11 alte boli genetice
Post on 08-Jul-2018
247 Views
Preview:
TRANSCRIPT
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
1/90
Bolile monogenice
continuare
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
2/90
MUCOVISCIDOZA (FIBROZA CHISTICA, traducerea din engl
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
3/90
Muco!i"cido#a
Una din cele mai $rec!ente %oli
genetice
A$ectati "unt cu &recadere' )lamanii
)ancrea"ul e*ocrin
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
4/90
Gena ABCC7 determina "inte#a unei $orme
anormale de &roteina CFTR ( + c"tic
$i%ro"i" tran"mem%rane conductance
regulator, care actionea#a ca un canal de
clor la ni!elul &olului a&ical al celulelor
e&iteliale
)roteina CFTR a $o"t identi$icata in celulele din '
- &lamani, - glandele "udori&are ,
- $icat, - "i tractul genitourinar
- &ancrea".
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
5/90
)roteina CFTR (/i0i&edia
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/0/09/CFTR.jpg
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
6/90
Muco!i"cido#a
Cand &roteina CFTR e"te anormal "inteti#ata
datorita unei mutatii, celulele e&iteliale nu mai &ot regla
modul in care clorul "tra%ate mem%ranele celulare
Heterogenitate alelica
1ena normala ABCC2 de &e"te 34 567 &% are 32 e*oni
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
7/90
Muco!i"cido#a
8*onii "unt "u&u"i unei matisari alternative in ca#ul &re#entei
unei mutatii (9 i#o$orme "unt mai $rec!ente: a"t$el &ot li&"i' e*onul
9 "au e*onii 3 "i 9 (;tt&'
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
8/90
)e"te @@ dintre %olna!i au mutatia F76, adica o
deletie de 9&%, ce are dre&t urmare di"&aritia a.a.
$enilalanina din &o#itia 76 a CFTR
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
9/90
MUCOVISCIDOZA
Cau#ele "unt'
E mutatii non"en" "i
E mutatii cu "en" gre"it (engl. missense,
E deletii "i
E mutatii ce modi$ica mati"area ("&licing-
ul AR?-ului
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
10/90
;tt&'
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
11/90
Acti!area canalului de clor e"te un &roce"
com&le*G
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
12/90
H8T8RO18?ITAT8 A8ICA
( )OIA8ISM
Mani$e"tarile
clinice "unt
re#ultatul o%"tructiei
canalelor glandelor
e*ocrine cu "ecretii!a"coa"e, re"&ecti!
-in$ectii &ulmonare,-malnutritie,- dureri a%dominale,
- "inu#ite,- con"ti&atie,-in$ertilitate
S&eranta medie
de !iata e"te dea&ro*. 96 de ani
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
13/90
Muco!i"cido#a
Exista o serie de teorii (wiki) care explica mecanismelemoleculare presupuse a fi implicate in aparitia bolii
Toate acestea vin in sprijinul observatiei ca majoritatea
modificarilor ce apar in cadrul bolii sunt datorate
ingrosarii / cresterii vascozitatii secretiilor.
Obstructiile conduc laremodelari si infectii pulmonare
recurente,
Tulburarile digestiveapar datorita:
– acumularii enzimelor digestive in pancreas,
– malabsorbtiei,
– obstructiei tranzitului intestinal ( fecale cu consistenta crescuta), etc
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
14/90
DIA1?OSTICU
TABOU CI?IC SU18STIV E co&ilul
nu cre"teG
T8STU SUDORII E con$irma dg.(concentratia
de "are e"te
mult &e"te
!alorile
normale
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
15/90
)ilocar&ina"timulea#a "ecretia
"udorala
Conc. Cl-
(mmol/L )
Rezultate
< 40 Normal
40-60 La limita
> 60 Anormal
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
16/90
Te"tul "udorii - inter&retare
In muco!i"cido#a canalul CFTR de clor e"te Jde$ectK "i
nu &ermite &roce"ul normal de rea%"or%tie a Cl- incelulele din ductul glandelor "udori&are, &entru a $i
re$olo"it.
)rin urmare mai mult clor "ta in duct "i &e &iele in
"udoare. De"i canalele de "odiu "unt normale, anionii de clor
Jca&turea#aK cationii de "odiu.
Acea"ta "e intam&la &entru ca "ecretia "udorala "a
ramana neutra electric.
