deficit di acth

Isolated ACTH Deficit (IAD):casi clinici

Michele Zini Nicoletta Mecca

UOC Endocrinologia -ASMN Reggio Emilia

Isolated ACTH Deficit (IAD):

Insufficienza surrenalica secondaria, con secrezione di cortisolo ridotta o assente

Normale secrezione degli altri assi ipofisariNon alterazioni strutturali e morfologiche della

ghiandola ipofisi

EpidemiologiaRara entità clinica, classificata da Steinberg et al. nel 1954 Epidemiologia ancora incerta sia nell’adulto che nel bambinoDati di prevalenza riferibili all’iposurrenalismo secondario: circa 150–280 casi/milione

Soo SC et al. 1994 Isolated congenital ACTH deficiency: a cleavage enzyme defect? Clin Endocrinol (Oxf) 40:555–556

Eziologie IAD (forma acquisita)

Traumatiche Infiltrative/infiammatorie InfettiveVascolariNeoplasticheFunzionaliFarmacologiche (steroidi, TKI, anticorpi monoclonali)

Eziologie IAD (forma acquisita)

Autoimmune:Ipofisite linfocitaria, ad insorgenza nel peri-postpartum

Post-traumatica:Variabilmente associata ad altri deficit ipofisari, in forma persistente o transitoriaAssociata a sella vuota primaria

Vascolare:Varianti della sindrome di Sheehan

Mutazioni missense/nonsense con perdita di funzione di TPIT:

Alterazione nella trascrizione cellulo-specifica del gene per la POMC e nella differenziazione terminale della cellula corticotropa

Gene

chromosome

Pituitarydeficiency

MRI AssociatedMalformation

Inhertitance Mode

TPIT

OTX2

1Q23 ACTH

GH; TSH; ACTH

Normal

Hypoplastic anterior pituitary ectopic posterior pituitary

Eye malformations

Recessive

Dominant/Negative

Eziologie IAD (forma congenita)

Mutazioni TPIT identificate nelle forme neonatali

C. Couture et al. 2012Phenotypic Homogeneity and Genotypic Variability in a Large Series of Congenital Isolated ACTH-Deficiency Patients with TPIT Gene Mutations J Clin Endocrinol Metab, 97(3):E486–E495

Fenotipo associato a mutazione TPIT

Ipoglicemia severa (100% dei casi)Convulsioni (>50% dei casi)Ittero colestatico (>50% dei casi)

Sophie Vallette-Kasic et al. 2005

Congenital Isolated Adrenocorticotropin Deficiency:

An Underestimated Cause of Neonatal Death, Explained by TPIT Gene Mutations

The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 90(3):1323–1331

Presentazione clinica nell’adulto

Manifestazioni tipiche ma non specifiche

Astenia AnoressiaCalo ponderaleTendenza all’ipoglicemia

Manifestazioni atipiche:

Contratture muscolari in flessioneVersamento pericardicoSincopi ricorrentiIttero colestatico

Presentazione clinica nell’adulto

Endocrinopatie associate:Tiroidite cronica autoimmuneMalattia di BasedowDiabete mellito autoimmuneSindromi polighiandolari autoimmuni

Condizioni cliniche associate:InfertiitàMalattia di CrohnMiastenia gravisRene policisticoAtassia spinocerebellare tipo 3Ipertensione endocranica benigna Alcoolismo cronico

Sintomi neuro-psichici

Yoko Morigaki et al 2014

Case Report: Psychiatric symptoms in a patient with isolated adrenocorticotropin deficiency: case report and literature review

General Hospital Psychiatry 36 449.e3–449.e5

Diagnosi biochimica: challengesSyhachten 250μg vs 1μg:

250μg più affidabile per la diagnosi di conferma del deficit (specificità ≅95%)

1μg più affidabile per la diagnosi di esclusione del deficit Possibile esito di normalità da entrambi i test in pazienti con forme “mild” e/o di recente insorgenza

Insulin Tolerance TestSynachten Test (1/250μg)

Cortisolo<18μg/dlConferma IA

Cortisolo>18μg/dlEsclusione IA

ACTH ridottoTropine ipofisarie normali

RM ipofisi normale IAD

Diagnosi

Diagnosi differenziale(IAD ipotalamico vs IAD ipofisario)CRH test (100μg o 1μg/kg ovino o umano) Picco di risposta di ACTH a 30’ con valori da 2 a 4 volte superiori al basalePicco di risposta del cortisolo a 60’ con valori >20μg/dl o incrementati di 10 μg/dl rispetto al basale

Limiti all’uso:Ampia variabilità nella rispostaScarsa casisticaCosti

Caso 1Donna di 35 anniGiunge all’attenzione nel 2014 per ipotiroidismo subclinico

Anamnesi familiare: negativa per tireopatie e patologie di rilievo

Anamnesi fisiologica: menarca all’età di 12 aa, cicli regolari, una gravidanza a termine nel 1998, con neonato di sesso maschile con cariotipo XXY, alvo regolare, diuresi fisiologica, non allergie a farmaci.

Anamnesi patologica: Deficit di ATIII in follow up

Terapia: nessuna

Esame obiettivo

BMI 21 Kg/m²ACR alla FC di 82 bpm; toni netti, pause liberePA 95/60 mmHgTiroide non palpabile

BIOCHIMICA

TSH = 8.8 µU/ml (0.35 – 4.5)FT4 = 9.2 pg/ml (8 – 18)FT3 = 3.6 pg/ml (2.3 – 4.2)

ECOGRAFIA TIROIDEA:

Ghiandola in sede, di dimensioni nella norma (DAP dx 9mm, DAP sin 11mm), ecostruttura disomogenea, ipoecogena. Trachea in asse. Non linfoadenomegalie in sede laterocervicale.

