde
A
Doença
lnllamatóua
crOnlca
sub1acer
In
Amllotdose AA
pesqursar
envolVImento
renal. hepallco)
- Transtlreuna
Transhretlna
-<1- hostóna
famll
ar
Transtlreuna do po ser,-agem
(comumente
hon < 115
> 65 a.
cardoaca)
(pesqwsar neuropat•a.
m1ocardlopBI1B.
famtllarus)
Amllotdose S<stémoca
rela<:lonada à
idade ou serul
- NegatiVa
ApoAt.
ApoAII
hbnnogêniO.
hSI
z•ma.
gelsollna
e .
Amolo dose.s lamthares raras
Pesqu1sar envolvimento ronal,
hepatJoo e
Gf)
bem e que
os
dois processos te
Agura 112.1 Algoritmo para o diagnóstico da am iloidose e para a detarmlnaçào
dO
tipo: ;pc1ta clin:ca
nefropaua. m10eardoopaua neuropaha cnteropaua.
a·
IM•D'Ieadas emactog\(l';:Sja /WJAl, aoo opoprotu:na AI
ApoAil
apohpoprotmna Ali,
Gl,gastnmestmal
nham A
.lmiloidc,.,c AL pouc ocorr
er com
o m1e·
toma
mllluplo ou com
outras
docnça1>
com
proliferação
do
linfócito B. inclusive
o llnfoma não Hodgkin
Cap
110) e
com
a macroglobulinem1a
de
Waldens
tr
õm
org:\nicn cnvoh•ldo, e htStoria tamiliar
pode
fo
rnecer ind1C1os \obre uupo
de
amiloido:.
Os
de
formação
da
llbriln c
da
toxicidadc tecidual
pcnnaneçem
controversos. qul'
'n n
tribuem parn a llbri
logêncse Incluem a
es
trutu ra prntc1ca ' 'arlante
ou
imtáwl. a cx tens3
conf
onnação
du pwtclnn precurso
ra
o processamento pro·
tcolílico d.1 prntdna precursora. a o com componentes do
soro ou da mut ri1.
ex
trncclular (p.
ex
.
componente
P do amlloidc:,
apolipclproteÍIM ou a$
l1s1cas
locais, índubivc o pll
do
tecido."' protema' monomericas parecem
atravessar uma etapa
de
agregação oltgon·crtca e.
e:m
for·
mam de
ordem QuanJn os
pohmcros
atmgem
um
tamanho cntico,
tornam
' '5 e
se
dcposuam em SI·
llos do tecido extracclular na forma
de 11bn l >.
grand.::. depósi·
tos mterfcr.:m ..:<lm a urgànica e, devido à
captaçàtl celular >hgomencos.
podem
s a
tóxtcos para as celulas-aho
As diniCJ\
da'>
,tllo associadas a altera ·
ções relativamente inc:çpct:lficas
nos
exame· laboratori ais rotUleiros.
As contagens comumente
e,tã"
norma1s, embora a \ 'c
loctdade
de
esteja lrc.,uenlementc elevada. Os
com
envolvimento renal comumente exibt.rão proteintiria,
a qual
pode
1ão grande
quanlo
30 gldtt produlindo hipoalbu·
minem
i
a,
a qual
pode
..
er
profunda
Os pa
.
en
te,
com
envolvunento
cardlaco frequentemente cxib1rão elevação
do
peptldio natriuretico
cer
ebm
l (BNP), dtl pré BNP e
da
troponi
no.
Estes
podem ser
uteis
para atividade
da
doença c toram propostos como fatores
podem estar falsamente
devados na
da
ins
ul1
ciéncia renaL envoh·imento hepático, mesmo
(
•r I ) A anult11do'c A é o tipo mais
comum de
amiloidosc sis
têml<:ll
na
r\rneric.t
do
IHlrl<'. que incidência seja
de
4,5
por 100000:
no cnt,IOtc>,
a
detcnmnação co
ntinua a
ser
inadequada.
sendo que vcrdudcm1 pode
ser
mui
h>
muis elevada. A ,lmi
loidose
t;Oill<l
nutras docnc;ns
de
células plasmáticas, com
um
enlc
ocorrt• ucpcu\
do'
lll
an{lS
de itloue c.
com
frequénc•a. c rapidamente
progres>I'"J e I(Jtalquando não tratada.
