diyabetik nefropati tedavisinde...diyabetik nefropati-epidemiyoloji tnd 2014 registry raporu...
Post on 24-Jan-2021
6 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Diyabetik Nefropati Tedavisinde Kan Basıncı ve Proteinüri
Hedefleri
Dr. Ülver Boztepe Derici
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi
Nefroloji BD
Diyabet prevalansındaki değişim (projeksiyon)
WHO. The World Health Report, 1997.
2007 yılında, 220 milyon diyabetli hasta varken;
2030 yılında 366 milyona yükselecektir*
* Wild S, et al. Diabetes Care 2004; 27: 1047-53.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Afrika Amerika Ortadoğu Avrupa Asya Pasifik
Yıl 1995 2000 2025
CREDIT: Türkiye KBH Prevalans Araştırması
Diyabetik Nefropati-Epidemiyoloji
TND 2014 registry raporu
Diyabetes
Hipertansiyon
Glomerülonefrit
Kistik Böbrek H.
Diğer
www.tsn.org.tr
%33,57
%27.15
%21.93
%6.12
%4,85
Tip I DM hastalarında hipertansiyon görülme insidansı
0
10
20
30
40
50
60
70
19
30
65
Normo-. Mikro- makro-Albuminüri albuminüri albuminüri
Tip 2 diyabetiklerde tanı anında hipertansiyon prevelansı %40’dır.
- Hemodinamik değişiklikler- Glomerüler hipertrofi, - Ekstrasellüler matriks akumulasyonu- Growth faktör/sitokin indüksiyonu- ROS oluşumu- Podosit hasarı- Proteinüri- İnterstisiyel inflamasyon- Fibrinolitik ve trombotik mekanizmalar arasındaki
denge üzerine olumsuz etkiler
Anjiyotensin II;Diyabetik böbrek hastalığında pekçok patofizyolojik süreçin oluşumundan sorumludur
HİPERGLİSEMİ
ROS
AGEs
sitokinler
ALDOSTERON
Anj. IIPROTEİNÜRİ
İnflamasyon
ACE-I /ARB
Doku yıkımıFibrosis
Pozitiif etki
Negatif etki
Diyabetik hastalarda metabolik yolaklar ve Proteinüri
Diyabetik Nefropatide İdeal ilaç
1,0 1,2
22.1*
11.2*
6*
3.1*1.9*
0,0
5,0
10,0
15,0
20,0
25,0
Optimal Normal Yüksek
Normal
Evre 1 Evre 2 Evre 3 Evre 4
Kan Basıncı Evresi
Rela
tif
Ris
k
Klag MJ, et al. N Engl J Med., 1996
Kan Basıncı & Böbrek yetmezliği Riski
n=332.544 erkek
16 yıl takip
Gece/gündüz kan basıncı oranına ve Nabız basıncının durumuna göre
Tip 2 diyabetiklerde böbrek hastalığı gelişim oranları
Kan Basıncı ile Böbrek fonksiyonları arasındaki ilişki
Bakris GL, Am J Med 2004
‘’The best approach to prevent diabetic kidney disease
is to prevent the diabetes itself’’
Molitch and Mogensen Kidney Int 2015; 87
Diyabetiklerde kan basıncını düşürme ve kazanımlar
Emdin CA. JAMA 2015
SKB’deki her 10 mm Hg lık azalma mikrovasküler olayları %13 azaltır.