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
17/90
;tt&'
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
18/90
Anali#a AD? cu "onde oligonucleotidice " &eci$ice unei
alele (ASO
&acienti cu muco!i"cido#a:
AD?-ul genomic ne$ractionat imo%ili#at &e o mem%rana de
nitrocelulo#a !a ;i%rida cu "onda:
;eterodu&le*ul tinta E "onda e"te e!identiat in cele ca#uri
&rin autoradiogra$ie
Sonde monocatenare
"&eci$ice'-AD? normal , $ara
Mutatia F76
- AD? cu mutatia
F76
-;t#' 5,2,-;#' 3,9,>,7,
Ce "e intam&laL ?u uitati' %. auto#.rec P++ "e mani$e"ta doar la ;omo#igotii rece"i!i
Deci la Ht# tre%uie "a mai $ie alta mutatie &re#enta &t a $i %olna!iG
Iar &acientul @ are 3 mutatii di$erite de F76 (;tt&'
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
19/90
Muco!i"cido#a
Frec!enta cre"cuta a ;etero#igotilor &urtatori in
cadrul &o&ulatiei generale (5' 37 a condu" laemiterea i&ote#ei ca "i in ace"t ca# e*i"ta un a!anta="electi!
8*i"ta mai multe teorii: a"t$el, de e*. "e &re"u&une E a $i im&licata "u"ce&ti%ilitatea redu"a la diareea e&idemica
(;olera
E ca &urtatorii genei "unt re#i"tenti la $e%ra ti$oida "i c;iar t%c
Conclu#ia' ;etero#igotii "unt mai re#i"tenti laace"te in$ectii determinand o $rec!enta
cre"cuta a genei in &o&ulatia generala
Boala e"te de"tul de $rec!enta in 8uro&a
(5' 3.766 nn
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
20/90
Mostenirea bolilor “ereditare” este
complexa
Ma=oritatea %olilor nu au un mod "im&lu de tran"mitereereditara
Multi $actori in$luentea#a ca&acitatea genelor de a
JcladiK &roteine
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
21/90
Tratamentul muco!i"cido#ei
dg. &renatal E de&i"tarea mutatiei
"creening neonatal
$ertili#are in !itro "i dg. genetic &reim&lantatoriu
tratamentul "im&tomelor, in$ectiilor %ron;o&ulmonare (anti%iotice
"timularea eliminarii "ecretiilor ($i#iotera&ie,
gimna"tica, aero"oli E &ot $i "i cu al$a dorna#a, ode#o*iri%onuclea#a umana recom%inanta, care"cindea#a AD?-ul din "&uta, "ca#andu-i!a"co#itatea
cre"terea imunitatii (me"e ;i&ercalorice "i !itamine tran"&lant &ulmonar %ilateral
tera&ia genica ar urma "a inlocuia"ca gena mutantacu una normala (uneori li&o#omii
e*&rima
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
22/90
Tratament genicQQ.L inca "e te"tea#aQ..
;tt&'
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
23/90
Conform bazei de date canadiene (
Cystic Fibrosis Mutation Database &e"te 1.!! mutatii ale "enei
CF#$ au fost descrise din 1%%& cand a fost descoperita.
Traditional, mutatiile CFTR "unt im&artite in @ cla"e &e %a#a e$ectului &ro%a%il'
Cla"a I &roduc o proteina nefunctionala
Cla"a II determina o procesare de$ectuoa"a a &roteinei (e*. Deletia
F76
Cla"a III &roduc o re"lare de$ectuoa"a a canalului
Cla"a IV determina o conductanta deficitara la nivelul canalului
Cla"a V "e caracteri#e#a &rin splicin" anormal.
Cla"a VI "unt mutatii cu e$ecte necunoscute.
Cla"i$icarea mutatiilor ce &roduc muco!i"cido#a
http://www.genet.sickkids.on.ca/Home.htmlhttp://www.genet.sickkids.on.ca/Home.html
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
24/90
Model toretic al structurii CFTR
(impachetarea).
©2008 by National Academy of Sciences
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
25/90
Tratamentul muco!i"cido#ei
In ultimii ani au a&arut tera&ii care !i#ea#a modularea &roteinei
CFTR, re"&ecti! medicamente care au ca tinta de$ecte "&eci$ice
&recum tran"cri&tia, &roce"area "au c;iar acti!itatea CFTR
Medicamentele "unt molecule mici admini"trate oral "i "e
cla"i$ica in'
- &rodu"e, care &ermit ri%o#omului "a citea"ca &rin codonul "to& &rematur
din AR?m al CFTR (dar nu "i codonii "to& normali , - corectori, care &ermit im∾etarea corecta a CFTR "i
- &otentiatori, care "&ore"c acti!itatea canalului de clor de la "u&ra$ata
celulei A";loc0 et al. 366: OSulli!an and Freedman, 366
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
26/90
)oate, ca e*i"ta de=a un tratament, dar nu l-am ga"itGL
http://www.arcamax.com/thefunnies/bc/s-1245237
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
27/90
Modalitati tera&eutice &o"i%ile in muco!i"cido#a'-)TC53> (Ataluren &ermite citirea &e"te codonul
"to& anormal &recum in mutatiile din cla"a I
-Corectori de ti&ul VW-6 utili in mutatiile din cla"a II-)otentiatori de ti&ul VW-226 utili in cla"ele II, III "i IV
Celule e&iteliale ale cailor re"&iratorii unde &roteina CFTR e"te colorata in al%a"tru
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
28/90
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
29/90
Tratamentul muco!i"cido#ei
In mutatiile din cla"a II, CFTR $iind im∾etata gre"it e"te degradata
inainte "a a=unga la mem%rana a&icala a celulei.