• PATO LOGIA EMA
NIFE
STAÇ0ES CÚNICAS
DA
AMILOIDOSE
Al
Os
de
•llmlo1dc geralmente estilo espalhados
na
amiloido
se A I c podem
e'>tar
no
mlerstício de qualquer órgão fora
do n<'n·c"' .:cnt ral. Os depós1to:.
de
ftbrila > amil01dcs são
compohtll\
por
lg I L monoclonats
de 23
kDa
ou por me
·
nores
com
tamanho
de li
a
18
kDa, representando apenas a regi:lo
\Jn;hel ( \ ' ) ,nu a regi.lo V e uma porção
da
região constante (C).
Embora •>' 'ubupos
de
LC kappa e lambda te nham sido idenu
nou ole .1milo1de
AL,
o:. subtipos lambda predomina m.
O subtipo lambda
ó
parece ter propri(()ades estruturais umcas que o
pra:hspõcm
.1
ltlrmaçào
de
11brila, frequentemente
no
rim.
Lm geral. a ;umlllldo'e AL
é
uma doença rapidamente progres·
>Í\·a <JUe 5c
apro:M·nta .:om
um
cOnJunto plciotróptco
de sindromes
chniC3.,, CUJU e a chave
para
iniciar a pesquisa la·
boratorial apmpnada. São comuns O> sintomas ínespecíficos t:amo
fadtga e po:rda
dl no
entanto, o diagnósttco raramente ccon
siderado ate que
os
s111Lomas refcdve1s a
um
órgão específico se de
scmolvam. o
. rin'
o órgão mais
comumente
aletado e,
70 a dos pacientes. C•lmumentc, a amiloidosc renal se manifesta
como protcmur111, fro:quentemente
na
ta
ix
a nefrótíca e está associa·
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da à hipoalbuminemia significativa, hipercolesterolemia secundária
e edema
ou
anasarca. Em alguns pacientes, a tubular,
ao
invés de glomerular. do amiloide pode produl r azotemia pro
teinúria significativa. O coração
e
o segundo orgão mais conmmente
o.fetado, em
50
a 60% dos pacientes, constituindo a principal causa
de mortalidade. Precocemente, o eletrocardiograma pode mostrar
baixa voltagem nas derivações membros, com
um
padrão de
pscudomfarto. Eventualmente, o ecocardiograma demonMrard ven
trículos concentricamente espessados c disfunção dlastólica.le\'ando
a
uma
miocardiopatia restritiva;
a
função sistóbca é preservada ate
um momento
maiS tardto da doença O aspect o brilhante .:omu
mente não é notado quando se empregam aparelhos modernos de
ecocardiografia de alta resolução. A RM cardJaca pode mostr ar uma
cspessurn da parede aumentada c, também , a caractcnJ.tica acentua
ção subendocardica com gadoluúo. Os sintoma, do sistema nervoso
incluem uma neuropatla sensorial periférica clou d1sfunção autonô
ma
ca
com distúrbios da
mo
tilidade ga$trintestlnal (sacicdade preco
cc, diarreia, c htpotcns.lo ortostát1ca. A macroglossia.
com uma lingua aumentada, indcntada ou imó,•cl, é patognomõnica
da A
L.
mas somente é percebida em
-IOCltt
dos padentl? >.
