analiza factorilor favorizanŢi implicaŢi în · pdf fileau fost citate cazuri de cbc ce...

ASPECTE CLINICE

AMT, vol II, nr. 1, 2011, pag. 95

ANALIZA FACTORILOR FAVORIZANŢI IMPLICAŢI ÎN APARIŢIA TUMORILOR CUTANATE MELANOCITARE ŞI NON-

MELANOCITARE

MARIA ROTARU 1, GABRIELA IANCU2, MANUELA MIHALACHE3

1,2,3Universitatea “Lucian Blaga” din Sibiu

Cuvinte cheie: factori de risc, tumori cutanate melanocitare, tumori cutanate nonmelanocitare

Rezumat: Incidenţa în continuă creştere a cancerelor în general, şi a celor cutanate în special a constituit motivaţia studierii acestei teme considerând că o mai bună cunoaştere a factorilor etiopatogenici implicaţi în apariţia şi dezvoltarea tumorilor cutanate ar permite o profilaxie eficientă, un tratament mai precoce şi implicit vindecarea tumorilor prin diagnostic mai precoce al bolii. Datele recente din literatura de specialitate legate de implicarea virusurilor HPV în oncogeneza cutanată a reprezentat un alt motiv pro-studiu. Controlul acestor factori va permite scăderea morbidităţii şi a mortalităţii prin tumori cutanate.

Keywords: risk factors, melanocytic skin cancers, nonmelanocytic skin cancers

Abstract: The continuous growing of the cancers incidence, in generally and the skin cancer, especially was the motivation for studying this theme. I consider that a better understanding of the etiopathogenic factors, wich are involved in the onset of the skin tumors, would allow an effective prevention and an early treatment by precocious diagnosis of the tumors, with the cure of the cancer in some cases. Another reason pro-study was the recent data from the literature about the involvement of HPV in cutaneous oncogenesis. The control of these factors will help us to decrease the morbidity and the mortality by skin cancer.

1Autor Corespondent: Maria Rotaru, Spitalul Clinic Judeţean Sibiu, B-dul C. Coposu Nr. 2-4, Sibiu, România, e-mail: skin_sib@yahoo.ca, tel +40-0745642070 Articol intrat în redacţie în 28.09.2010 şi acceptat spre publicare în 21.01.2011 ACTA MEDICA TRANSILVANICA Martie 2011; 2(1) 95-98

ARTICOL ŞTIINŢIFIC DE SINTEZĂ BIBLIOGRAFICĂ Factorii de risc implicaţi în apariţia şi dezvoltarea

tumorilor cutanate sunt binecunoscuţi, însă cunoaşterea ultimelor date din literatura de specialitate legate de importanţa fiecărui factor în apariţia şi dezvoltarea tumorilor melanocitare şi nonmelanocitare şi combaterea lor ar permite o scădere a morbidităţii prin tumori cutanate. În această lucrare am realizat un up-date legat de această temă.

1. Expunerea agresivă şi neprotejată la radiaţia UV Se referă la efectele cumulative ale expunerii la

radiaţia UV şi la arsurile solare repetate în special din copilărie. Agresivitatea UV asupra pielii este produsă atât de radiaţia UV naturală cât şi de cea artificială (expunere la solar, fototerapii). Studiile publicate până în prezent au concluzionat că radiaţia UVB (lungime de undă de 290-320 nm) joacă un rol foarte important în apariţia şi dezvoltarea tumorilor cutanate, mult mai mare decât radiaţia UVA (1,2,3). Expunere combinată la UVB şi UVA determină efecte mutagene mai agresive prin intensificarea efectului supresor asupra sistemului imun, având un rol mult mai evident în carcinogeneza cutanată (4).

Efectul fotocarcinogen al UVB se datorează suprimării sitemului imun: UVB inhibă celula prezentatoare de antigen cu eliberare secundară de citokine imunosupresive. Acestea vor determina distrucţii ale ADN-ului celular prin generarea de dimeri de pirimidine la nivelul ADN-ului keratinocitelor, acţionând astfel ca trigeri moleculari ai imunosupresiei induse de UV (5). De asemenea, radiaţia UV determină mutaţii ale unor gene supresoare tumorale, determinând astfel, imposibilitatea remanierilor nucleare cu iniţierea ulterioară a carcinogenezei.

Profesiile în aer liber (pescarii, fermierii, constructorii,

sportivii în aer liber) au un risc mai mare de agresiune actinică. Zona geografică ecuatorială, prin activitatea solară mai intensă are un risc mai ridicat de apariţie a neoplaziilor cutanate, însă la populaţia locală fototipul cutanat este un factor protectiv foarte important.