Daca o a"t$el de &roteina incorect im∾etata a=unge &ana la mem%rana
celulara, ea &oate $unctiona "u$icient &entru a a!ea un e$ect !i#i%il clinic. Corectorii pot interveni a'utand CF#$ sa atin"a membrana apicala a
celulei.
Mutatiile din cla"a III determina o de"c;idere redu"a a canalului CFTR "i
im&licit un $lu* "ca#ut de ioni de clor &rin lumenul cailor re"&iratorii.
Ace"te mutatii, &recum 1775D, "unt relati! rare "i %olna!ii "unt candidati
&entru tera&ia cu potentiatori
otentiatorii am&li$ica "au redau $unctia unei &roteine CFTR care e"te
corect locali#ata la ni!elul mem%ranei celulare.
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
30/90
Tratamentul muco!i"cido#ei
)vacaftor (*alydeco "au +,-! &rodu" de Verte* );armaceutical" "e
admini"trea#a in SUA din 3653 la &acientii cu mutatia 1775D (cate 3
ta%lete-7 din im%olna!irile cu muco!i"cido#a
Mutatia 1775D &ermite &roteinei CFTR "a a=unga la "u&ra$ata celulei
e&iteliale , dar nu &ermite tran"&ortul clorului &rin canalul ionic.
)vacaftor im%unatate"te ace"t tran"&ort. A"t$el de medicamente "unt
inclu"e in &otentiatori ai CFTR
Ace"ta de!ine domeniul unei $armacotera&ii &er"onali#ate.
http://en.wikipedia.org/wiki/Vertex_Pharmaceuticalshttp://en.wikipedia.org/wiki/Amino_acidhttp://en.wikipedia.org/wiki/Amino_acidhttp://en.wikipedia.org/wiki/Vertex_Pharmaceuticals
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
31/90
Fenilalanin-;idro*ila#a ()AH meta%oli#ea#a amino-acidul
$enilalanina "i il tran"$orma in amino-acidul tiro#ina.
F8?IC8TO?URIA ()U
Boala "e incadrea#a in di"meta%olii
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
32/90
F8?IC8TO?URIA ()U
1ena )AH are 566 0%, locu"ul ei $iind &e cromo#omul
53X33EX3>.5
1ena )AH cu&rinde 59 e*oni.
8*i"ta cate!a "ute de mutatii (li"ta &oate $i ga"ita la )AHd%, ce &ot
determina a&aritia %olii.
Datorita ace"tei ;eterogenitati alelice, cei mai multi %olna!i "unt ;etero#igoti com&u"i (adica au doua mutatii
di$erite
http://www.pahdb.mcgill.ca/http://www.pahdb.mcgill.ca/
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
33/90
Fenilcetonuria */ e"te tran"mi"a auto#omal rece"i!
Mutatia genei )AH determina inca&acitatea en#imei
;e&atice $enilalanin-;idro*ila#a ()AH de a meta%oli#a amino-
acidul $enilalanina "i deci de a-l tran"$orma in amino-
acidul tiro#ina.
Cand acti!itatea )AH e"te redu"a, $enilalanina "e acumulea#a "i
e"te con!ertita in acidul $enil&iru!ic, acidul $enillactic
"i $eniletilamina ($enilcetone, ce &ot $i detectate in urina (te"t
dg. ()H8 e"te meta%oli#ata &e calea minora, a tran"amina#elor &ana la $enilcetone
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
34/90
A%"enta tiro#inei e"te urmata de o "inte#a
de$icitara de neurotran"mitatori
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
35/90
)U
Mani$e"tarea clinica ma=ora o re&re#inta retardul mental datorat
acumularii de $enilalanina, care de!ine donorul ma=or de gru&ari amino in acti!itatea
aminotran"$era#ei ducand la de&letia te"utului ner!o" de Y-0etoglutarat. A%"enta Y-0etoglutaratului la ni!el cere%ral %loc;ea#a ciclul aci#ilor tricar%o*ilici
(ciclul re%" "i deci &roductia aero%a de energie, care e"te
e"entiala &entru de#!oltarea cere%rala normala. Alt mecani"m
e*&lica com&etitia &entru tran"&ortor in !ederea tra!er"arii
%arierei ;ematoence$alice. Fenilalanina in e*ce" in "ange, !a
"atura tran"&ortorul, im&iedicand a"t$el trecerea altor aa. nece"ari
&entru "inte#a &roteica "i cea a neurotran"mitatorilor. Cre"tereaconcentratiei de $enilalanina im&iedica de#!oltarea cere%rala,
cau#ind retard mental.