O envolvimento hcpátku provoca coll'stase e hepatomegalin. O baço
é frequentemente afetado, pc>dendo haver hipoesplcnismo functonal
na ausêncm de esplcnomegalia significauva. Mu1tos paciente\ apre
sentam Qequimoses fúceís" devido aos de .tmiloide no'>
ca
p
tl
ares
ou
à
dcticiência
do
fntor
X
de
coagulação, o qual pode ligar-se
às
t1brílas amilotdcs; surgem eqUJmoses pnnc ipal mente
ao
redor
dos olho:., gerando o sinal do "olho de
gua.XJmm"
Os outros
achados incluem a distrofia ungueal. alopecia e artmpalln amiloade
rom
espessame
nt
o dus membranas nns punhos e
ombros
I
111'- 112
2 A
de uma doença ou de fadiga
generalizada juntamente com qualque r uma dt:stas chm
cas deve
lev-ar a
uma pesq01sa imediata da
•
DI GNOSTICO
A 1dent1ficação de
o
linfoproliferatiV<t
8 c da
LC clonal é a .:have para o diagnóstico da runllmdose AI
A
ele·
troforcse das proteínas (SPHP) c a eletrnforcse de pmtt'ina.ç
uriníirias (UPcP) não exames de triagem utcts quando
'c
peita da amiloidose
AL
porque a I C dona ou a imunoglobulina
integral, d1ferente do mieloma multiplo, frequentemente n.\o está
em quantidade suficiente no
soro
parn produzir
um
M
monoclonal ou, na urina, para pmduz.ir a proteinúna I C (de
Bence )oni S). Contudo, nms de 901lJ. dos pac1ente > apresentam uma
LC monodonal sérico
ou urinario ou uma mwnoglobulina
total,
os quais podem ser detectados por imunoflxaçilo sérica (S
I
FE) ou
urinária (U IFE) (I h.
1
-\
• O
exame pa ra I.Cs que circu
lam no soro não ligadas a cadeJalo pc:.ada.<>, uulíando o cn\ato
nc le
comercia lmente disponlvcl (Freel.ite• ) demonl>tra
uma
elevação e uma proporçilo kappa:lambda livre anormal em mais de
75%
dos pacientes. É primordial exammar a proporção, hem como
a
quanti dade ahsoluta, porque, na insuficic nc1a r enal, a depuração
da
LC
se moMra reduzida, sendo que ambos os upos de LCo, c:'tarão
elevados. Além disso. um percentual aumentado de célula . plasmá
ticas na medula óssea, em geral 5 a 30% das cclulas nudeadas, c
percebido em aproximadamente 90()(, dos pacientes. A clonaltdade
kappa ou
lambda
pode ser demonstrada
por
citometria de
fl
uxo,
coloração ununo-histoquimica ou por hibridização in situ para o
RNAmda
LC
Uma protem a sen.:a monodonal por si sei não
o
diagnóst1ca de
amiloidose, pois a gamopatia monodonal de significado lndctermi ·
nado (MGUS) é comum em pacitmtes 1dosos rl ·'r-li
)
. Contudo,
quando
a l\IGUS
esti c:m
pacientes com amilo1dose com
pro,•ada
por
bióps1a, o
upo
AL
deve fortemente suspe1tado. De
maneira sunilar, os pacientes portadores de latente" por
causa dtl discreta elevação das células na medul
ll
óssea
devem ser triados para
a
amiloidose AL quando possuem cv1denda
de disfunção orgânica. A 11pagem exata e essenctal para o tratamento
adequado. A coloração
dos
dcpt>sitos de Jmiloi
de
e útil quando
eles
se hglun prefercncialmenlc
11
um rullicorpo anl1
,,tdeia leve, algunt. de AI \C ligam
.1
mu1tos anll -,oro.s de
manc11a mespec1fica. A microscopia 1munocletrónica ma1S confi
ável e tambcm pode ser
fe1to
o microssequenci:unento de
de prtllclna ('Xtmídas de fibri ln com base
na espectromctria de Nos ambíguos. outras de
devem ser totalmente exd01das com
os
exrune'
c outro.s testes apropriados.
TR T MENTO Amiloidose
Al
()
cnvol\'llnento multiSt.IStêmico tlpifica a amiloidose
A
L,
que a sobrcvida mediana sem tratamento comumente
ede apenas I a
2
a partir do momento do diagnóstiCo.
As
atuais direc1onam-se para
as
células donn is
d.t medula
ó .Sea,
empregando üS utiliwdas para o mie:·
toma múltiplo. O tratamento ddico com prcdmsona e mclfalan
oral
pode dtmmull
a carga de eo.llulas plasmatu:as, ma> produz
rem1ssào hematológiCa completa em um per,entual pequeno de
c respostas orgânicas c melhora na
sob
revídn (media
na de 2 anos)
minima\,
não mais ut11i?ado amplamente.
