chromosomale aberrationen - szegedi...

Chromosomale

Aberrationen

Das Leben beginnt mit der Befruchtung

Spermium

Eizelle

Mütterliche Chromosome

Väterliche Chromosome

Haploid (n) Diploid (2n)

Homologe Chromosomen

•Bei Diploiden ein väterliches und

ein mütterliches Chromosom bildet

ein homologes Chromosomenpaar

•Haben die gleiche Länge, den

gleichen Aufbau, an gleichen

Stellen enthalten sie die gleichen

Homologe Chromosomen Heterozygot Homozygot

Gen P Gen Y

Mütterliches Chromosom

Väterliches Chromosom

Das menschliche Genom

23 Chromosomen

3,2*109 Basenpaare

ca. 30000 Gene

FISH Karyogramm von Mensch

Die genetische Information der homologen Chromosomen

kann identisch oder unterschiedlich sein

Homozygot

Rollen der Zunge

Verschränken der Arme

Verschränken der Hände

Heterozygot

Albinismus

Sichelzellanemie

ABO-Blutgruppen

18000 Merkmale auf den Autosomen

1000 auf X

57 auf Y

63 auf mt-DNA

Genotyp — Phenotyp

Chromosomen-

mutationen

Chromosomenzahl

Euploidie

Monoploid

Diploid

Triploid

Tetraploid

Aneuploidie Monosomie

Trisomie

Chromosomenstruktur

Deletion

Duplikation

Translokation

Inversion

Genmutationen

Basenpaarsubstitutionen Transition

Transversion

Leseraster-Mutationen Deletion

Addition

Typen von Mutationen

Veränderungen der Chromosomenzahl oder der

Chromosomenstruktur

Euploid

Aneuploid

Partiales Aneuploid

Monoploid (n)

Diploid (2n) Triploid (3n)

Monosomie (2n-1) Trisomie (2n+1)

Tetraploid (4n)

Polyploid (X*n) – Autopolyploid

– Allopolyploid

– Endopolyploid

Deletion Duplikation Translokation

Chromosom - Euploidie (alle) - Aneuploidie (einzelne) → Während der Mitose Verlust - Autosom - Gonosom

Gewinn - Autosom - Gonosom

→ Während der Meiose Verlust - Autosom - Gonosom

Chromosomenabschnitt Verlust Gewinn

Was wurde verändert?

Polyploidie

Es gibt mehr als zwei Sätze von Chromosomen in den Zellen

Allopolyploidie

Liegen Chromosomensätze aus

(mindestens) zwei

verschiedenen Arten vor (z.B.

Saatweizen – Allohexaploid aus

3 verschiedenen Arten.)

Autopolyploidie

Die Verdopplung von

Chromosomensätzen innerhalb

einer Art.

Vorteil: Erhöchte Lebensfähigkeit

Nachteil: Sterilität (bei Triploiden)

Triploide Banane Diploide Banane

Triploide, kernlose Pflanzen

Tetraploide Kartofeln

Hexaploide Saatweizen

•es sind nur einige Gewebe oder Zellen eines Organismus polyploid

•entstehen durch Endomitose oder Endoreplikation -- die Chromosomen

werden verdoppelt ohne dass der Zellkern sich anschließend teilt.

Endopolyploide

Polyploidie

Schpeicheldrüse der Fligenlarva Megakaryozyt

-Triploide haben 3x(22+1) = 69 Cromosomen pro Zelle.

- Bei 2% der Befruchtungen kommt Triploidie vor

-Die Ursache für 20% der spontanen Aborten ist Triploidie

-Troploidie ist sehr selten, meistens in utero lethal (1:50000) - Nur ein Paar Triploide Kinder sind geboren. Der älteste hat 10,5 Monate gelebt.