►În tumorile nonmelanocitare Rolul major al acestui factor este relevat de frecvenţa

mare de apariţie a CBC pe zone fotoexpuse, la persoane cu fototip cutanat I sau II şi cu istoric de arsuri solare.

Un studiu publicat de Grossman şi Leffell a concluzionat că există o corelaţie semnificativă între expunerea la UVB şi dezvoltarea CBC.

De asemenea, apariţia unui număr semnificativ de CBC pe zone nefotoexpuse sugerează că alţi factori de risc joacă roluri importante în dezvoltarea CBC.

Corona et al. a publicat un studiu în 2001 în care a evidenţiat faptul că există o asociere semnificativă între apariţia CBC şi existenţa de activităţi recreative în soare în perioada copilăriei şi adolescenţei şi existenţa de antecedente familiale de cancer cutanat.

Rolul important al radiaţiei UV în apariţia CSC este evidenţiat prin localizarea cea mai frecventă a CSC la nivelul zonelor fotoexpuse, respectiv la nivelul extremităţii cefalice. Doza cumulativă de UV secundară bronzării, expunerii la solar sau fototerapiilor – PUVA, UVB, este principalul factor de risc implicat în etiopatogenia CSC. Expunerea în scop terapeutic la radiaţia UV (în special PUVA) poate determina efecte fototoxice cu apariţia de mutaţii ale proteinei p53 şi a genei oncogene Ha-Ras la pacienţii cu CSC (6). Se observă o creştere a incidenţei CSC în ţările sudice, acest lucru fiind direct corelat cu timpul mai lung de expunere la UV.

ASPECTE CLINICE

AMT, vol II, nr. 1, 2011, pag. 96

Inactivarea proteinei p53, gena supresoare tumorală apare la aproape 90% din CSC cutanate (6). Alţi markeri moleculari ce exprimă mutaţii ale altor gene supresoare tumorale sunt p16 (INK 4a) şi p14 (ARF) (7).

►În tumorile melanocitare Relevante sunt episoadele intermitente de agresiune

solară intensă. Prezenţa a peste 2 episoade severe de arsuri solare, în special înaintea vârstei de 15 ani sunt corelate cu risc crescut de MM (8). De asemenea, s-a observat că pacienţii cu MM sunt persoane care au uzitat mai frecvent de radiaţia UV artificială decât populaţia generală (9, 10). Expunerea repetată în antecedente la PUVA este încă un factor de risc recunoscut pentru apariţia MM.

2. Fototipul cutanat: mai susceptibile sunt fototipurile 1 şi 2, cu ochi albaştrii sau verzi (11) (tabelul 1).

Tabelul nr. 1. Fototipuri cutanate

Foto

tip

Cul

oare

a co

nstit

uţio

nală

a pi

elii

Ars

urile

so

lare

şi

mod

alita

tea

de b

ronz

are

Bron

zare

im

edia

tă

Bron

zare

ta

rdivă

I Foarte albă Se ard uşor, niciodată nu se bronzează

- -

II Albă Se ard uşor, se bronzează puţin

+/- +/-

III Albă Se arde şi se bronzează moderat

+ +

IV Maro deschis

Uneori se arde, se bronzează moderat

++ ++

V Maro închis

Rareori se arde, se bronzează uşor

+++ +++

VI Neagră Niciodată nu se arde, se bronzează foarte uşor

+++ +++

Apariţia CSC la negrii este rară, însă rata de mortalitate a CSC la această categorie este mai mare (12). Pacienţii cu albinism oculocutanat au un risc mai ridicat de apariţie a CSC datorită lipsei de fotoprotecţie indusă de nivelele scăzute de pigment melanic (13). MM este mai frecvent la populaţia albă, cu un raport populaţie caucaziană, asiatică/populaţie neagră de 20/1.

3. Prezenţa leziunilor precanceroase, cicatrici sau nevi displazici.

►În tumorile nonmelanocitare CBC poate să apară de novo sau pe leziuni

preexistente de keratoze actinice sau seboreice (14), nev sebaceu, sindromul nevilor bazocelulari, epidermodisplazia veruciformă. Au fost citate cazuri de CBC ce s-au dezvoltat pe cicatrici vaccinale sau pe tatuaje.