A da prednbona pela dexametJ\ona produt uma
ta.xa de m:us elevada e duráveis, embora
a dexamctasona nem
sempre
seja bem tolerada pelos pacientes
com edema ou cardtopatla sigmficativos. O mdfalan mtrJvenoso
em dose alta seguido por transplante de cclulas-tronco autólo
g:ts
(HDM/SCT) produz respostas he matológacns completas em
aproximadnmente
40%
pacientes tratados, conforme medido
pda
remiss.\o completa (CR) das .:clulas plasmatu::as clona1s na
medula ó.,sea
e
pelo da LC monoclonal por IFE
c
ensaio para LCs
As
hematológicas podem
6 a
12
meses subscquen tes por melhoria na funço1o
orgânica e na qualidade de vida. CRs
depob
da
HDM/SCf
pa·
recem ser
ma1s
durá\'eiS que Ob$êr\'ada.s
no
midoma múl-
Rgura 112.2
Sina
is cllnicos
da amiloldose
Al
A
Macroglossta
.
8
Eqwmoses
penol1lttanas
c
das
unnas
9 7
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A
SP E
P lgG
lgA
8
Fg
ur
a112.3
Aspectos laboratoriai
s
da amllold
ose
AL
. A. EleiTofOiese
séríca
com
tmunoftXação
reve
la
uma prole na tgGk monoclona
l
neste exemplo:
a
eletrofore
se das
pr
olelnas séncas frequenlemente énormal. B.
de biópsia
de medula
óssea
em
outro paciente, corada com aniJcorpo anU f.
Ol3B
syndecafl. auameme
tiplo, com remissões mantidas
em
alguns 1acient.:s
por
mais de
15 anos sem tratamento adicional. apenas cerca de
metade dos pactentes com amilotdose
AI
paro este
tratamento agressivo. sendo que, mesmo
em
centrosde tratamen
to especiali?,ados, a mortalidade pentromplante é mais ele\>ada
que em outros doenças hematológtcas por causa
da
função orgâ
nica prejudicada. Amiocardiopatia arniloide o estado nutricional
deficiente, o estado de desempenho comprumetido e a doença
em
múltiplos órgaos contribuem para a morbi=de e mortalidade ex
cessivas.
A
dtátese hemorrágica decorrente da adsorção do fator
X da coagulação fibrilas amiloides tambem confere uma ele
vada mortalidade durante
a
terapia mielos,upressora; no entanto,
esta slndrome acontece apenas em um percentual pequeno de
pacientes. O único estudo multtcêntrlco
q,
.e compara o melfalan
e dexametasona orais
com
o HDM/SCI
a
é o momento falhou
em mostrar beneficio do tratamento com aose intensiva, embora
a
mortalidade relacionada
com
o transplante neste estudo tenha
sido muito alta.
lgM
K
L
expresso nas células
plasmá
t
cas) por lmu
uo-hsloqulmlca (à esquerda).
No
melo eà
direita. I
ram r.oradas
u1il
•
mnclo·sc
hibridização
In
sllu CQm
SOildas
de
nuor
esce
ina·
lllg (Venrana
MediCai Systems)
llj)ando·se a mANA
Kappa
e ambda. respecltvamen
·
te. nas células ptasmáhcas (Fotomlcrografla cortesia de
c. O'Har
a;
co
m
autorização.)
Para
os
paci<ntes
com
função
cardl.aCll comprometida ou
com dev
1do
ao envolvimento amiloide
do
miocárdio,
a
med
1an
a
e
de
apenal> 6 meses sem trata mento,
sen
do a mobth7açào de células tronco e a quimioterapia
em
dose alta. pacientes, o transplante cardíaco
pode ser
efetuado. çegu•dt• pelo trat amento com HDM/SCf, a frm de evi
tar a deposição amtloide no coração transplantado ou em outros
órglos.