Tip 2 Diyabet ve KAH ilişkili MortaliteRisk Faktörleri
Risk Faktörü Risk Oranı
Mikroalbuminüri
Sigara
10
6.5
Diastolik Kan Basıncı 3.2
Kolesterol 2.3
Viberti et al. Diabetes 1998;47:1786-92
eGFR< 60 mL/min/1·73 m2 ve ACR 10 mg/g veya daha fazla olması, genel populasyonda tüm nedenlere ve KV nedenlere bağlı mortalite için bağımsız bir gösterge
Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium*, Lancet 2010
ACR ve eGFR Total ve KV Mortalite İlişkisi
Kidney Int Spp. 2013;3(1)
KBH’da Albuminüri kategorileri
Kategori AER ACR Durum
(mg/24 saat) mg/mmol mg/g
A1 <30 <3 <30 Normal-hafif artmış
A2 30-300 3-30 30-300 Orta düzeyde artmış
A3 >300 >30 >300 Ciddi artmış**
**Nefrotik sendromu da kapsar (Albumin atılımı >2200 mg/24 saat ACR>2200 mg/g; 220 mg/mmol)
Proteinüri ve Mortalite
Miettinen et al.: Stroke 27:2033-2039, 1996
Tip 2 Diyabetik Diyabetik Olmayan
n=1056 n=1375
Dick de Zeeuw et al. Kidney International (2004) 65, 2309–2320;
Proteinüri ile SDBY’ne gidiş ve sCr değerinin iki katına çıkış hızı yakından ilişkilidir
Diyabetik böbrek hastalığında;
• Hedef kan basıncı ne olmalıdır??
• Hangi ilacı öncelikli olarak kullanmalıyız?
• RAS blokajında kombinasyon ??
Hangi antihipertansif??
- Kan basıncı düşürücü etki daha önceliklidir- Kullanılan ajanın türünden bağımsız olarak
antihipertansif ilac;Albuminüriyi azaltırNefropatiye progresyonu geciktirirHem tip 1 hem tip 2 diyabete bağlı böbrek
hastalığında sağkalımı iyileştirir(Ismail N et al Kidney In 1999, Mogensen CE. J Int Med 2008)
- ACEI veya ARB’ler kan basıncı düşürücü etkiden bağımsız olarak renoproteksiyon sağlarlar
(EUCLID study group. Lancet 1997, Lewis EJ et al NEJM 1993, Parving HH NEJM 2001Viberti G. Circulation 2002, Brenner BM. NEJM 2001, Barnett AH. NEJM 2004)
Hedef Kan basıncına ulaşmak için gerekli antihipertansif sayısı
Bakris GL, Am J Med 2004
Diyabetik hipertansiflerde yapılan çalışmalarda SKB ve DKB değerleri
FACE
T
Micro HOPE
CAPPP
INSIGHT
HOT
VALUE
STOP-2
UKPDS
LIFE
RENAAL
IDNT
IRMA
ABCD
120
Mancia G, Grassi G, J Hypertens. 2002;162:582-586 2002
60
130
140
150
160
170
180
190
200 Mm HgSKB
B T
Mm Hg
70
80
90
100
110
120
DKB
B T
Sıkı şeker kontrolü
Sıkı KB kontrolü
*P < 0.05–50 -
–40 -
–30 -
0İnme
Tüm Son noktalar Ölüm
Mikrovaskülerkomplikasyonlar
Riskte
Azalm
a(%
)
–20 -
–10 -
UKPDS:Sıkı kan basıncı ve kan şekeri kontrolünün son noktalar üzerine etkisi
KB:144/82 mmHg vs.154/87 mmHg
UKPDS Group. BMJ. 1998;317(7160):703-713.
Hansson L,ve ark Lancet. 1998;351
Majo
r kard
iyo
vaskü
ler
ola
y
144/85
141/83
140/81
0
5
10
15
20
2524.4
18.6
11.9
≤90 mmHg ≤85 mmHg ≤80 mmHg
P=0,005
Hypertension Optimal Treatment Trial (HOT)
Hypertension Optimal Treatment trial
(HOT)
0
2
4
6
8
10
12
14
Diastolik Kan Basıncı (mm Hg)
3.7 3.8 4.1
11.1 11.2
3.7
P=0.016
Tüm hastalar (n=18,790) Diyabetik hastalar (n=1501)
<90 <85 <80 <90 <85 <80
Kard
iyo
vaskü
ler
Mo
rtalite
Δ 2.2 mmHg (95% CI 2.0-2.4); p<0.001
Δ 5.6 mmHg (95% CI 5.2-6.0); p<0.001
Diyastolik
Sistolik
Plasebo
Perindopril-Indapamid
Ort
. Kan
basınc
ı(m
mHg)
65
75
85
95
105
115
125
135
145
155
165
Takip (Ay)
R 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
140.3 mmHg134.7 mmHg
Takipte ort. KB
77.0 mmHg74.8 mmHg
145
137
81
78
Patel A.ve ark.Lancet. 2007;370(9590):829-840.
