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Les bonnes pratiques de laboratoires:
Le pour et le contre dans les décisions publiques
P.L. Toutain24 avril 2009
ECOLENATIONALEVETERINAIRE
T O U L O U S E
BPL avril 2009 2
La remise en cause des conclusions des agences (FDA, EFSA) sur le bisphénol:
Une attaque frontale des BPL
Environ Health Perspect 117:309–315 (2009).
BPL avril 2009 3
La saga du bisphénol: tous les ingrédients pour
avoir une polémique sur la sécurité sanitaire des aliments sont réunis
BPL avril 2009 4
Le Bisphénol: un œstrogène
code d'identification du bisphénol Autres plastiques, incluant le polycarbonate, l’acrylique et le nylon.
BPL avril 2009 5
Le Bisphénol: Une production mondiale annuelle
de 3 millions de tonnes
BPL avril 2009 6
Les résines contenant du bisphénol A sont très utilisées comme revêtement intérieur des boîtes
de conserves
Le bisphénol A peut se libérer progressivement des plastiques et de façon plus importante en présence de
détergents ou de chauffage du contenu liquide
BPL avril 2009 7
En France (2008) les bisphénols sont présents dans 90% des biberons
les nourrissons sont les plus à risque (leur exposition pouvant être 12 fois plus élevée que celle des adultes).
BPL avril 2009 8
Avis de l’EFSA sur le bisphénol 29 novembre 2006
The Panel established a full TDI of 0.05 mg BPA/kg bw, derived by applying a 100-fold uncertainty factor to the overall NOAEL of
5 mg/kg bw/day.
BPL avril 2009 9
La communication de l’industrie du plastique sur la sécurité du bisphénol
BPL avril 2009 10
BPL avril 2009 11
Evaluation de la sécurité du bisphénol par la FDA
(document provisoire du 14 août 2008)
BPL avril 2009 12
Opinion du sous-comité consultatif de la FDA sur le document provisoire du 14 août 2008
Accuse l'agence de ne retenir que les données et arguments avancés par les études financées par l'industrie du plastique, créant « un faux sentiment de sécurité », alors que d'autres rapports ou de nombreuses études issues du
monde académique alertent sur les risques liés à ce produit.
BPL avril 2009 13
Le soutien de l’Endocrine Society à la remise en cause du document FDA
BPL avril 2009 15
Que reproche le monde académique aux agences
De refuser de considérer dans leur évaluation du risque les études non BPL qui rapportaient des effets délétères
BPL avril 2009 16
BPL avril 2009 17
Le 17 octobre 2008, le Canada est devenu le premier pays dans le monde à interdire
les biberons contenant du Bisphénol A
BPL avril 2009 18
Bisphénol: opinion de l’AFSSA du 13 novembre 2008
l’AFSSA s‘aligne sur les conclusions de l'Autorité Européenne de Sécurité des Aliments (AESA) selon lesquelles l'exposition des nourrissons au Bisphénol A est largement inférieure à la dose journalière tolérable (DJT) et ce, même en cas de chauffage au micro-ondes.
BPL avril 2009 19
Les prises de positions politiques
BPL avril 2009 20
Tous les ingrédients d’une crise sont réunis
1. Un problème de sécurité alimentaire
2. Un œstrogène3. L’exposition de toute la
population4. Les risques accrus chez le
bébé5. Des effets socialement
sensibles6. Un produit industriel majeur7. Des propos discordants
entre scientifiques et agences
8. Des politiques qui n’ont rien appris depuis Tchernobyl.
BPL avril 2009 21
DangersAcceptés : Médicaments (THS) : bénéfice / risque
Tabac (60 000 morts/an) : plaisir / risque
Moins tolérés : risques professionnels (amiante)
Refusés par usagers/clients : viande aux hormones / ESB(1 mort/an)
Danger et perception des dangers
BPL avril 2009 22
Danger / risque et niveau de préoccupation
Dangers
Risques professionnels(amiante)
ESST (vache folle)
Niveau de préoccupation+
-+
-
Tabac
BPL avril 2009 23
Volonté du public à payer (VPP)
Les études du coût prévisible des règles mises en place pour limiter l'exposition du personnel à diverses substances chimiques toxiques suggère un chiffre compris entre 1.5 et 15 millions d’euros par vie épargnée pour justifier la traduction des règles sous forme de législation.