CSC pot să apară pe leziuni preexistente de tipul keratoze actinice, radiodermite cronice, leucoplazii, lichen eroziv al cavităţii bucale, boală Bowen, eritroplazie, lupus eritematos discoid, ulcer varicos, lupus vulgaris, necrobioză lipoidică, lichen sclero-atrofic, infecţii fungice cronice profunde, epidermoliză buloasă, arsuri, osteomielită, acnee conglobată, celulită disecantă a scalpului, hidradenită supurativă, limfogranulomatoză veneriană etc. La pacienţii cu CSC şi epidermoliză buloasă distrofică s-a observat apariţia de mutaţii ale proteinei p53 şi p16 (15). Mai recent s-a observat că pe cicatricile de epidermoliză buloasă joncţională riscul de apariţie a CSC este mult mai ridicat (16). ►În tumorile melanocitare MM apare pe tegumente integre, fără formaţiuni nevice preexistente sau la nivelul unor nevi displazici sau nevi cu caractere clinice modificate (apariţia „de novo” a

melanomului reprezintă aproximativ 60% din totalul MM). Pacienţii cu nevi displazici au un risc mai mare de a dezvolta MM în cursul vieţii atât prin evoluţia unui nev cât şi la nivelul pielii sănătoase (17), prezenţa nevilor putând fi considerat un marker relativ de identificare a unei categorii cu risc de dezvoltare a MM. De asemenea, factori de risc în apariţia MM sunt recunoscuţi şi nevii congenitali giganţi (de peste 20 de cm) şi prezenţa unui număr mare de nevi comuni.

4. Vârsta înaintată (fotoîmbătrânirea cutanată). Tumorile melanocitare şi non-melanocitare apar mai frecvent după 50 de ani. Posibilitatea de apariţie a tumorilor cutanate creşte odată cu înaintarea în vârstă. La pacienţii imunosupresaţi vârsta de apariţie a tumorilor cutanate scade.

Cu excepţia nevomatozei bazocelulare, CBC rareori apare sub vârsta de 40 de ani. Cea mai afectată categorie de vârstă este 50-80 ani (vârsta medie de apariţia a CBC la bărbaţi fiind de 55 de ani).

Vârsta medie de diagnostic al MM este de 53 de ani. Este cea mai frecventă neoplazie la grupa de femei 25-29 de ani şi a 2-a ca frecvenţă (după cancerul de sân) la grupa de femei 30-34 de ani (18). Rata de deces prin MM la persoanele în vârstă este mai mare şi datorită afecţiunilor asociate, a incapacităţii de a tolera reacţiile adverse ale anumitor terapii şi a excluderii din anumite programe terapeutice datorită vârstei (19). În ultimul timp se observă că MM apare la vârste tot mai tinere, active social, cu un prognostic mai rezervat. MM diagnosticate după vârsta de 40 de ani sunt mai frecvent tumori cu indice Breslow mai mic şi cu un prognostic mai bun (11).

5. Radiaţia ionizantă are rol important în carcinogeneza tumorile non-melanocitare. Expunerea se poate realiza accidental sau în scop terapeutic (tratamente fizioterapice, tratamente medicale pentru neoplazii).

Expunerile radiologice prelungite şi/sau terapiile fizicale repetate cu ionizări pot creşte riscul de apariţie a CBC. Datele existente în literatură legate de efectele PUVA-terapiei asupra incidenţei CBC sunt discordante; astfel, Katz şi Lindelof consideră că PUVA-terapia utilizată în tratamentul pacienţilor cu psoriazis creşte riscul de apariţie a CBC în timp ce Stern consideră că riscul de inducere a unui CBC la pacienţii cu PUVA este nesemnificativ. În general orice agent ce determină alterări ale ADN-ului celular predispune mai mult la apariţia de carcinoame spinocelulare decât de CBC. Această observaţie este susţinută de spectrul de malignităţi ce apar în bolile congenitale cu deficit de reparare a ADN-ului.

Cu toate că expunerea la radiaţii ionizante în scopuri terapeutice este asociată mai frecvent cu dezvoltarea de CBC, nu este de neglijat implicarea acestora în dezvoltarea CSC (20).

6. Istoric familial sau personal de tumori cutanate Rezultatele unor studii au evidenţiat la unii pacienţi cu

tumori cutanate existenţa unor alterări genice de la nivelul ADN-ului celular ceea ce implică factorul genetic ca factor determinant. De asemenea trebuie luat în consideraţie faptul că cele mai multe alterări ale ADN-ului celular apar secundar agresiunii actinice.

