defensa pública de tesis doctoral

Hipertensión pulmonar estimada por ecocardiografía

en prematuros con displasia broncopulmonar: frecuencia, evolución y factores de riesgo

Memoria que se presenta para optar al grado de Doctor en Medicina.

Defensa pública

ANTONIO JAVIER CARTÓN SÁNCHEZ

Madrid, 30 de septiembre de 2016

DOCTORANDOAntonio Javier Cartón Sánchez

Licenciado en Medicina por la Universidad de ValladolidMaster Universitario en Imagen Cardiaca por la Universidad Complutense de

MadridEspecialista en Pediatría y sus áreas específicas (Cardiología Pediátrica)

Facultativo especialista de área. Servicio de Cardiología Pediátrica. Hospital Universitario La Paz, Madrid.

DIRECTORES

Dra. María Jesús del Cerro MarínJefe de Servicio. Cardiología Pediátrica. Hospital Universitario Ramón y Cajal,

Madrid.

Dr. Federico Gutiérrez-Larraya AguadoProfesor asociado. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Madrid

Jefe de Servicio. Cardiología Pediátrica. Hospital Universitario La Paz, Madrid

TUTORDr. José Quero Jiménez

Profesor emérito. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Madrid

SumarioEL PROBLEMA CLÍNICO

TRASFONDO DEL PROBLEMA

HIPÓTESIS Y OBJETIVOS DEL ESTUDIO

PACIENTES Y MÉTODOS

RESULTADOS

CONCLUSIONES

El problema clínico

Prematuridad Displasia broncopulmonarHipertensión pulmonar.

Cuidados compartidos. Interrogantes clínicos.

Interés EMERGENTE: guías clínicas de sociedades científicas

Estudio retrospectivo de 36 pacientes seguidos en la unidad

Caracterización clínica, frecuencia de anomalías CV, respuesta a los tratamientos, y pronóstico

Oportunidades de investigación•Procedencia heterogénea de pacientes•Datos de origen retrospectivo•Información clínica incompleta

Pediatr Pulmonol. 2014;49:49-59.

TRASFONDO

Clasificación clínica de la HP (OMS 2013)

J Am Coll Cardiol. 2009;54(1 Suppl):S43-54.J Am Coll Cardiol. 2013;62(25 Suppl):D34-41.J Am Coll Cardiol. 2013;62(25 Suppl):D117-26.

Registro español (ReHiPed)

del Cerro Marin et al. Am J Respir Crit Care Med. 2014;190:1421-9.

Evolución del desarrollo arterial pulmonar

Los prematuros con DBP que desarrollan HP por enfermedad vascular pulmonar (EVP) no manifestarían simplemente alteraciones vasculares

sino que más bien la propia EVP de los prematuros sería la contribuyente fundamental de la alveolorización disminuida y de la simplificación de la vía respiratoria que conduce a DBP.

HIPÓTESIS VASCULAR (Abman et al.)

DBP antigua y nueva

Baraldi y Filippone N Engl J Med. 2007;357:1946-55

Etiopatogenia de la HP (hipótesis vascular)

Mecanismos hacia HP

Pruebas diagnósticas en HP

Pediatr Crit Care Med. 2010;11:S23-6Circulation. 2015;132: 2037-99

Farmacoterapia de la HP

Pediatr Cardiol. 2008;29:1082-6.

HIPÓTESIS Y OBJETIVOS

HIPÓTESIS

PRINCIPAL: La HP asociada a DBP es un hallazgo ecocardiográfico frecuente (20-25%, y en todo caso por encima del 10%) en los prematuros durante su ingreso en Neonatología.

HIPÓTESISSecundarias

(a) La HP se asocia con una mayor morbimortalidad.  (b) Existen factores clínicos que se asocian con un riesgo aumentado de HP y pueden considerarse etiopatogénicos (factores de riesgo).