Triploidie bei Menschen

Typen:

Diandrie

Digynie

Mosaik-Trisomie

Ursachen:

Doppelbefruchtung (66%)

Nondisjuktion während der Sprematogenese (24%)

Nondisjuktion während der Oogenese (10%)

Mitotische Probleme

Triploidie

Mitose

Mutterzelle

Tochterzellen

Chromosomenverlust während

der Mitose

Mutterzelle

Tochterzellen

Mosaik

Chromosomenverlust während

der Mitose Verlust von Autosomen

Mutterzelle

Tochterzellen M

- Wenn ein langes Chromosom verlorengeht stirbt die Zelle

- Die Zellen können den Verlust der kurzen Chromosomen überleben

- Verlust des Chromoms 22. Meningeoma

In XX Embryonen geht das eine Chromosom X verloren entsteht ein XX/X0- (Turner-) Mosaik,

XX, gesunde Zelle

X0 Zelle

Verlorenes Chromosome

Chromosomenverlust während der Mitose

Verlust von Gonosomen

XY/X0 Mosaik, 6 dokumentierte Fälle

In XY Embryonen geht das Y Chromosom verloren entsteht ein XY/X0- Mosaik

Chromosomenverlust während der Mitose

Verlust von Gonosomen

Tochterzellen

Mutterzelle

-Überzählige lange Chromosomen verursachen Lethalität.

- Überzählige kurze Chromosomen können toleriert werden.

- z.B. Durch Übezahl des Chromosoms 21. entstehen Down-Mosiaken

Chromosomenverlust und –gewinn während der

Mitose Mitotische Nondisjunktion

Down-Mosaik

Akute Leukémie

Möglichkeit I.

Diploide Urkeimzelle

Haploide Keimzellen

Möglichkeit II.

g Meiose

Möglichkeit I.

Haploide Keimzellen

Möglichkeit II.

Chromosomenverlust während der

Meiose

Keimzelle

Das Embryo stirbt

Chromosomenverlust während der Meiose

Verlust eines Autosoms

Keimzelle

Trisomie der Geschlechtschromosomen

Dosiskompensation

X-Inaktivation

Barr-Körper

Turner-Syndrom

•X0 Karyotyp

•Ca. 1:2500

•Mehr als 99% wird abortiert

Symptome:

•Degenerirte Eierstöcke -- Sterilität

•Herzfehlbildung

•Leberflecken

•Kleinwuchs

•Kleine Fingernageln

•Durchschnittliche Inteligenz

Chromosomenverlust während der Meiose

Verlust eines Gonosoms

X0 Zygot

Keimzelle Keimzelle

Pseudoautosomale Regionen der Geschlechtschromosomen

•PAR1 und PAR2

•Enthalten ca. 10-15 Gene

•Kandidaten für Gendosis-Effekt

•zB. SHOX

•Transkriptionsfaktor

•Zum Wachstum der

Gliedermassen notwendig

•haploinsuffizient

Pseudoautosomale Region – wird nicht inaktiviert

X Chromosom

Meiotische Nondisjunktion

Möglichkeit I.

Haploide Keimzellen

Möglichkeit II.

Keimzelle Keimzelle

Meiotische Nondisjunktion – 2 Kopien des Chromosomes 21.

3 Kopien Chromosom 21.

Trisomie des Chromosomes 21

Down-Syndrom

•Trisomie des Chromosomes 21.

•Symptome:

•Mandelförmige Augen

•vergrößerter Abstand zwischen der ersten und zweiten

•Vierfingerfurche

•Herzfehler

•Darmverschlüsse

•Alle Gene aller drei 21-sten Chromosomes sind gesund

•Triplo-abnormaler Zustand

•Die extra Kopie der DYRK1A-kinase ist für die geistige

Behinderung verantwortlich

•Die extra Kopie des APP Gens verursacht Arzheimer-Krankheit

Alter der Mutter

Häufigkeit von

Down-Syndrom

Keimzelle Keimzelle

Trisomie des Chromosomes

13 Patau-Syndrom

Trisomie des Chromosomes

18 Edwards-Syndrom

Keimzelle Keimzelle

Trisomie des X-Chromosoms

•XXX-Karyotyp

•Ca. 1:1000

•90% der Fälle – Meiotische Nondisjunktion in der Mutter

•Symptome:

•Grosswüchsigkeit

•Verfrühtes Klimakterium

•Geistliche Behinderung (70%)

•Männliche Nachkommen haben oft ein Klienefelter-Syndrom

•XXXX, XXXXX

3 Kopien des X-Chromosoms

Meiotische Nondisjunktion – 2 Kopien des X

Chromosomes

Keimzelle Keimzelle

Zygot XXX

„super Frau”

Klienefelter-Syndrom

•XXY Karyotyp

•Ca. 1:900

•Symptome:

•Lange Beine und Arme

•Kleiner Hoden bei üblicher Penisgrösse

•Muskelschwäche

•Breite Hüfte, kleine Brüste, reduzierter Bartwuchs

•Generell – Kiemdrüsenunterfunktion

•Sterilität

•Keine Beeinträchtigung der Inteligenz

•Mosaik-Trisomie: 15%

•XXXY, XXXXY

Meiotische Nondisjunktion

– 2 Kopien des X Chromosomes

Keimzelle Keimzelle

•PAR1 und PAR2

•zB. SHOX

•Zum Wachstum der

X Chromosom

Deletion

Wolf-Hirschhorn-Syndrom

Ursache: •Deletion eines kleinen Abschnitts am Ende des kurzen Arms von Chromosom 4.

•WHSC1 und WHSC2 Gene – Zelladhesion, Zellzyklus

Symptome:

• Gesichtsfehlbildungen (vergrößertem Augenabstand , breite Nase)

• Epilepsie

• verzögerte geistige Entwicklung

• Organfehlbildungen (Augen, Herz, Nieren)

• 1:50000

Deletion

Williams-Syndrom

Symptome:

• kognitive Behinderung

• Hörstörungen

• Schlafstörungen

• Essstörungen

• breite Stirn

• kleines Kinn

• volle Lippen

• 1:10000

Ursachen:

Deletion eines kleinen Abschnitts vom Chromosom 7.

Mindestens 20 Gene betroffen

• ELN- Elastin, Bindegewebe

• CLIP2- Mikrotubuli

• GTF21RD1- Transkriptionsfaktor

• LMK1- Zellteilung

• GTF21- Lernen

Angelman-Syndrom

kognitive Behinderung

Hyperaktivität

Wachstumsstörungen

Wirbelsäulenverkrümmung

kleine Hände und Füße

sehr schwach pigmentierte Haut, helles Haar und blaue Augen

großer Mund mit hervorstehendem Oberkiefer

Deletion

Prader-Willi-Syndrom/Angelman-Syndrom

Prader-Willi-Syndrom

Muskuläre Hypotonie

Massive Gewichtszunahme nach dem 12. Lebensmonat

Charakteristisches Gesicht mit Dolichocephalie, mandelförmigen Augen

Kleinwuchs

Entwicklungsverzögerung

Übermäßiger Appetit

Deletion

Prader-Willi-Syndrom/Angelmann-Syndrom

Ursache:

Deletion eines kleinen Abschnitts (4MBp) vom Chromosom 15.

Normaler Zustand Prader-Willi-Syndrom Angelman-Syndrom

Statt eine Deletion chromosomale

Imprinting -> am Endeffekt:

Prader-Willi-Syndrom/Angelmann-Syndrom

Normal Angelman-

Syndrom

Prader-

Willi-

Syndrom Lethal

Prader-Willi-

Syndrom

Angelman-

Syndrom

= Methylierung SNRPN UBE3A

SNRPN UBE3A SNRPN UBE3A

Duplikation Charcot-Marie-Tooth-Krankheit / CMT

Ursache:

Duplikation eines 1,5 MBp- Abschnittes des Chromosom 17 (70% der Fälle)

Extra Kopie des PMP22 (Peripheral Myelin Protein) Gens

(PMP22 – ein Dosis-sensitives Gen – auch Deletionen verursachen ein abnormales Phenotyp )

Symptome:

• Erkrankung der peripheren Nerven

• Schädigung der Myelinschicht

• Denervierung der Muskeln -- Muskelnatrophie

Translokation

Verlagerung von Chromosomenabschnitten

von ihrer ursprünglichen Position

Normaler Zustand

Traslokation

Normal Balansierte

Traslokation Deletion Duplikation

Gesund Gesund Cri-du-chat-

Syndrom

Lethal

Katzenschrei-Syndrom:

•Deletion am kurzen Arm des Chr. 5

•Im 90% der Fälle de novo Deletion

•Im 10% der Fälle steht eine 5 13

Translokation im Hintergrund

•Fehlbildung des Kehlkopfes

•Kognitive Behinderung

•Wachstumsstörungen

•Kleiner Kopf

Normaler Zustand

Reziproke Translokation Austauschen von Chromosomenabschnitten

Normal Balansierte

Traslokation

Partialer

Aneuploid

Partialer

Aneuploid

Gesund Balanziert Partielle Trisomie und

partielle Monosomie

9↔22, 15↔17, 8 ↔ 21 Traslokation:

•Philadelphia- Chromosome T(9;22)

•Entstehung von Fusionsgenen (Bcr-Abl)

•chronische myeloische Leukämie

Chr 9. Chr 22. T(9;22)

Häufigkeit der menschlichen

Chromosomenaberrationen

Triplo-Abnormalität Haploinsuffizienz

Veränderungen der Chromosomenzahl oder der

Chromosomenstruktur

Euploid:

Aneuploid:

Partielles

Aneuploid:

Monoploid (n)

Diploid (2n) Triploid (3n)

Monosomie (2n-1) Trisomie (2n+1)

Deletion Duplikation Translokation

Zusammenhang zwischen Kopienzahl der Gene und Menge

der Genprudukte

Chromosom - Euploidie (alle)

- Aneuploidie (einzelne) → Während der Mitose Verlust - Autosom - Gonosom Gewinn - Autosom - Gonosom

→ Während der Meiose Verlust - Autosom - Gonosom Gewinn - Autosom - Gonosom

Gene Funktionsverlust Funktionsgewinn

Albinismus (Typ 1): Mutation des Tyrosinase Gens (es katalysiert die Melaninbildung von Tyrosin durch Oxidation)

Tyrosinase Tyrosinase

Beispiel für Funktionsverlust: Albinismus

Beispiel für Funktionsgewinn: Huntington-Krankheit

Huntingtin

K S F Q Q Q Q Q Q Q Q P P P P

DNS 5’AAGTCCTTCCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAACAGCCGCCA3’

3’TTCAGGAAGGTCGTCGTCGTCGTCGTCGTCGTCGTTGTCGGCGGT5’

-Die Anzahl der CAG Wiederholungen :

-im gesunden Hantingtin-Gen ist 10-30,

-im mutanten 35-120!

Molekulare Grundlage der Huntington-Krankheit

Peptid:

5’AAGTCCTTCCAGCAGCAGCAACAGCCGCCA3’

3’TTCAGGAAGGTCGTCGTCGTTGTCGGCGGT5’

5’AAGTCCTTCCAGCAGCAGCAGCAGCAACAGCCGCCA3’

3’TTCAGGAAGGTCGTCGTCGTCGTCGTTGTCGGCGGT5’

HdD { tr

PCR PCR

Gelelektroforese

Primer Primer

Untersuchung den Huntingtin Gen mit PCR

Untersuchung des Karyotyps mit Karyogram

Amnyozentese

Wie kann man ein Karyogramm aufstellen?

Chromosomfärbung

Wichtige Begriffe

• Arten der Chromosommutationen,Euploid, Aneuplid,

partielle Aneuploid, Polyploid, Triploidie, mitotische

Nondisjunktion, Gonosom, Autosom, X-Inaktivation,

Dosiskompensation, Translokation, reziprok

Translokation, Imprinting

• Syndromen:

• Down, TriploX, Klinefelter, Turner,

• Prader Willi/Angelmann, Wolf-Hirschhorn, Charcot-Marie-Tooth-

Krankheit / CMT, Williams, Katzenschrei

Danke!