La un pacient cu antecedente personale de tumoră cutanată riscul de apariţie a unei a 2-a neoplazii cutanate este mult crescut; astfel, rata de apariţie după 3 ani de la prima diagnosticare este de 35%, iar la 5 ani creşte la 50% (21). Studii recente au evidenţiat existenţa de mutaţii ale proteinei p53 la pacienţii cu tumori cutante, mutaţii care sunt cel mai probabil iniţiate de radiaţia UV.

Implicarea factorului genetic a fost demonstrată la pacienţii cu sindrom Gorlin (unde s-a constatat existenţa unei mutaţii la nivelul genei PTCH - genă supresoare tumorală, de pe cromozomul 9).

Un studiu retrospectiv relevă faptul că riscul de MM

ASPECTE CLINICE

AMT, vol II, nr. 1, 2011, pag. 97

multiple variază între 1,3% şi 0,8% (22). De asemenea riscul de apariţie a unui MM la un pacient cu antecedente familiale (cu rude de gradul I) este mult mai mare (17).

Factorul genetic este foarte important; 8-12% dintre MM apar în familii cu melanom. Mutaţii ale genei CDKN2A (inhibitorul de kinază 2A dependent de ciclină), o genă supresoare tumorală şi modificări ale proteinei p16 legate de cromozomul 9 apar la 25% din MM. Proteina p16 joacă un rol foarte important în reglementarea ciclului celular.

7. Prezenţa de afecţiuni genetice. Pacienţii cu xeroderma pigmentosum au un risc mai mare de apariţie a tumorilor melanocitare şi non-melanocitare, datorită existenţei unui defect enzimatic ce nu permite repararea distrucţiilor ADN-ului celular secundar agresiunii actinice (23).

Alte genodermatoze cu risc crescut de apariţie a tumorilor non-melanocitare sunt: epidermodisplazia veruciformă, epidermodisplazia buloasă distrofică, albinismul, diskeratoza congenitală, porokeratoze, nev sebaceu, sindromul KID.

Sindromul nevilor displazici sau xeroderma pigmentosum determină un risc de 500-1000 de ori mai mare ca pacientul să dezvolte un MM (24).

8. Carcinogenii chimici (săruri de arsenic, gudron, parafină, funingine) şi expunerea la unele uleiuri industriale.

Diepgen şi Mahler au constatat că expunerea la factori chimici carcinogeni (în special arsenic, coaltar şi psoralen) şi la radiaţii ionizante cresc riscul de cancere non-melanocitare, în special de carcinom spinocelular. În prezent sursa de arsenic este reprezentată de apa contaminată şi de medicina tradiţională chinezească.

Rolul expunerii la praful de fibră de sticlă şi la agenţii chimici de curăţenie este încă în studiu; unii cercetători recunosc implicarea acestor agenţi în carcinogeneza cutanată, fapt neconfirmat de alte lucrări.

9. Terapiile şi stările imunosupresoare: cresc riscul de tumoră cutanată de 1,5-100x, în funcţie de tipul de tumoră (riscul cel mai mic este de MM şi cel mai mare de CSC).

La pacienţii transplantaţi datorită statusului imunosupresat posibilitatea de apariţie la nivel cutanat a CBC este de 10 ori mai mare decât la populaţia netransplantată.

Unii autori au observat că riscul de CSC este mai mare la pacienţii care au utilizat o perioadă îndelungată glucocorticoizi comparativ cu un lot martor, subliniând rolul imunosupresiei în apariţia CSC, însă datele obţinute nu au fost semnificative statistic. Un istoric de transplant de organe, hemopatii maligne, în special leucemie limfocitară cronică, infecţie HIV sau terapia îndelungată cu imunosupresoare utilizată pentru bolile autoimune pot creşte incidenţa CSC (riscul de apariţie a CSC este crescut de 65-250 ori comparativ cu populaţia neafectată). (25) La pacienţii transplantaţi cel mai mare risc a fost observat la cei cu transplant de cord. De asemenea starea pretransplant a organului afectat poate influenţa incidenţa de apariţie a CSC la această categorie de pacienţi, astfel: riscul de CSC este ridicat la cei transplantaţi pentru rinichi polichistici şi scăzută la cei transplantaţi pentru nefropatie diabetică. La pacienţii cu CSC s-a observat că proteina supresoare tumorală p53 poate reprezenta o ţintă pentru celulele T CD 8+ sugerând că un sistem imun funcţional poate ţinti keratinocitele ce exprimă mutaţii ale p53. Suprimarea răspunsului imun poate anula acest răspuns facilitând astfel dezvoltarea CSC (26).