(c) Existen alteraciones vasculares demostrables en las pruebas complementarias que pueden ser expresión de mecanismos fisiopatológicos y/o condicionar la evolución o el manejo de los pacientes

OBJETIVOSPRINCIPAL Determinar la frecuencia de HP estimada por ecocardiografía, y su evolución en el primer año de vida, en una cohorte de prematuros con DBP.

SECUNDARIOS

(a) Determinar la asociación de la HP con un resultado clínico desfavorable: muerte por cualquier causa, estancia hospitalaria neonatal prolongada (para la cohorte), y rehospitalización por cualquier causa. (b) Determinar la asociación de factores clínicos con la presencia de HP, y considerar su atribución etiopatogénica según los criterios de Hill. (c) Describir los hallazgos obtenidos en la angiotomografía computarizada y los cateterismos cardiacos, y en los casos disponibles definir características anatomopatológicas del pulmón de pacientes pertenecientes a la cohorte con HP.

PACIENTES Y MÉTODOS

1. DISEÑO DEL ESTUDIO

2. EVALUACIÓN NO INVASIVA DE LA HEMODINÁMICA PULMONAR

3. ANÁLISIS ESTADÍSTICO

4. DECLARACIÓN DE LOS INVESTIGADORES Y CONFLICTOS DE INTERÉS

Criterios de selección: INCLUSIÓNDeben cumplirse A+B

A. UNO de los siguientes:

• Peso de recién nacido <1500 g (RN prematuro de extremado bajo peso).

• Recién nacido prematuro con 30 semanas + 6 días (decimalizadas equivalen a 30,8 semanas) de EG o menos.

B. DBP, según la definición de los Institutos Nacionales de la Salud de los EE UU (NIH)

Criterios diagnósticos de DBP y estadios de gravedad

Jobe y Bancalari. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:1723

Criterios de selección: EXCLUSIÓNNINGUNO de los siguientes

A. Limitación del esfuerzo terapéutico según el protocolo habitual del Servicio de Neonatología o fallecimiento por cualquier causa en los primeros 30 días de vida.

B. Alta o traslado hospitalario antes de los 30 días de vida.

C. Cardiopatía congénita.

D. Presencia de malformaciones estructurales severas pulmonares detectadas en el primer mes de vida posnatal

Progresión de la EVP y ecocardiografía

Circulation 2009; 120:992

Parámetros ecocardiográficos RENDIMIENTO CLÍNICO GLOBAL

Meta-análisis (adultos):•Sensibilidad 82%•Especificidad 70%

En prematuros con DBP•Presencia/ausencia determinada correctamente en 79%•Sensibilidad 88% (poca especificidad)

Jet de insuficiencia tricuspídea

Jet de insuficiencia pulmonar

Pediatrics 2008; 121:317Am J Hypertens

2010;23:1261Heart 2011; 97:612

Chest 2011; 139:988

Definición no invasiva de HP

Galie et al. Eur Heart J. 2009;30:2493-537.

Variables resultado

1. Presencia de HP y resolución

2. Suceso adverso de morbimortalidad (variable combinada)

• Muerte

• Estancia hospitalaria prolongada (a posteriori, >p90)

• Reingreso hospitalario

Tamaño muestral estimado

Para un 25% de frecuencia de HP, y rango de 10 al 40%(es decir, permitiendo una inferencia poblacional de uno de cada diez a uno de cada tres pacientes evaluados)

con un IC95%, hacen falta 32 pacientes;

con un IC99%, 55 pacientes

Conflictos de interés

Beca no restringida de Pfizer, S. L. U.• Financiación del ecógrafo GE Vivid-i, donado al sistema

público.• Trabajo del investigador asociado, doctorando de esta

tesis.

Pfizer, S. L. U. no participó en el diseño, ejecución, análisis e interpretación del presente estudio.