BPL avril 2009 24
Pourquoi les agences ont-elles refusé de prendre en compte les études non BPL pour évaluer le
bisphénol?
Place de la science dans les décisions
réglementaires
25
Il y a consensus pour dire que la science doit jouer un rôle d’arbitre
dans les décisions réglementaires à caractère technique
Universelle, impartiale, juste, équitableElle est neutre sur le plan des valeursElle peut minimiser les biais issus de :
ReligionsPolitiquesÉthiqueOpinions publiquesEtc.
BPL avril 2009 26
Ce que ne peut pas faire la Science
Prendre un décision Choisir entre des intérêts compétitifs Réconcilier des valeurs opposées La science peut décrire le monde,
elle n’a pas à le prescrire
Séparation de l’appréciation du risque et de la gestion du risque
27
La Science comme arbitre
Oui mais quelle sorte de science ?
BPL avril 2009 28
BPL avril 2009 29
Science
Pure scienceCuriosity driven
Advancement of knowledge
Drug discovery
Translational appliedMission driven
Drug development
Policy scienceIssue driven
Generates results with a regulatory impactShould be reliable(digne de confiance)
Drug licensing
Commercial gains
Université Firmes CRO
BPL avril 2009 30
la science à visée réglementaire: les objectifs assignés
Maintenir la qualité scientifique de La décision
La légitimité de la procédure L’équité entre les soumissionnaires
Harmonisation; favoriser les échanges La confiance des citoyens
est essentielle au bon fonctionnement institutionnel
Les citoyens et non les pairs évaluent la qualité du dispositif réglementaire.
BPL avril 2009 31
Evaluation et validation de la qualité de la science
BPL avril 2009 32
Validation de la rechercheRecherche industriellemotivation : les parts de marché
Soumission d’un Dossier
Evaluation par des agences et expertsContrôle des modalités d’obtention des données (BPL/BPC)
Priorité: confidentialité, propriété intellectuelle, brevet
Autorisation de mise sur le marché
Surveillance post AMM , pharmacovigilance, plan de surveillance
Recherche académiquemotivation: curiosité(Mertonian governance of science)
Soumission de Publications
Evaluation par les pairs
Priorité: partage des résultats
Publication (rendre public)
Réplication des résultats important (procédure lente mais efficace)
BPL avril 2009 33
Validation de la recherche
Industrie
Evaluation par des agences et expertsContrôle des modalités d’obtention des données (BPL/BPC)
Jugement par des jugesJuges=experts
Université
Réplication des résultats
Jugement par l’histoire (l’épreuve du temps)
BPL avril 2009 34
Exemple de validation de la recherche académique
BPL avril 2009 35
Fraude médicale: chien OGM
BPL avril 2009 36
Un exemple de duperie innocente corrigée par le système mertonien
de gouvernance de la science
Rétractation de l’article en 1997
BPL avril 2009 37
Validation de la recherche
Industrie
Evaluation par des agences et expertsContrôle des modalités d’obtention des données (BPL/BPC)
Jugement par des jugesJuges=experts
Université
Réplication des résultats
Jugement par l’histoire (l’épreuve du temps)
BPL avril 2009 38
Evaluation par les pairs vs. par les experts
BPL avril 2009 39
Qu’est-ce qu’un expert
au sens de la norme AFNOR, « personne dont la compétence, l'indépendance et la probité lui valent d'être formellement reconnue apte à effectuer des travaux d'expertise ».