Recentemente novos agentes
têm
sido para o
tratamento d as doenças das células plasmáticas. Os imunomodu
ladores talidomida
e
lenalidomida apresentam atividade; a lenaJi
domida bem tolerada em doses menores que aquelas utilizadas
para o micloma e,
em
combinação com a dcxametasona, produz
remissões hematológicas completas e melhoria na funç."io orgâ
nica.
O
inibidor
do
proteassoma bortewmib também mostrou
ser eletivo em uni
ou
multicêntricos. Estudos de terapia
combinada estão atualmente em desenvolvimento, sendo
que
os
estudos estão examinando o papel, até agora não comprovado,
do
7/18/2019 AMILOIDOSE - Harrison Medicina Interna
http://slidepdf.com/reader/full/amiloidose-harrison-medicina-interna 5/6
tratamento de indução
e
manutenção
.
Os estudos
cl[njcos s
ão
es
se
nciais
para me
l
horar
a terapia
para
esta doença rara.
O tratamento de
suporte é importante para
os
padenres com
qualquer tipo
de amiloidose. Para a
sindrome
nefrótica,
os
diu
réticos e as meias elásticas
podem melhorar
o
edema;
os
inibi
dores
da enzima de
anglotensina
devem ser usados
com cautela e não
mostraram
lentil1car a p rogressão
da
doença
rena l. A iJ1suficiéncia cardlaca congestiva decorrente
da miocar
diop;llia
amiloide também é mais bem
tratada
com
diuréticos;
é
importante notar que
dJgitálicos, bloqueado res
dos
canais
de ali
cio e
os beta-b
loqueadores estão relativamente
contraindlcados,
pois
podem
interagir com as fibrilas amiloides e desencadear o
bloqueio cardlaco
e o
agravamento
da insuficiência cardlacn. A
amiodarona
tem
sido empregada para
as arritmias atrial e ven
tricular.
Os
desflbriladores implantáveis automát icos apresent<\m
eficácia reduzida devido ao miocár
dio
espessado, mas eles podem
beuetkiar
alguns pacientes. A abJação atrial
é mna conduta
efe
tiva
para
a fibrilação atrial.
Para as anormalidades de condução
,
o marca-.passo ventricul ar pode estar indicado. A disfunção
con
trátil alrial é
comum
na miocardiopatiaamiloide c constitui uma
indicação para a anlicoagu.)ação,
mesmo na
ausência
de
librilação
atrial. A neuropatla autonômlca
pode
ser tratada com ex (alfa)
como a midodrina
para
sustentar a pressão arterial; a disfunção
gastrintest.inal
pude
responder
a agentes pr6-cinéticos
ou
dores
de também
ê
imponante
a suplementução
nutricio
na l, quer
por
via
oral
, quer por via parenteraL
Na AL localizada,
os depósitos de
arniloide podem
ser pro
duzidos por
células plasmáticas
danais que se
innitram
em
sftios
locais
nas vias
respiratóriüs, bexiga, pele
ou linfouodos (Quadro
112.1).
Os
depósitos podem responder
à
intervenção cirúrgica
ou
à
radioterapia; o reatamen to sistémico geralmente
não é
apropria
do.
Os
pacientes devem
ser
referidos
para
um
centro
familiariza
do com
o
tratamento
destas manifestações raras da amiloidose.
AMlLOIOOSE
• ETIOLOGIA
A amiloídose AA
pod
e acontecer
em associação
com
quase
qllal
quer
estado inflamatório crôn
ico [p. ex., artr
it
e
reumatoide
,
doença inflamatória intestinal,
febre
familial
do
Mediterrâneo
(Cap. 330) ou
outras síndromes
de
febre periódica]
ou infecções
crônicas, como tuberculose
ou
cndocardlte bacteriana subagu
d
a.
Nos estados
Unidos
e
na
E
uropa
, a
amiloidose AA é
m
enos co
mu m , ocorrendo em < 2% dos pacientes com estas
doença
s, pre
sumivelmentepor causa
dos
avanços nas terapia,o; anti-inflamatória
e antirnicrobiana. Ela
também
foi
descrita
em
associação
com a
doençn
de
Castle.man, sendo
que
os pacientes com
am
iloidose AA
devem realizar
um
exame
de imagem
p
or
TC para pesquisar por
estes tumores, bem corno exan1es soro1ógicos e microbiológicos. A
t\m
iloidose
AA também pode
ser
notada
sem
qualquer
dt
)ença sub
jacente
identificável. A AA
é
o
únko
tipo
de
amiloi
dos
e sistêmica
que
ocorre em
crianças.