Retard al cre"terii "taturo-&onderale
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
36/90
;tt&'
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
37/90
;tt&'
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
38/90
;tt&'
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
39/90
Coloniile cre"c in &re#enta $enilalaninei
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
40/90
;tt&'
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
41/90
Im&edimente in $olo"irea te;nicilor de
genetica moleculara
5. ?u "unt cuno"cute toate mutatiile genei )AH, care
determina )U. Ma=oritatea ca#urilor "unt
;etero#igoti com&u"i, deci "i te;nica ASO nu e"te
mereu concludenta
3. Te;nicile nu "unt $olo"ite in mod curent in
la%oratoarele clinicilor.
9. Sunt mai "cum&e com&arati! cu te"tul 1ut;rie
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
42/90
;tt&"'
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
43/90
TRATAM8?T
o$enalac e"te un &rodu" $acut "&ecial &entru co&iii cu )U,inlocuind la&tele. )oate $i $olo"it toata !iata ca "ur"a de &roteine
$iind "arac in $enilalanina "i ec;ili%rat in ceea ce &ri!e"te re"tul
aminoaci#ilor e"entiali, dar are gu"t de JmedicamentK("&un &acientii
)eri$le* e"te %ogat in $ier:
Su&limente &recum uleiul de &e"te (&entru ca intr-o alimentatie
$ara )H8 tre%uie un a&ort cre"cut de aci#i gra"i cu lanturi lungi,
caci ei li&"e"c !or a=uta la im%unatatirea de#!oltarii neurologice,
inclu"i! coordonarea motorie $ina. Alte "u&limente "&eci$ice, care
&ot $i nece"are "unt $ierul "au carnitina.
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
44/90
TRATAM8?T DI8T8TIC Diet $or li$e[
Dieta tre%uie
"trict urmata
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
45/90
CARACT8RISTICI8 BOIOR
AUTOZOMA DOMI?A?T8
8le "e mani$e"ta la &er"oanele ;omo#igote, dar "i ;etero#igote
&entru mutatia cau#atoare a &atologiei
)er"oana a$ectata are cel &utin unul dintre &arinti %olna!: ace"ta
are gena "&ei$ica %olii in "tare ;etero#igota "au ;omo#igota
Cand o &er"oana e"te %olna!a datorita unei mutatii ce "e
tran"mite auto#omal dominant ri"cul de a a!ea un co&il a$ectat
e"te de 76 daca e"te ;etero#igota "i re"&ecti! 566 daca e"te
;omo#igota.
Tran"mi"ia e"te &e !erticala, din generatie in generatie
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
46/90
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
47/90
Seneb, un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a, sef al garderobei regale si preot
al cultului funerar Khufu impreuna
cu familia sa: sotia si copii de
statura normala
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
48/90
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzeleeste una din cauzeleaparitieiaparitiei nanismuluinanismului
(piticismului)(piticismului)Caracteristicile sindromului includ:Caracteristicile sindromului includ:
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mareUn cap mare (macrocefalie),(macrocefalie),
O frunte prominentaO frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal ) Radacina nasului aplatizata.Radacina nasului aplatizata.
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
49/90
0condroplazia
ste o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatiispecifice.
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os, avand
drept rezultat piticismul/nanismul.
Desi nu se cunoaste un tratament genetic/genic,totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu
boala precum problemele respiratorii.
Desi literal numele bolii inseamna“fara formarea
cartilajului," totusi problema nu o reprezinta formareaacestuia, ci transformarea cartilajului in os, in mod
special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor.
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
50/90
Inaltimeamedie a
adultilor estede
131 cm pentrubarbati
si 123 cmpentru femei
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
51/90
2ena responsabila
FGFR3 este acronimul pentrufibroblastgrowth factor receptor 3,care este proteinape care o codifica, adica receptorul 3 pentrufactorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 :4p16.3
Localizarea moleculara pe cromozomul 4: dela perechea de baze1,762,853 la perechea
1,777,828 (14kb) Proteina are rol in dezvoltarea si conservareatesutului osos si cerebral.
F ti 2 i
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
52/90
Functia 2enei
F2F$3Cercetatorii cred ca receptorul pe care ilcodifica regleaza osificarea si aceastain mod particular la nivelul oaselorlungi.