Zusammenfassung für

Prinzipien der Molek.

Zellbiologie

Wie entsteht Aneuploidie?

Erste Möglichkeit

Zweite Möglichkeit

iotisch

Haploide Keimzellen

Die Schritte der Meiose

Erste Möglichkeit

Zweite Möglichkeit

iotisch

Keimzellen

Nondisjunction während der Meiose

Erste Möglichkeit

Zweite Möglichkeit

iotisch

Keimzellen

Nondisjunction während der Meiose

Fehler bei der Meiose

Nondisjunktion:

Ein homologes Chromosomenpaar wird

bei der Meiose I nicht getrennt.

Die Chromatiden werden bie der

Meiose II nicht getrennt.

Die Folge ist Aneuploidie: Es fehlen ein oder mehrere Chromosomen, oder sind

überzählig vorhanden (Nullisomie, Monosomie, Trisomie).

Wie entsteht Mosaik - Aneuploidie?

Die Schritte der Mitose

Nondisjunktion während der Mitose

Diplode Mutterzelle Diploide Tochterzellen

Typen:

Freie Trisomie 21

Translokations-Trisomie 21

Partielle-Trisomie 21

Mosaik-Trisomie 21

Trisomie der Autosomen

Down-Syndrom

Prävalenz:

Alter der Mutter

Trisomie der Autosomen

Down-Syndrom

Triplo-X-Syndrom

•Trisomie des X Chromosomes (XXX)

•Ca. 1:1000

•90% der Fälle – Meiotische Nondisjunktion in der Mutter

•Symptome:

•Grosswüchsigkeit

•Verfrühtes Klimakterium

•Geistliche Behinderung (70%)

•Männliche Nachkommen haben oft ein Klienefelter-Syndrom

•XXXX, XXXXX

Klienefelter-Syndrom

•XXY Karyotyp

•Ca. 1:900

•Symptome:

•Lange Beine und Arme

•Kleiner Hoden bei üblicher Penisgrösse

•Muskelschwäche

•Breite Hüfte, kleine Brüste, reduzierter Bartwuchs

•Generell – Kiemdrüsenunterfunktion

•Sterilität

•Keine Beeinträchtigung der Inteligenz

•Mosaik-Trisomie: 15%

•XXXY, XXXXY

•PAR1 und PAR2

•zB. SHOX

•Zum Wachstum der

X Chromosom

Weitere Trisomien

•Trisomie 13 Pätau-Syndrom

•Trisomie 18 Edwards-Syndrom

•Trisomie 8 Warkany-Syndrom 2

•XYY, XYYY Supermann

Monosomie der Geschlechtschromosomen

Turner-Syndrom

•X0 Karyotyp

•Ca. 1:2500

•Mehr als 99% wird abortiert

•30%-40% -- Mosaik-Trisomie

•Symptome:

•Degenerirte Eierstöcke -- Sterilität

•Herzfehlbildung

•Leberflecken

•Kleinwuchs

•Kleine Fingernageln

•Durchschnittliche Inteligenz

Chromosomen-

mutationen

Chromosomenzahl

Euploidie

Monoploid

Diploid

Triploid

Tetraploid

Aneuploidie Monosomie

Trisomie

Chromosomenstruktur

Deletion

Duplikation

Translokation

Inversion

Genmutationen

Basenpaarsubstitutionen Transition

Transversion

Leseraster-Mutationen Deletion

Addition

Typen von Mutationen

Robertson- Translokation

Reziproke Traslokation zwischen zwei akrozentrischen Cromosomen

Meistens sind Chromosomen 13, 14, 15, 21, 22 betroffen

Probleme bei der Meiose – Erhöchte Wahrscheinlichkeit von Down-Syndrom

Inversion

Ein chromosomaler Abschnitt wird um 180° gedreht

Perizentrische Inversion Parazentrische Inversion

Normal

Inversion

Del/Dupl

Azentrisches Fragment

Inversion

Normal

Dizentrische Brücke

Duplikation

Verdoppelung eines bestimmten Abschnitts eines Chromosoms,

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