• PATOLOGIA
CARACTERISTICAS
CLINICAS
Os depó
si
to
s são mais limitad
os
na
anüloi
d
ose
AA
que
na amiloido
se AL;
em
geral, eles
começam nos rins.
Hepatomegaüa, espi
enome
galia e
neuropatia
autonômica também podem acontecer à medida
que
a d
oença prognde;
a rniocardiopalia ocorre,
embora de maneira
rara.
Contud
o, os s
intomas
e
os sinais
não
podem se
r
seguramenie
cUferenciados daqueles
da
am.iloidose
ALAs
fibrilas
de
a
mU
oide AA
geralmente são compostas de uma porção N- terrninal de 8 kDa
com
76
aminoácidos
de
uma protdna
precursora
de
12 kDa, o
am
ilo id e
A sérico (SAA). O SAA
é mna
apoprotefna de fase
aguda
sintetir
.ada
no
figado
e
transportada por meio da
lipoprotelna
de
a
lt
a
den
sidade,
HDL3,
no
plasma. Vários
anos de
wna doenç.a inflamatória s ubjacen
te gerando
elevação
crô
nica do SAA geralmente precedem a forma
ção
da Abril a,
embora
as lnf"'cções
possam
levar
à
deposição
do AA
com maior rapidez.
TR T MENTO
Amiloidose
A
prindpal
terapia na amiloidose
AA é
o tratamento
da doença
inflamatória ou infecciosa subjacente. O
tratamento
que
suprime
ou
elimina
a inflamação
ou
infecção
também dlmlnui
a
concen
traç.ã.o
da
prote[na SAA. Para a febre familial do Mediterrâneo,
a colchicina em uma
dose
de 1,2 a 1,8 mgldia constitui o trata
mente apropi'iado, a colchicina não é útil para n amiloidose AA
de outras
etiologías ou
para outras
arulloidoses.
Os
antagonistas
do
TN
F e
da
IL-1
também
podem
ser
efetivos
em
síndrome..ç rela
cionadas
com
a elevação
de
citocinas.
Para
esta doença,
também
há
um
agente fibrila-espedflco. O eprodisato foi idealizado para
interferir com a interação
da
proteína amiloide
AA
com
os
gli
cosaminoglicanos
nos
tecidos e
evitar
ou
romper
a formação da
fibrila. medicamento é bem tolerado e retarda " progressão
da
doença renal AA,
independente
do processo inllamatórlo
sub
jacente. O eprosidato está
aguardando
a aprovação do FDA.
AMlLOIOOSE
AF
lu.
am.iloidoscs fam il
iai
s são
doenças autossômicas dominantes em
que uma proteína
plasmática variante
forma
depósitos
de
amiloide,
.:omeç:.mdo na meia-idade. Estas
doenças são
raras,
com
u
ma
in
cidência estimada
de <
I
por
100.000 nos Est
ados
Urudos,
embora
existam áreas isoladas
de
Portugal, Suécia c Jap
ão onde os
efeitos
in i
ciadores levaram a uma incidência multo mais
da
doença A
forma
mais
co mum
da
AF é causada por mutação da abm1dan te pro
teína plasmática transttretlna (TTR,
também co
nhecida
como
pré
-albumina . Mais
de
100
mutações da
TTR são
co
nhecidas e a maio
ria está associ ada à
am
Uoidose ATTR. Uma variante,
V
1221, possui
uma frequ
éncia de portador que pode
ser t
ão
alta
quanto 4%
da
população
afro-
americana
e está associ,
ada à am il
oidose
ca
rcU
aca
de
ínido
tarruo. A incidência real e a
penetrãncia da doença
na popula
ção
afro-
americana ê
tema de
pesquisa
continuada. send
o
prudente
co
n
siderar
a AF no ruagn6stico cUferencial de
pacientes afro-ame
ricanos
que se apresentam
com
hipertrofia
cardla.:a
concêntrica
e
evidência de disfunção diast
ólica, pr in ci
palm
ente na
ausê
ncia de
uma história de hlp
ertensão. Mesmo a
TTR
do tipo selvagem
pode
formar fibrílas, levand o
à chamada
amlloidose s istêrnica senil (SSA)
nos pacientes idosos. Ela
pode ser encontrada
em
até 25% das au
topsias n
os
pacientes
com
mais
de
80
anos
de
idad
e,
sendo que
e
la
pode produzir uma
sl
ndrome dlnlca
da
miocardiopatia amiloide, a
q1,1al é
si
milar àquela que ocorre em pacientes ma.is jovens portado
r
es
de uma TTR mutanle. As outras amilo
id
oses famiiiais, causa das
por apolipoproteínas Alou Ali variantes, gelsolina, fibrinogênio Aa
ou
lisozima. são
reportadas em
apenas
algu
mas famílias no
mundo.