Mutatii ale "enei F2F$3 determina activarea
exa"erata a receptorului& ceea ce interfera cuosificarea si conduce la tulburari ale cresteriioaselor& fenomen caracteristic acondroplaziei.
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelulsoarecilor knockout, care nu au receptorul,
reglarea negativa a formarii oaselor fiinddeci pierduta. Rezultatul consta intr-unsoarece cu oase excesiv de lungi si vertebreelongate, respectiv o coada lunga.
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
53/90
0condroplazia
0condroplazia poate fi mostenita sau poate fi
rezultatul unei noi mutatii a "enei F2F$34
)n ma'oritatea cazurilor (!56& boala se datoreaza
unei noi mutatii& deoarece parintii celor avand
acondroplazie au talie medie (normala6& dar inca nu se
stie cauza aparitiei acestor mutatii
Co&ii cu acondro&la#ie &ot a!ea &ro%leme auditi!e, de
!or%ire "i de re"&iratie, toate &utand $i tratate.
#ratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor&
simptomelor& sau altor manifestari asociate care apar
ca rezultat al bolii.
#otodata spri'inul social si familial este o parte
importanta a tratmentului.
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
54/90
0condroplazia
0condroplazia poate fi detectata inainte de nastereprin eco"rafie
Dia"nosticul eco"rafic se face pe baza discordantei
pro"resive dintre lun"imea femurului si diametrul
biparietal in functie de varsta. Mana cu aspect detrident poate fi de asemenea vizualizata daca de"etele
sunt in intre"ime extinse.
0ditional testarea 0D7 inainte de nastere poate
detecta 8omozi"ozitatea& atunci cand sunt mostenite
doua copii ale "enei mutante boala este letala ceea ce
conduce la avort.
I i t di i ii i t
http://en.wikipedia.org/wiki/Femurhttp://en.wikipedia.org/wiki/Zygosityhttp://en.wikipedia.org/wiki/Stillbirthshttp://en.wikipedia.org/wiki/Stillbirthshttp://en.wikipedia.org/wiki/Zygosityhttp://en.wikipedia.org/wiki/Femur
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
55/90
Imaginea este o radiograe a mainii unui tanar cu
acondroplazie !orma caracteristica de "trident#
apare datorita separarii policelui de degetul al doilea,
cat si a degetelor trei si patru Se pot obser$a oasele
tubulare scurtate ale mainii, in mod particular
falangele pro%imale
Imaginea din dreapta:mana unui adult, cu
oase scurte tubulare,cu ulna subtiata,specicacondroplaziei
B l i di
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
56/90
Boala "e poate tran"mite din
generatie in generatie
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
57/90
&ersoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
'iscul este de 1(2
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
58/90
Cum se mosteneste acondroplazia9
Daca ambii parinti au acondroplazie, copii
au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la
ambii parinti, devenind homozigoti pentru
gena mutanta. Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa de
acondroplazie, supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni.
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
59/90
Boala Huntington (HD
8"te o tul%urare neurodegenerati!a
&rogre"i!a caracteri#ata &rin'
Mi"cari c;orei$orme (necoordonate E de"i ele
&ot &area coordonate - in!oluntare ale cor&ului
C;orea era "uge"ti! imaginata a $i un dan"
grote"c. Cu!antul \c;orea\ &ro!ine din l%.
greaca in"emnand dans:
)ro%leme &"ic;iatrice, "i
dementa ( declinul unor ca&acitati mentale
B l : i
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
60/90
Boala :untin"ton
In =urul !ar"tei de 97 - >6 de ani a&ar "im&tome u"oare'
neindemanare, uitare "i modi$icarea &ero"nalitatii. In urmatorii 56-36 de ani de la de%ut, o &er"oana cu
HD i"i &ierde gradual intregul control mental "i $i#ic.
►)stazi nu)stazi nu
e%ista oe%ista o
terapieterapie
pentru *+pentru *+
uneleunele
medicamentmedicament
e putande putand
insainsa
amelioraameliora
sim tomelesimptomele
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
61/90
HD
8"te o %oala neurologica caracteri#ata &rin tul%urarea
$unctiei motorii
Alela mutanta determina a&aritia unei &roteine anormale,
ce contine un numar mare de re&etitii ale a.a glutamina.
)roteina anormala e"te to*ica &entru te"utul ner!o"
conducand la a&aritia "emnelor "i "im&tomelor
caracteri"tice %olii .