Riscul de MM la pacienţii transplantaţi este de 1,5-2x, un risc mult mai mic decât pentru carcinomul spinocelular (risc de 100x mai mare) (27).

10. Fumatul De Hertog et al. a constatat existenţa unei corelaţii

între fumat şi carcinoamele spinocelulare, în special pentru localizările pe buza inferioară, dar nu şi cu CBC. Boyd et al a subliniat într-un studiu importanţa fumatului în dezvoltarea CBC la femeile tinere, fumătoare.

11. Sexul În CBC ratio M/F este de 2,1/1 (acest lucru poate fi

explicat şi prin faptul că bărbaţii au activităţi profesionale şi hobby-uri mai frecvent în aer liber decât femeile).

În CSC raportul M:F este 2-3:1, posibil datorită dozei cumulative de expunere la UV.

În SUA riscul de a dezvolta MM este mai mare la sexul feminin pînă la vârsta de 40 de ani (1 din 370 de femei , comparativ cu 1 din 645 bărbaţi). După 40 de ani MM este mai frecvent la sexul masculin (1 din 39 bărbaţi comparativ cu 1 din 58 femei) (28). În 2002 ratio B/F cazuri noi de MM a fost de 0,97/1 însă rata de deces prin MM a fost B/F de 1,2/1. Localizarea cea mai frecventă a MM este la nivel toracal (44%), extremităţi (34%), cap şi gât (10%) şi acral (12%) (Figura 1). Figura nr. 1. Localizarea MM în funcţie de sex (28)

12. Sarcina.

Unii cercetători consideră că MM ce apar în sarcină au un prognostic mai rezervat în timp ce alţi cercetători consideră că sarcina sau terapiile hormonale nu sunt factori de risc pentru dezvoltarea MM (29).

13. Traumatismele cronice ale leziunilor 14. Factorii carcinogeni virali. ► În tumorile nonmelanocitare Unii autori au demonstrat existenţa unei corelaţii între

subtipurile oncogene HPV şi CBC în timp ce Harwood şi Proby au arătat că HPV poate anula efectul apoptotic indus de radiaţia UV. Mai mult, ADN-ul viral HPV a fost detectat la pacienţii cu CBC în procente variabile sugerând faptul că HPV poate juca un rol foarte important în dezvoltarea CBC.

Subtipurile 6 şi 11 HPV au fost identificate la pacienţi cu condilomatoză gigantă Busche-Lowenstein; subtipul 16 a fost identificat la pacienţi cu CSC ano-genitale şi periunghiale, iar subtipurile 5 şi 8 în CSC apărute la pacienţi transplantaţi sau cu epidermodisplazie veruciformă. Agenţia Internaţională de Cercetare a Cancerului (IARC) din Franţa, Lyon a concluzionat că HPV 5 şi HPV 8 au rol carcinogen recunoscut (30).

► În tumorile melanocitare Datele existente în literatură legate de implicarea HPV

în etiopatogenia MM sunt contradictorii. Unii autori recunosc identificarea HPV la nivelul MM însă rolul exact şi importanţa acestora în apariţia şi dezvoltarea acestei neoplazii nu este cunoscută.

CONCLUZII Incidenţa tumorilor cutanate este într-o continuă

creştere şi cu o agresivitate evolutivă tot mai accentuată.

ASPECTE CLINICE

AMT, vol II, nr. 1, 2011, pag. 98

Diagnosticarea precoce a tumorilor cutanate şi cunoaşterea factorilor etiopatogenici implicaţi ar permite scăderea morbidităţii şi a mortalităţii prin aceste neoplazii.

BIBLIOGRAFIE 1. Merlino G et al - Modeling gene-environment interactions

in malignant melanoma, Trends Mol Med, 2003, 9:102-8. 2. Pfeifer GP et al - Mutations induced by ultraviolet light,

Mutat Res, 2005, 571:19-31. 3. Tucker MA et al - Melanoma etiology: where are we?,

Oncogene, 2003, 22:3042-52. 4. de Gruijl FR, Rebel H. - Early events in UV

carcinogenesis--DNA damage, target cells and mutant p53 foci, Photochem Photobiol., Mar-Apr 2008; 84(2):382-7.

5. Katiyar SK. - UV-induced immune suppression and photocarcinogenesis: chemoprevention by dietary botanical agents, Cancer Lett., 2007; 255:1-11.

6. Ziegler A, Jonason AS, Leffell DJ, et al. - Sunburn and p53 in the onset of skin cancer. Nature. Dec 22-29 1994; 372(6508):773-6.

