desenvolvimento de novas formas farmacêuticas para anestésicos locais de uso clínico
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Desenvolvimento de novas formas farmacêuticas para
anestésicoslocais de uso clínico
Dra Eneida de Paula Departamento de Bioquímica, IB/Unicamp
Fórum “da Pesquisa Básica à Clínica: Mapeando Competências na Unicamp” 26/04/2011
CH3
OCH3
NC
O
O
C
O
AMINO- ÉSTERES
ANESTÉSICOS LOCAIS ESTUDADOS
1) Procaína 2) Clorprocaína3) Tetracaína4) Benzocaína5) Proparacaína6)
Oxibuprocaína
HN
O
N
R1CH3CH3
LINEARES:7) Lidocaína8)
Prilocaína
9) Etidocaína
CÍCLICOS:10)
Mepivacaína
11) Ropivacaína
12) Bupivacaína
13) Dibucaína
AMINO- AMIDAS
14) Articaína
HN R2
CH3
O
R1O R4
R3
R2
R1
O
N O(C4H9)
NHN
(C2H5)2O
S
OCH3O
NN
H
O H
7) R1 = CH3; R2 = CH2-N(C2H5)28) R1 = H; R2 = CH3-CH-N(CH3)(C3H7)9) R1 = CH3; R2 = C2H5-CH-N(C2H5)(C3H7)
10) R1 = CH3
11) R1 = C3H7
12) R1 = C4H91) R1 = NH2; R2 = H; R3 = H; R4 = CH2-N(C2H5)22) R1 = NH2; R2 = H; R3 = Cl; R4 = CH2-N(C2H5)23) R1 = NH-C4H9; R2 = H; R3 = H; R4 = CH2-N(CH3)24) R1 = NH2; R2 = H; R3 = H; R4 = CH3
5) R1 = OC3H7; R2 = NH2; R3 = H; R4 = CH2-N(C2H5)26) R1 = NH2; R2 = OC4H9; R3 = H; R4 = CH2-N(C2H5)2
AL agem em membranas excitáveis, bloqueando a propagação do impulso
nervoso
AL se ligam a mais de um sítio do canal de sódio
Doses clínicas altas: 0,5-4% (10-2M)
Potência e toxicidade proporcionais à lipofilicidade
Extracelular
Intracelular
Sodium channelAL
AL?
?
AL
1932, J,Y, Johnson – solicitou patente inglesa para preparação farmacêutica intitulada “reservoir” , capaz de
liberar gradualmente medicamento, sem prejuízo ao organismo
1963, Alec D, Bangham descreveu lipossomas: estruturas lamelares com interior aquoso separado
AL em LIPOSSOMAS: PREPARO e CARACTERIZAÇÃO
- lipossomas unilamelares grandes (LUV): extrusão
pH 7,4
Vesículas multilamelare
s (MLV)
0,4 nm
+ anestésico local
extrusão
15 X
Espalhamento de luz: QLS
(tamanho, estabilidade)
Medidas de Coeficiente de partição
(% encapsulação)
ww
mm
/Vn/VnP
- Caracterização dos sistemas lipossomais:
Ressonância paramagnética Eletrônica: AL interagem com lipossomos
procaína
tetracaína
clorprocaína
a) Prilocaína neutra
Configuração inicial t = 0 ns t = 20 ns
b) Prilocaína protonada
DINÂMICA MOLECULAR
Pickholz, M., Fraceto L. F., de Paula, E. Intl J. Quantum Chem. 108: 2386-2391, 2008.
MICROSCOPIA DE FORÇA ATÔMICA
OUTRAS FORMULAÇÕES ANESTÉSICAS
Complexos de
inclusão em
-
ciclodextrina (-CD) e seus
derivados
1H-RESSONÂNCIA MAGNÉTICA NUCLEAR :
complexo tetracaína: beta-ciclodextrina
tetracaína
beta-ciclodextrina
complexo
prilocaína
Bloqueio do nervo infraorbital
CAN J ANESTH 2004 / 51: 6 / pp 566–572
Controle (lipossomas)MEPIVACAÍNA comercialMEPIVACAÍNA lipossomal
Teste de pressão na pata
Teste da pressão na pata (paw pressure)
bloqueio sensorial da dor
0 50 100 150 200 250 3000
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
a BVC-CD and BVC
plain
b BVC-CD and BVC
LUV
c BVCLUV
and BVCplain
d BVCplain
and BVC-CD
BUPIVACAINE 0.5%
c*
a,b***
a,b***a,b***
a*
a**
c*
a***d*
PW
(g
)
Time (min)
LUV -CD BVC
plain
BVCLUV
BVC-CD
BVC:b-CDBVC em lipossomasBVC comercial controle
Bupivacaína 0,5%
Teste de retirada da cauda (tail-flick):
Bloqueio sensorial da dor
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
a,b**
a,c**
c**
a**
c***
a***
a between BVC- CD and BVC
plainb between BVC- CD
and BVCLUV
c between BVCLUV
and BVCplain
Tai
l flic
k lat
ency
(s)
Time (min)
BVC:b-CDBVC comercial BVC em lipossomascontrole
Bupivacaína 0,5%
0
1
2
3
4
5
Liposomal benzocaine 10% benzocaine gel 20% benzocaine gel
VA
S (in
cm
)
Anestesia em tecidos moles após uso tópico benzocaína lipossomal (gel),
vs gel a 10% (controle) e benzocaína gel comercial (20%).
Anesth. Analg. 104:1528 –1531, 2007.
10%
Projeto temático Proc. FAPESP 2006/00121-9
NOVAS FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS DE ANESTÉSICOS LOCAIS DE AÇÃO PROLONGADA: DO DESENVOLVIMENTO AO TESTE CLÍNICO ODONTOLÓGICO Dra. Eneida de Paula
Dr. Francisco Carlos Groppo, Dr. José RanaliDra. Maria Cristina Volpato
Dr. Leonardo Fernandes Fraceto
Dra Daniele Ribeiro de Araújo
FAEPEX /UNICAMP
Laboratório de Biomembranas
AGRADECIMENTOS Alunos/pesquisadores do:
Colaboradores: Anita Marsaiolli (IQ/Unicamp), M.Helena A. Santana (FEQ/Unicamp),Monica Cotta (IF/Unicamp), Angélica F. A. Braga (FCM/Unicamp),Monica Pickholz (UBA-Argentina), Alberto Spisni & Thelma A.Pertinhez ePatricia Santi (Univ. Parma-Itália), M.Angelica Perillo (Univ. Córdoba-Argentina), Rosangela Itri (IF/USP e LNLS), Fabiano Yokaychiya (LNLS)
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