Novas proteinas
sé
ricas amiloidogêrucas
co
ntinuaoJ a
se
r identitka
das periodicamente,
inclusive,
recentemente
, o fator quimiotá:xico
leucocitário LECT2.
Na ATTR e e.m
outras
formas
de
amiloidos e fiunilial, a
estrutura
var
iante
da
proteína precursora
é
o fator chave na formação
da
flb
ri
la. O papel
do
envelhecimento
é
intrigante, pois os pacient
es nascidos
com as
proteín as variantes
não
têm doença clinicamente
aparen
te
alé
a meia- idade,
apesar
da
presença
da
pro1eína
anormal durante toda
a
v
ida
. A
ev
id
encia
adicional de
um
"gatilho" rela
cionado com
a
idade
é a
oconência
da SSA
nos
idosos.
ca
us
ada
pela deposição de flbrilas
de
rivadas
da
TTR
normaL
•
MANIFESTAÇÕES CLINICAS DIAGNÓSTICO
A a
mil
o
idose
AP t
em uma apresentação
variável, mas.
em
geral, é
semelhante nus inruvíduos afetados
com
a mesma proteiua mutante.
Uma história familiar
torna mais
provável a AF.
porém muit
os pa·
dentes
se apresentaoJ de m
odo
esporáruco
com
novas mutações.
Co
ュ a ATTR
se apresent
a
como uma síndrome de polineuro
patia ami.
loidólica
famíl ia ou miocarruopatia amiloid6tica famllial.
Co m
ument
e, a oeur
opa
tia periférica
co
meça
co
mo
UJ1J
a
neuropatia
sen
sor
ial e
motora dos membros
interiores e progride
para os mem
br
os super
io res. A
neuropatiaautonõmi
ca manifesta
-se
por sint
omas
>
3
o
a:
セ
co
9 9
7/18/2019 AMILOIDOSE - Harrison Medicina Interna
http://slidepdf.com/reader/full/amiloidose-harrison-medicina-interna 6/6
de diarreia com perda de peso e bJpotensão
ort
ost.ílica. Os pacientes
com TTR
VJOM,
a mutação mais c
omum
, apresentam ecocardio
gramas normais, porém podem ter defeitos de condução
e
precisar
de
um
marca-passo. Os pacientes com TI'R T60A e varias outras
mutações apresentam espessamento m10 cárdico semelhante àquele
causado pela amiloidose AI., embora a insuficiénc:ia ca rdiaca seja
menos
comum
e
o prognós tico seja melhor. A\ opacificações vítreas
provocadas por depósitos amiloides são patognomônicas da amiloi·
doseA'ITR.
As síndrome:. típicas associadas a outras fo rmas de
Af
incluem
a amiloidose renal
com
fibnnogêruo, lisozi
ma
ou
ap
olipoproteinas
mutantes, ou a amiloidose hepática com apohpoprote:ina
Al
,
e
ami
loidose dos nervos cranianos e da
có
rnea com gelsolina.