7. Brown VL, Harwood CA, Crook T, Cronin JG, Kelsell DP, Proby CM.- p16INK4a and p14ARF tumor suppressor genes are commonly inactivated in cutaneous squamous cell carcinoma. J Invest Dermatol., May 2004; 122(5): 1284-92.

8. Cho E et al - Risk factors and individual probabilities of melanoma for whites. J Clin Oncol 2005, 23:2669-75.

9. Gallagher RP et al, - Tanning beds, sunlamps, and risk of cutaneous malignant melanoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005, 14:562-6.

10. Bataille V et al, - A multicentre epidemiological study on sunbed use and cutaneous melanoma in Europe. Eur J Cancer 2005, 41:2141-9.

11. Balch CM et al (Eds.) - Cutaneous melanoma. Quality Medical Publishing 2003 (4th edition).

12. McCall CO, Chen SC. - Squamous cell carcinoma of the legs in African Americans. J Am Acad Dermatol. Oct 2002; 47(4):524-9.

13. Perry PK, Silverberg NB. - Cutaneous malignancy in albinism, Cutis, May 2001; 67(5): 427-30.

14. Newman MD, Weinberg JM. - Topical therapy in the treatment of actinic keratosis and basal cell carcinoma. Cutis. Apr 2007; 79(4 Suppl):18-28.

15. Arbiser JL, Fan CY, Su X, et al. - Involvement of p53 and p16 tumor suppressor genes in recessive dystrophic epidermolysis bullosa-associated squamous cell carcinoma. J Invest Dermatol. Oct 2004; 123(4):788-90.

16. Mallipeddi R, Keane FM, McGrath JA, Mayou BJ, Eady RA.- Increased risk of squamous cell carcinoma in junctional epidermolysis bullosa. J Eur Acad Dermatol Venereol. Sep 2004; 18(5):521-6.

17. Gandini S et al, - Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma: I. Common and atypical naevi. Eur J Cancer 2005, 41:28-44.

18. Geller AC, Miller DR, Annas GD, Demierre MF, Gilchrest BA, Koh HK. - Melanoma incidence and mortality among US whites, 1969-1999. JAMA. Oct 9 2002; 288(14):1719-20.

19. Swetter SM, Geller AC, Kirkwood JM. - Melanoma in the older person. Oncology (Williston Park). Aug 2004; 18(9):1187-96; discussion 1196-7.

20. Karagas MR, Nelson HH, Zens MS, et al. - Squamous cell and basal cell carcinoma of the skin in relation to radiation therapy and potential modification of risk by sun exposure. Epidemiology. Nov 2007; 18(6):776-84.

21. Friedman GD, Tekawa IS. - Association of basal cell skin

cancers with other cancers (United States). Cancer Causes Control. Dec 2000; 11(10):891-7.

22. Ferrone CR et al, - Clinicopathological features of and risk factors for multiple primary melanomas. JAMA 2005, 294:1647-54.

23. Zghal M, El-Fekih N, Fazaa B, et al. - Xeroderma pigmentosum. Cutaneous, ocular, and neurologic abnormalities in 49 Tunisian cases. Tunis Med. Dec 2005; 83(12):760-3.

24. Cleaver JE, - Cancer in Xeroderma pigmentosum and related disorders of DNA repair. Nat Rev Cancer 2005, 5:564-73.

25. Berg D, Otley CC. - Skin cancer in organ transplant recipients: Epidemiology, pathogenesis, and management. J Am Acad Dermatol. Jul 2002; 47(1):1-17; quiz 18-20.

26. Black AP, Bailey A, Jones L, Turner RJ, Hollowood K, Ogg GS. - p53-specific CD8+T-cell responses in individuals with cutaneous squamous cell carcinoma. Br J Dermatol. Nov 2005; 153(5):987-91.

27. Le Mire L et al, - Melanomas in renal transplant recipients. Br J Dermatol 2006, 154:472-7.

28. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Thun MJ. - Cancer statistics, 2009. CA Cancer J Clin. Jul-Aug 2009; 59(4):225-49.

29. Lederman JS, Lew RA, Koh HK, Sober AJ. - Influence of estrogen administration on tumor characteristics and survival in women with cutaneous melanoma. J Natl Cancer Inst. May 1985; 74(5):981-5.

30. Bouvard V, Baan R, Straif K, et al. - A review of human carcinogens-Part B: biological agents. Lancet Oncol. Apr 2009; 10(4):321-2.