la compétence intègre des savoirs au sens large: savoir (connaissance) savoir-faire (expérience) savoir-être (dimension éthique)
Connaissance+expérience+éthique=expert
BPL avril 2009 40
Les différents types d’expertise
Modèle AFSSA Modèle judiciaire Modèle médiatique
Transfuge(notoriété dans un autre
domaine)Emettent des avis
Séparation fonctionnelle de l’appréciation du
risque et de sa gestion
Recommandations prise de décisions
Prescripteurs d’opinion
BPL avril 2009 41
Le modèle dominant actuel de l’expertise réglementaire
Doit être: Collective Contradictoire Transparente
BPL avril 2009 42
Choix des experts, expertise et conflit d’intérêt
BPL avril 2009 43
Conflit d’intérêts et expertise
Biais d’affiliation
Article du 19 novembre 2008
BPL avril 2009 44
Biais institutionnel
La science n’a pas de patrie mais les savants en ont unePasteur ; Discours d’inauguration de l’Institut Pasteur – 14 nov. 1888
•EU vs US: Hormone dans la viande, OGM…..•Industrie vs secteur académique: Bisphénol•DGS vs. DGAL: •OIE vs. OMS : antibiorésistance
BPL avril 2009 45
Pourquoi les agences refusent-elles des études
non BPL
Expertise 2008 - 46
A cause du caractère obligatoire des BPL pour tout ce qui est en relation avec l’évaluation
réglementaire de la sécurité (OCDE)
• Sauf exemption expressément prévue dans la législation nationale, les présents Principes de BPL s’appliquent à toutes les études de sécurité non cliniques ayant trait à la santé et à l’environnement, requises par la réglementation à des fins d’homologation ou d’autorisation– produits pharmaceutiques, pesticides, additifs pour
l’alimentation humaine et animale, cosmétiques, médicaments vétérinaires, ainsi qu’aux fins de la réglementation de produits chimiques industriels
BPL avril 2009 48
Pourquoi les agences sont-elles frileuses pour prendre en compte des
études non BPL Selon les standard des agences, la recherche
académique est une activité non contrôlable et indisciplinée qui nécessite l’épreuve du temps
Nombreux exemples de fraudes, de falsifications, de massage des données…
Mauvaises statistiques, surinterprétation…. Plagiat… Nombreux exemples de résultats contradictoires, de
recherche militante, …
BPL avril 2009 49
Les résultats de la recherche académique sont rarement prêts à
l’emploi et/ou utilisables par les agences
BPL avril 2009 50
Promouvoir la toxicologie basée sur les faits prouvés (évidences)
BPL avril 2009 51
Pourquoi la recherche académique n’utilise-t-elle pas les BPL
BPL avril 2009 52
Pourquoi la recherche académique n’utilise-t-elle pas les BPL
Trop chères Trop contraignantes Ne laisse aucune place à la sérendipité Risque de robotisation des chercheurs
BPL avril 2009 53
Valeur vs. validité des études BPL
BPL avril 2009 54
Validité des BPL
Expertise 2008 - 55
• Les principes de bonnes pratiques de laboratoire (BPL) ont été mis au point pour promouvoir la qualité et la validité des données d’essai servant à établir la sûreté des produits chimiques.
• Il s’agit d’un concept de gestion recouvrant tout le processus de l’organisation ainsi que les conditions dans lesquelles les études de laboratoire sont planifiées, mises en œuvre, vérifiées, enregistrées et rapportées.
Les bonnes pratiques de laboratoire (OCDE)
Pourquoi les BPL ont-elles été rendues obligatoires
• Dans les années 70, découverte de nombreux cas de fraudes ou de mauvaises pratiques aux USA dans les laboratoires prestataires
BPL avril 2009 57
Petite duperie alimentaire peut-elle conduire à grosse amende ?