Os pacientes c
om
amíloidose
A f
pode apresentar-se com sindro
mcs clinicas que mimetizam aquelas dos pa
c1c
ntes com AL e porta
dores de AF podem desenvolver ALou vice-versa. Os pacientes com
AF
podem desenvolver uma
MGUS
. Assim, c
important
e pesquisar
tanto para os distúrbios das células plasmátJcas quanto para muta
ções
em
pacientes com amiloidose. As TTR variantes geral
mente podem ser detectadas por meio de focal11.ação isoelétrica, mas
o scqüenciamcnto do IJNA é, atualmente, o padrã.o para o diagnósti
co ua ATTR c de Outras mutações AR
TR T MENTO
Amiloidose
ATTR
Sem intervenção, a sobrevida depois do
lOt
eio da doença por
ATIR é de 5 a 15 anos. O transplante hepático ortotópico remo
ve a principal fonte de produção da ITR
var
iante e a substitui
por
uma fonte de
TI'R
normal; ele também para a progressão da
doença e leva
à
melhoria
na
neuropatia autôno
ma
e periférica em
alguns pacientes.
Com
frequêncta, a miocardiopatia não melhora
e, em alguns pacientes, ela pode agravar-se depo is do transplante
de fígado, talvez em decorrência da
depo
s,ção da
ITR
do tipo
selvagem, conforme observado na SSA. Fo ram identificados com
postos que estabilizam a TTR em uma conformação tetramérica
não patogênica in vitro e que estão passando por testes dfnicos
em estudos multicêntricos.
A amiloidose AI3
1
M é composta de microglobulina 3
2
,
a cadeia in ·
variável dos antlgenos l.eucocitários de classe I, e produz
manifestações rcumntológicas nos pacientes em hemodiálise prolon
gada. A 13l microglobuJina é excretada pelo rtm
e
os nlveis se tornam
elevados na DRET.
A
massa molecuJar da f3
1
M
é de 11 ,8 kDa, acima
do limite de corte de algumas membranas de diálise.
A
incidência
desta doença parece estar diminuindo com a5 novas de diá
lise de alto fluxo.
Em geral, a am iloid ose se apresenta com a síndrome do
túnel do carpa, derrames articuJares persistentes, espondiloart ropa
tia ou lesões óssea" A sfndrome do tunel do carpo é, com
frequéncia,
o
primeiro smtoma da doença. No passado, os derrames
acompanhados por um
desconforto
leve
eram observados em até 50% dos pacientes sob diálise por ma•s de
12
O envolvimento
é
bilateral e as grandes articulações (om
bros, p
un
ho" e quadris) são afetadas com mai or frequência.
O Uquido sino \'i al não demonstra mflarnação e o amiloide 13,M pode
ser encontrado quando o sedimento
é
corado
com
o vermelho Gon
go. Embora
ュ
co
mum
,
os
depósitos visccrais
de
amiloide
13,M
ocorrem ocastonnlmente no trato gastrintestinal, coração, tendões e
tecidos subcut:ineos das nádegas. Não existe terapia espedfica para a
amilo1dose
A13
1
M, porém a cessação da diálise depoi s do autoenxerto
renal pode levar à melhor ia dos sintomas.
RESUMO
O diagnóstico de a.miloidose deve ser considerado nos pacientes
com ne
fr
opntia inexpllcada, miocardiopatia (principalmente com
disfunção
diastó licu), ne uropatia (quer periférica,
quer
autonômíca),
enreropntla
ou
c
om
os achados patognomônicos
em
tecidos moles de
ou eq
ui
moses períorbitárias. A identificação patológica
das 11brilas pode ser realizada
com
o uso da coloração
por
vermelho Go
ng
o do teci
do
adiposo abdominal aspirado
ou de
uma
amo
stra do
ór
gão afetado.
A
tipagem exata empregando uma com
binação de imunológicos, bioqui micos e gené ticos é essencial
para escolher a terapta adequada (veja o algoritmo para a pesquisa
diagnóstica, r tg. 1
12.
1). ッ centros de referência terciários podem
fornecer técnicas d i.tg nó l>ticas especializadas e acesso a estudos cllni
cos para os pacientes com estas doenças raras.
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