O "ingura co&ie a genei anormale e"te "u$icienta &entru a
con$eri %oala.
http://en.wikipedia.org/wiki/Neurologyhttp://en.wikipedia.org/wiki/Neurology
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
62/90
1ena :untin"tin ( HTT , numita "i gena :D
(:untin"ton disease "au gena )#1; (
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
63/90
Localizarea genei HTT
Cytogenetic: 4p16.3Molecular pe cz. 4:Perechile de baze
de la 3,046,205 to 3,215,484
http://ghr.nlm.nih.gov/dynamicImages/chromomap/htt.jpeg
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
64/90
Boala Huntington (HD Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormaletrinucleotidice (CAG) In modnormal repetitia CAG trebuie sa fie
intre7si 35 de repetitii
Gena HTT codifica proteinahuntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiunepoliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase
tesuturi; nivelurile cele mai ridicate se gasesc
intracerebral; desi nu i se cunosc cu siguranta
functiile, se considera ca proteina estenecesara pentru dezvoltarea intrauterina
B l H i (HD
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
65/90
Boala Huntington (HD
HTT contine o "ec!enta de %a#e a#otate ] cito#ina -
adenina-guanina (CA1]re&etata de multi&le ori
( ".a. ...CA1CA1CA1... la ca&atul 7K, a!and
denumirea de re&etitii trinucleotidice.
Codonul CA1 codi$ica amino acidul glutamina, a.i. "e
!a "inteti#a un lant de glutamine, ce e"te cuno"cut
a"ta#i "u% denumirea de tract &oliglutaminic "au
&ol^ iar &artea re&etata a genei, "e nume"te regiunea
PolyQ
Cum se mosteneste :D9
http://en.wikipedia.org/wiki/Nucleobasehttp://en.wikipedia.org/wiki/Cytosinehttp://en.wikipedia.org/wiki/Adeninehttp://en.wikipedia.org/wiki/Guaninehttp://en.wikipedia.org/wiki/Codonhttp://en.wikipedia.org/wiki/Directionality_(molecular_biology)http://en.wikipedia.org/wiki/Trinucleotide_repeat_disordershttp://en.wikipedia.org/wiki/Trinucleotide_repeat_disordershttp://en.wikipedia.org/wiki/Trinucleotide_repeat_disordershttp://en.wikipedia.org/wiki/Trinucleotide_repeat_disordershttp://en.wikipedia.org/wiki/Directionality_(molecular_biology)http://en.wikipedia.org/wiki/Codonhttp://en.wikipedia.org/wiki/Guaninehttp://en.wikipedia.org/wiki/Adeninehttp://en.wikipedia.org/wiki/Cytosinehttp://en.wikipedia.org/wiki/Nucleobase
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
66/90
Cum se mosteneste :D9
HD e"te monogenica "i tran"mi"a din generatie in
generatie. A!and un &arinte a$ectat, $iecare co&il are un ri"c de
5'3 "a mo"tenea"ca HD.
► opii careopii carenu au genanu au gena
cucu
certitudinecertitudine
nu $or facenu $or face
boala si niciboala si nici
nu o $ornu o $or
transmitetransmite
mai departemai departe
descendentildescendentil
oror
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
67/90
Huntington di"ea"e (HD
Boala afecteaza cu precadere
neuronii.
Majoritatea cazurilor debuteaza
clinic pe la mijlocul vietii, intre 35 si42 de ani.
3% din cazuri sunt Huntington
juvenil si debuteaza inainte de 15
ani.
Debutul tardiv este peste 50 de ani.
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
68/90
7umar derepetitii
Clasificare =tatusul bolii
P32 ?ormal ?ea$ectat
32E97 Intermediar ?ea$ectat
9@E9 )enetranta
Redu"a
N
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
69/90
Mutatiile dinamice (re&etitii trinucleo-
tidice in"ta%ile Deci Boala Huntington e"te una dintre
maladiile ce au dre&t cau#a re&etitiile
trinucleotidice (CA1
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
70/90
p
)er"oanele care au &e cine!a %olna! in $amilie "i dore"c "a "tie daca au
mo"tenit gena %olii &ot cere reali#area unui diagno"tic molecular.
Bineintele" ca, daca "unt &urtatoare ale genei mutante HTT nu "e !a
&utea &reci#a momentul in care !or de%uta "im&tomele. De"i nue*i"ta inca un tratament curati!, te"tarea genetica &oate $i de a=utor
&er"oanelor la ri"c in !ederea luarii unor deci#ii &ri!ind !iitorul lor .
Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test!
)naliza )+- a bolii)naliza )+- a bolii
*untington*untington
!iecare coloana arata )+- .ul!iecare coloana arata )+- .ul
altei persoane:altei persoane:
2 benzi in zona normala /-02 benzi in zona normala /-0apartin celor neafectatiapartin celor neafectati
banda in zona * arata o banda in zona * arata o
persoana care $a de$enipersoana care $a de$eni
bolna$a de *+bolna$a de *+Department of Neurogenetics, Institute ofDepartment of Neurogenetics, Institute of
Neurology, LondonNeurology, London
5 3 9 > 7 @ 2
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
71/90
#estarea pentru :D
Screeningul em%rionar e"te de a"emenea
&o"i%il, a.i. &er"oanele %olna!e "au cu ri"ccre"cut !or &utea $i "igure, ca nu au tran"mi"
%oala co&iilor.