Eff ects of a fi xed combination of perindopril and indapamide
on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (ADVANCE trial)
25
20
15
10
5
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Toplam Takip (Ay)
Rölatif
risk
azalması
%10
p=0.013
Standart
Kontrol
İntensif
kontrol
ADVANCE: Kombine Primer Sonlanım
Makro ve Mikrovasküler Komplikasyonların Tümü
ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-72.çetinkalp
ADVANCE: Renal Olaylar
Yeni Mikroalbüminüri 23.7% 25.7%
Total Renal Olay 26.9% 30.0%
Hasta Yüzdesi
İntensif Standard
(n=5,571) (n=5,569)
Relatif risk
azalması (95% CI)
Intensifiyi
Standardiyi
Hazard ratio
0.5 1.0 2.0
P<0.05
9%
11% *
Yeni Makroalbüminüri 2.9% 4.1% 30% *
Yeni / İlerleyen Nefropati 4.1% 5.2% 21%
ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-72.çetinkalp
*
*
CALM study:Renin-anjiyotensin sisteminin dual blokajı kan basıncını düşürmede ve albüminüriyi azaltmada etkilidir (BMJ 2000;321)
-50
-40
-30
-20
-10
0
Uriner albumin/kreatinin oranı%
n=49 n=46 n=49
DKBazalmammHg
Lisinopril20 mg
Kandesartan 16mg+
Lisinopril 20mg
-15
-10
-5
0
-20
-50
-40
-30
-20
-10
0
p=0,04
p=0,003
p=0,005
Kandesartan16 mg
n=49 n=46 n=49
Lisinopril20 mg
Kandesartan 16mg+
Lisinopril 20mgKandesartan
16 mg
ACEI ve ARB ‘nin dual blokajı daha iyi kan basıncı ve daha iyi proteinüri kontrolü sağlar (!!??)
Hipertansiyon tedavisinde J curve
Tight Blood Pressure Control and Cardiovascular Outcomes Among Hypertensive Patients With Diabetes and Coronary
Artery Disease-INVEST STUDY
N:22576
6400 DİYABETİK, KAH OLAN VAKALAR
Cooper Dehoff JAMA 2010
<130 SKB
130-140
>140
INVEST STUDY-SONUÇLAR
• Tight Control vs Usual Control Log Rank p=0.49Nonfatal MI
• Tight Control vs Usual Control Log Rank p=0.38Nonfatal Stroke Cooper Dehoff JAMA 2010
%11
%10,2
Average after 1st year: 133.5 Standard vs. 119.3 Intensive, Delta = 14.2
Mean # Meds
Intensive: 3.2 3.4 3.5 3.4
Standard: 1.9 2.1 2.2 2.3
ACCORD(The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Blood Pressure Trial)
NEJM 2010
SKB 119.3 mmHg
SKB 133.5 mmHg
Pat
ien
ts w
ith
Eve
nts
(%
)
0
5
10
15
20
Years Post-Randomization
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Primary Outcome Nonfatal MI, Nonfatal Stroke or CVD Death
HR = 0.88
95% CI (0.73-1.06)
P=0.20
ACCORD(The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Blood Pressure Trial)
NEJM 2010
SıkıN (%)
StandartN (%)
P
Ciddi İstenmeyen Etkiler 77 (3.3) 30 (1.3) <0.0001
Hipotansiyon 17 (0.7) 1 (0.04) <0.0001
Senkop 12 (0.5) 5 (0.2) 0.10
Bradikardi/Aritmi 12 (0.5) 3 (0.1) 0.02
Hiperkalemi 9 (0.4) 1 (0.04) 0.01
Böbrek Yetmezliği 5 (0.2) 1 (0.04) 0.12
tGFH <30 mL/min/1.73m2 99 (4.2) 52 (2.2) <0.001
Diyaliz or SDBH 59 (2.5) 58 (2.4) 0.93
NEJM , 2010
ACCORD(The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Blood Pressure Trial)
Telmisartan, Ramipril, or Both in Patients at High Risk for Vascular Events(ONTARGET study)
multisentrik, randomize, çiftkör kontrollü çalışma
Kombine tedavi grubunda; HİPERKALEMİ, SENKOP, DİYARE, TEDAVİ İNTOLERANS, AKUT BÖBREK HASARI VE GFR’de AZALMA ORANLARI DAHA YÜKSEK!