RESULTADOS

PANORÁMICA DEL ESTUDIOPARTE DESCRIPTIVA

Características personalesPARTE DESCRIPTIVA

Antecedentes obstétricosPARTE DESCRIPTIVA

Variables de reanimación y respiratorias

PARTE DESCRIPTIVA

ComorbilidadPARTE DESCRIPTIVA

FármacosPARTE DESCRIPTIVA

Variables resultadoPARTE DESCRIPTIVA

AngioTC torácicaPARTE DESCRIPTIVA

PARTE DESCRIPTIVA

PARTE DESCRIPTIVA

Opacidades subpleuralesTriángulos de base en pleura y ápex interno

13,8 segmentos pulmonares/paciente

PARTE DESCRIPTIVA

Opacidades lineales

13,6 segmentos pulmonares/paciente

PARTE DESCRIPTIVA

Bullas de gran tamañoDestrucción masiva del parénquima pulmonar

5,8 segmentos pulmonares/paciente

PARTE DESCRIPTIVA

Bullas gigantesPARTE DESCRIPTIVA

Bullas de pequeño tamañoPARTE DESCRIPTIVA

BronquiectasiasPARTE DESCRIPTIVA

Dilataciones de la vía aérea bronquial (ref. arteria asociada)Ausencia de afilamiento bronquial distalBronquios identificables a <1cm de la superficie pleural

Zonas de atenuación disminuida

Densidad pulmonar disminuida por disminución de la perfusión

PARTE DESCRIPTIVA

Engrosamiento peribronquialPARTE DESCRIPTIVA

Pulmón en aradoPARTE DESCRIPTIVA

Dilatación del tronco y las arterias pulmonares centrales

4/5 pacientes (4/4 con HP)

PARTE DESCRIPTIVA

Colaterales sistémico-pulmonares

4/5 pacientes

PARTE DESCRIPTIVA

Estenosis de venas pulmonares

2/5 pacientes

PARTE DESCRIPTIVA

CateterismoMujer de 188 días y peso de 4,7 kg, en UCIPDBP severaVM convencional (FiO2=1) y sildenafilo, iNO y epoprostenol IV, además de adrenalina. Éxitus a los 213 días (cor pulmonale).

PARTE DESCRIPTIVA

Qs 2,1 L/minQp 1,62 L/minQp:Qs 0.77

RVSt 8,5 UWRVPt 9,2 UW (arteriolar 6.5 UW)

AngiocardiografíaPARTE DESCRIPTIVA

Angiocardiografía

Tronco y arterias pulmonares dilatadas Colateral sistémico-pulmonar

PARTE DESCRIPTIVA

Anatomía patológica

Control de la literatura

PARTE DESCRIPTIVA

Sexo y CIR con HPPARTE ANALÍTICA

PRN y EG con HPPARTE ANALÍTICA

PRN y EG con HPPARTE ANALÍTICA

Variables obstétricas y HPPARTE ANALÍTICA

Puntuación de ApgarPARTE ANALÍTICA

Variables respiratorias y HPPARTE ANALÍTICA

VMC y estancia según HPPARTE ANALÍTICA

Comorbilidad y HPPARTE ANALÍTICA

Comorbilidad y HPPARTE ANALÍTICA

Ajuste multivariantePARTE ANALÍTICA

Morbimortalidad y HPPARTE ANALÍTICA

Morbimortalidad y HP (ajuste multivariante)

PARTE ANALÍTICA

CONCLUSIONES

1. Estimación de frecuencia de HP asociada a DBP: mínimo 1/6

2. Resolución ecocardiográfica al año de vida en la mayoría

3. Mayor morbimortalidad: muerte, duración de hospitalización y reingresos en el grupo DBP+HP.

4. Menor PRN y EG del grupo DBP+HP (discriminantes insuficientes)

5. Ductus quirúrgico: factor de riesgo independiente (PRN, EG) de HP

6. Presencia de anomalías CV frecuentes en pruebas de imagen