Opportuno un approfondimento

diagnostico?

Completamento diagnostico

AbTPO <1 Ul/ml Emocromo: nella normaCortisolo ore 8:00 < 5 µg/dl (4.5 – 25)ACTH: <5 pg/ml (5 – 50)

Quale interpretazione dei dati biochimici in assenza di segni clinici?

Verifica:Potassio 4,4 mmol/l Sodio 142 mmol/lGlicemia 79 mg/dl

ACTH < 5 pg/ml (5 – 50) Cortisolemia ore 8:00 < 5 µg/dl (4.5 – 25)Cortisolo libero urinario: 5 ng/24h (10-85 ) Diuresi 1000 ml/24h

VerificaCortisolo salivare ore 8:00: 0.7 µg/dl ( 0.22-1.4)Cortisolo salivare ore 15:00: 0.3 µg/dl (0.02-0.2)Cortisolo salivare ore 23:00: 0.1 µg/dl (0.02-0.2)TSH: 9 µg/mlFT4: 9.2 pg/mlFT3: 3.6 pg/mlPRL 14 ng/mlIGF1 44 ng/mlLH 10 mU/mlFSH 7 mU/ml17 beta estradiolo 46 pg/ml

Verifica

Cavità sellare di normale ampiezza.Adenoipofisi morfo-volumetricamente nei limiti per l'età, con omogenea impregnazione dopo somministrazione di Mdc. Peduncolo ipotalamo-ipofisario in asse, di regolare spessore, segnale e comportamento post-contrastografico. Regolare visualizzazione del fisiologico segnale neuroipofisario, in sede.

Ipotesi diagnostiche

Ipofisite linfocitaria in paziente con tiroidite cronica?Altro?

VerificaCRH test per ACTH

Tempo 0’ 2.5 pg/ml

Tempo 15’ 2.5 pg/ml

Tempo 30’ 2.5 pg/ml

Tempo 45’ 2.5 pg/ml

Tempo 60’ 2.5 pg/ml

CRH test per cortisolo

Tempo 0’ <1 µg/dl

Tempo 15’ <1 µg/dl

Tempo 30’ <1 µg/dl

Tempo 45’ <1 µg/dl

Tempo 60’ <1 µg/dl

Diagnosi

IAD di verosimile origine ipofisaria asintomatico-paucisintomatico

C’è un razionale per la terapia sostitutiva?

Indicazione elettiva per le situazioni di «stress»?

Terapia

Cortisone acetato 25mg 1cp/die

OUTCOME CLINICO:Miglioramento della percezione del proprio benessere psicofisico e del performance status

Non effetti avversi

La paziente prosegue la terapia con regolarità

Donna di 43 anniGiunge all’attenzione nel 2014 per astenia marcata, nausea, polidipsia.

Anamnesi familiare: IpercolesterolemiaAnamnesi fisiologica: Menarca all’età di 12 aa, cicli regolari, una gravidanza a termine nel 2013, con parto cesareo, oligomenorrea, alvo regolare, diuresi fisiologica, non allergie a farmaci.Anamnesi patologica: Fibromialgia in trattamento fisiokinesiterapico Episodio di depressione post-partum non responsiva a terapia con SSRITerapia attuale: Atorvastatina 20mg/die

Caso 2

Esame obiettivo

BMI 23 Kg/m²ACR alla FC di 82 bpm; toni netti, pause liberePA 95/60 mmHgTiroide non palpabile

BIOCHIMICA

TSH = 7.8 µU/ml (0.35 – 4.5)FT4 = 9.2 pg/ml (8 – 18)FT3 = 3.6 pg/ml (2.3 – 4.2)

ECOGRAFIA TIROIDEA Ghiandola di normali dimensioni, con ecostruttura lievemente ipoecogena; non si osservano noduli, non linfoadenomegalie laterocervicali

Completamento diagnostico

FT3: 3.2 pg/ml [2,3 - 4,2] FT4: 11.1 pg/ml [8,0 - 18,0] TSH 6.22 µU/ml [0,35 - 4,50] Anticorpi Anti Tireoglobulina (AbTG) 1 Ul/ml (< 4)Ab AntiTireoperossidasi (AbTPO) < 1 Ul/ml (< 6) Ab. anti Nucleo (ANA): Non Reattivo

Completamento diagnostico

Diuresi: 2250 ml/24h Osmolalità plasmatica: 290 mosm/KgH2O Osmolalità urinaria: 232 mosm/KgH2OSodio: 142.6 mmol/Potassio: 5 mmol/l Emocromo: nella normaACTH: <5 pg/mlCortisolo: 2.3 µg/dl

Verifica

Synachten 250µg

Cortisolo

Tempo 0’ 2.5 µg/dlTempo 30’ 3.2 µg/dlTempo 60’ 1.7 µg/dl

Nella norma la morfologia e l'intensità di segnale della ghiandola ipofisi.Normorappresentata la fisiologica e spontanea iperintensità di segnale T1 della neuroipofisi.Peduncolo ipofisario in asse.Regolare rappresentazione della cisterna sovra-sellare.

Ipotesi diagnostiche?Ipofisite linfocitaria?

Sinrome di Sheehan “atipica” ad insorgenza nel pospartum?

Altro?

ConclusioniIAD dell’adulto:Condizione rara, probabilmente sottodiagnosticataEstrema aspecificità dei sintomi e possibile riscontro casualeConsiderare forme “paucisintomatiche”Difficile conferma etiologicaIn pazienti oncologici, valutare il contesto di ipofisiti «iatrogene», da impiego di inibitori delle tirosin-chinasi /anticorpi monoclonali

Grazie per l’attenzione…