BPL avril 2009 59
Les biais en toxicologie
1. Sélection des problèmes à étudier Ex: REACH
2. Protocole et choix des outils In vitro/In vivo; espèces et souches sensibles… Poids des lignes directrices
3. Réalisation de l’essai Pas d’aveugle obligatoire en histologie
4. Analyse et interprétation de l’essai Statistiques/ formulation des hypothèses; Essorage de
données Expert: effet affiliation
5. Communication sur les résultats Biais de publication/de soumission;
BPL avril 2009 60
De la toxicologie de droite à la toxicologie de gauche
BPL avril 2009 61
La Toxicologie de droite
DL50Dose
Effet toxique (mortalité) • Dose forte• la dose fait le poison• Médicament • Danger professionnel • Risque individuel• Déclaration : (pharmacovigilance, centre antipoison)•Certitudes scientifiques bien établies
1493-1541
BPL avril 2009 62
Toxicologie de gauche (alimentaire et environnementale)
Effets indésirables (adverses effects)
Délai
Biomarqueurs
Temps(mois, années)
0
• Exposition faible (traces)(plutôt que forte dose)
• Danger(plutôt qu’effet toxique)
• Le temps (durée) fait le risque(plutôt que la dose)
• Cocktails (mélanges) non identifiés(plutôt que produit isolé)
• Risques collectifs (plutôt qu’individuel) • épidémiologie prospective
• Incertitudes :• Analyse de risques• Principe de précaution• Confiance – transparence -
expertise
Effets indésirables
??
Exposit
ion :
les an
alyst
es
rem
placen
t les
toxic
ologues
Biom
arqueu
rs :
les sc
ience
s de
l’OMIC
BPL avril 2009 63
Valeur des BPL
Expertise 2008 - 64
Ce que ne sont pas et ne garantissent pas les
BPL
BPL avril 2009 65
Valeur et validité
Validité (fiabilité, sincérité…) des données brutes et valeur (authenticité, justesse…) des résultats et conclusions sont deux dimensions différentes d’une problématique scientifique. La fiabilité requiert une bonne
reproductibilité à obtenir les mêmes données dans un contexte donné.
La validité se réfère à la justesse , la recherche de la vérité…
BPL avril 2009 66
Meta-analysis of original data
Systematic revue of RCTs
RCT
Cohort
Case-control
Analyses using computer databases
Series with literature control
Cases series case reports
Expert opinion
Animal research / in vitro studies
Evidence pyramidOlkin – J Clin Epidemiol; 48:133 1995
Valeur des études BPL: place dans le niveau des preuves
BPL avril 2009 67
L’histoire du Vioxx (rofecoxib)
Le Vioxx a obtenu son AMM par la FDA en 1989 sur la base d’études portant sur plus de 5000 sujets ayant participé à 8 études contrôlées (Langman JAMA 1989)
Retrait du marché du Vioxx en 2004 à cause de risques inacceptables sur le plan cardiovasculaire
Pourquoi les études BPL et BPC n’ont-elles pas identifié les risques cardiovasculaires?
BPL avril 2009 69
Vioxx: la validation par l’épreuve du temps
BPL avril 2009 70
Les BPL ne garantissent la valeur des résultats mais simplement la validité
des données
Les BPL ne disent rien sur la pertinence des plans expérimentaux, les compétences des opérateurs, la sensibilité des systèmes retenus (méthodes, animaux….) ou encore sur l’éventuel caractère obsolète des méthodes
BPL avril 2009 71
Impossibilité pour les CRO commerciales d’avoir les techniques de pointe qui nécessitent des équipements
lourds et des personnels spécialisés
BPL avril 2009 72
Each of the four main industry-funded GLP studies of BPA is flawed and not appropriate for use in setting health standards.
Clearly, meeting GLP standards is not a guarantee of reliable or valid science.
It is of great concern that the U.S. and EU regulatory communities are willing to accept these industry-funded, antiquated, and flawed studies as proof of the safety of BPA while rejecting as invalid for regulatory purposes the findings from a very large number of academic and government investigators using 21st-century scientific approaches.
BPL avril 2009 73
Autres critiques adressées aux BPL
BPL avril 2009 74
Attrition des disciplines réglementées
BPL avril 2009 75
Conclusion
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