8"te deci &o"i%il ca mamele ce iau in
con"iderare a!ortul unui $at a!and genamutanta HTT "a &oata a!ea un te"t alem%rionului (diagno"tic &renatal.
Alte te;nici, &recum diagno"ticul genetic &reim&lantatoriu in "ituatia unei $ertili#ari in!itro, &ot $i utile &entru a "e a"igura "anatatea!iitorului nou-na"cut.
C;orea Huntington
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
72/90
C;orea Huntington
?oile de"co&eriri in domeniul geneticii
$ac &o"i%la detectarea %olii intrauterin "aucand inca nu e"te mani$e"ta.
Cu toate ace"tea "i re"&ecti! in ciuda
&o"i%ilitatii unui diagno"tic molecular,atat modalitatile de diagno"tic cat "i cele
de inter!entie actuale nu inlocuie"c
metodele mai !ec;i (&recum calcularea &rogno"ticului genetic &e %a#a legii
&ro%a%ilitatilor conditionate a lui Bae"
ci "unt "inergice.
7 fib ti ) (7F 16
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
73/90
7eurofibromatoza tip ) (7F-16& cunoscuta sidrept Boala $ec>lin"8ausen
Se caracteri#ea#a &rin a&aritia unor tumori
%enigne locali#ate oriunde &e cor&.
In co&ilarie a&ar mai intai ni"te &ete ca$`-
au-lait la ni!el tegumentar.
Cu inaintarea in !ar"ta, a&ar mai multe
tumori, care deni!elea#a &ielea.
?F5 "e &oate a"ocia uneori cu di$icultatea
de a in!ata.
Sim&tomele ?F5 !aria#a mult, c;iar in
cadrul acelea"i $amilii (e*&re"i!itate
!aria%ila a genei
) girl ith neurobromatosis) girl ith neurobromatosis/left0/left0The Neurobromatosis AssociationThe Neurobromatosis Association
(www.nfa.etnet.co.u! (www.nfa.etnet.co.u!
Cum se mosteneste neurofibromatoza9
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
74/90
Cum se mosteneste neurofibromatoza9
A&ro*imati! =umatate din &er"oanele cu
?F5 au &arinti "anato"i noua mutatie
a&arand in gametogene#a &arentala.
)er"oanele a$ectate tran"mit ?F5' dacaun &arinte are ?F5, $iecare co&il al "au are
o "an"a de 5 din 3 "a "e na"ca normal "i
re"&ecti! un ri"c de 5 din 3 de a $i %olna!.
In tim& ce &er"oanele %olna!e tran"mit
%oala, cele "anatoa"e din aceea"i $amilie
!or a!ea numai co&ii $ara ?F5.
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
75/90
TRA?SMIT8R8 AUTOZOMA DOMI?A?TA
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
76/90
;tt&'
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
77/90
7eurofibromatoza tip )
?F-5 e"te o %oala tumorala cau#ata de mal$unctia genei ?F5 de
&e cromo#omul 52&, care e"te re"&on"a%ila de controlul
di!i#iunii celulare.
1ena ?F-5 codi$ica o &roteina numita neuro$i%romina, ce
controlea#a &roce"ele de &roli$erare "i di$erentiere celulara.
?euro$i%romina e"te un reglator negati! al oncogenei Ra".
?euro$i%romina "e "inteti#ea#a in multe ti&uri de celule ale
organi"mului, dar in &rinci&al in neuroni, celule Sc;/ann, celule
gliale "i c;iar in eta&ele de ince&ut ale de#!oltarii melanocitelor. Incidenta ?F-5 e"te de a&ro*imati! 5 in 9766 nn
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
78/90
?euro$i%romato#a ti& 5
De"eori "e a"ocia#a cu "colio#a ("au alte modi$icari o"oa"e "i cu &ro%leme oculare.
?F5 nu e"te letala "i nici contagioa"a, dar uneori e!oluea#a
malign.
1ena ?F5 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii "&ontanede la ni!elul intregului genom uman.
Mutatiile care &roduc %oala "unt e*trem de !ariate (greu de
e!identiat in la%orator'
E Deletii
E In"ertii
E Mutatii cu "en" gre"it (engl. mi""en"e
E Mutatii non"en"
E Mutatii ce a$ectea#a mati"area normala a e*onilor
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
79/90
Sindromul Mar$anSindromul Mar$an
Este transmis autozomal dominant.Este transmis autozomal dominant.
Cel putin 25% din cazurile de sd. Marfan clasicCel putin 25% din cazurile de sd. Marfan clasic
rezulta dinrezulta dinnoi mutatiinoi mutatii in gena FBN1, care codificain gena FBN1, care codifica
fibrilina,fibrilina, o proteina ce intra in alcatuireao proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor. Aceste cazuri noi apar la persoane faramiofibrilelor. Aceste cazuri noi apar la persoane fara
antecedente heredocolaterale (familiale) de sd.antecedente heredocolaterale (familiale) de sd.
Marfan.Marfan.
Sindromul se caracterizeaza prinSindromul se caracterizeaza prinpleiotropie sipleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii.in familii.
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
80/90
)nomaliiosoase u%atie de cristalin
)nomalii ale
$al$elor cardiace
+isectie de aorta+isectie de aorta
decesdeces
Sindromul Mar$an
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
81/90
Sindromul Mar$an
Modi$icarea $i%rilinei !a determinaModi$icarea $i%rilinei !a determina
inca&acitatea de &roducere a unuiinca&acitatea de &roducere a unui te"utte"ut
con=uncti!con=uncti! normal.normal.
Indi!i#ii a$ectati "unt inalti, "la%i, cuIndi!i#ii a$ectati "unt inalti, "la%i, cu
&icioare, %rate "i degete lungi: mio&i: iar &icioare, %rate "i degete lungi: mio&i: iar
&eretele aortei lor e"te $oarte "la%. &eretele aortei lor e"te $oarte "la%.
A"t$el, "e crede a"ta#i, ca A%ra;amA"t$el, "e crede a"ta#i, ca A%ra;am
incoln ar $i &utut a!ea "d.Mar$anincoln ar $i &utut a!ea "d.Mar$an
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
82/90
Ce este sd Marfan9Ce este sd Marfan9
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
83/90
Ce este sd. Marfan9Ce este sd. Marfan9
Sd. Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv.Sd. Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv.
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitatestructurilor si este prezent in intreg corpul precum oase,structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase,ligamente, muschi, perete vascular si valve cardiace.ligamente, muschi, perete vascular si valve cardiace.
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor,Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor,in special scheletul, plamanii, ochii, inima si marile vasein special scheletul, plamanii, ochii, inima si marile vase
sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta).sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta).
Semnele si simptomele sd. MarfanSemnele si simptomele sd. Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv alseveritatii, momentului de instalare si ratei de progresieseveritatii, momentului de instalare si ratei de progresie..
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degetePersoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete
lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea/O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea/lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimealungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimeatrunchiului, raport ce este mai mare decat normal.trunchiului, raport ce este mai mare decat normal.
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
84/90
ara;nodactilie
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
85/90
Sd Mar$anSd Mar$an
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
86/90
Sd. Mar$anSd. Mar$an
Alte a"&ecte includ o neo%i"nuitaAlte a"&ecte includ o neo%i"nuita$le*i%ilitate a articulatiilor, o $ata lunga "i$le*i%ilitate a articulatiilor, o $ata lunga "iingu"ta, un &alat dur inalt arcuit, dintiingu"ta, un &alat dur inalt arcuit, dinti"u&ra&u"i
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
87/90
Sd. Mar$an E gra!itatea e"te data deSd. Mar$an E gra!itatea e"te data de
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
88/90
Sd. Mar$an gra!itatea e"te data deS g
anomaliile cardiaceanomaliile cardiace
Ace"tea "unt urmate de o%o"eala, re"&iratieAce"tea "unt urmate de o%o"eala, re"&iratieingreunata "i %atai neregulate, a%"ente "auingreunata "i %atai neregulate, a%"ente "au"u&limentare ale inimii (&al&itatii."u&limentare ale inimii (&al&itatii.
Aorta poate avea un perete sutire poate fi Aorta poate avea un perete sutire poate fi"derulata# $mai lunga% sau poate pre&enta o"derulata# $mai lunga% sau poate pre&enta oingrosare la nivelul pereteluiingrosare la nivelul peretelui $anevrism%.$anevrism%.
Tractiunea< intinderea aortei &oate a$ecta !al!aTractiunea< intinderea aortei &oate a$ecta !al!aaortica, "au &oate conduce la ru&erea "&ontana aaortica, "au &oate conduce la ru&erea "&ontana a
&eretelui aortic &eretelui aortic (di"ectie.(di"ectie. Ane!ri"mul "i di"ectia de aorta conduc de o%iceiAne!ri"mul "i di"ectia de aorta conduc de o%icei
la dece".la dece".
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
89/90
a simtiti impachetati in date
Sau doar plutiti
-
8/19/2019 11 Alte Boli Genetice
90/90
Sau doar6plutiti
top related