Combined Angiotensin Inhibition for the Treatment of Diabetic Nephropathy (VA NEPHRON-D)
N:1448 hasta
Grup ı:losartan-plasebo
Grup ıı:losartan-lizinopril
NEJM November 14, 2013
Kombine Tedavide ;
Daha fazla hiperkalemi!!
Daha fazla akut böbrek
hasarı!!
ALTITUDE
(Cardiorenal End Points in a Trial of Aliskiren for Type 2 Diabetes)
N: 8561
Tip 2 DM ve KBH
Grup 1: ACEi veya ARB + Aliskiren
Grup 2: ACEi veya ARB + Plasebo
Aliskiren grubunda
hiperkalemi,
hipotansiyon ve
inme oranı anlamlı fazla
RAS blokajına aldosteron antagonisti ilavesi
N:81 Diyabetik nefropatili hasta80 mg lisinopril tedavisi alırken randomize edililyorlar48 haftalık takip.Ambulatuar kan basıncları benzer (<140/80)
Mehdi UF JASN 2009
%34
%17
Diyabetik böbrek hastalığı olanlarda antidiyabetik, antihipertansif ve antiproteinürik tedaviye Spironolaktonun ilave edilmesi ile;- Proteinüride ilave bir azalma gözlemiş- İlave kan basıncı düşüşü elde edilmişAncak;- GFR de ilave düşüş izlenmiş.- Hiperkalemi daha sık karşılaşılmış
Spironolakton ilavesinin renal ve kardiyovasküler sonlanımlar üzerine bu hasta grubunda etkisi net değil.
• SKB≥160 mmHg iken ilaç tedavisi başlaması zorunludur. SKB
≥ 140 mmhg olduğunda da ilaç tedavisi önerilir (A)
• Hedef SKB<140 mmHg (A)
• Hedef DKB<85 mmHg(A)
• Tüm antihipertansifler kullanılabilir. İkili ve daha fazla
kombinasyon gereksinimi fazladır. Proteinüri varlığında RAS
blokerleri tercih edilir. (A)
• Bireysel ilaç seçiminde komorbiditeler dikkate alınır (C )
• İki RAS blokeri kombinasyonu önerilmez. (B)
2013 ESH-ESC GUIDELINESDiyabetik hipertansiflerde öneriler
2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2013;31;1281-1357
• SKB 140 mmhg altına indirilmesi düşünülmelidir (B)
• Belirgin proteinüri varsa, GFR’nin takibiyle SKB<130 mmhg
hedeflenebilir(B)
• RAS Blokerleri proteinürinin azaltılmasında tercih
edilmelidir(A)
• KB hedefine genelde kombinasyon tedavisiyle ulaşır (RAS
blokeri+diger ajanlar)(A)
• Antiproteinürik etkisi güçlü olmakla birlikte iki RAS blokeri
kombinasyonu önerilmez (A)
• Koroner arter hastası böbrek hastalarında aldosteron
antagonistleri bir RAS blokeri ile birlikte önerilmez (C )
2013 ESH-ESC GUIDELINESNefropatili hipertansiflerde öneriler
2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2013;31;1281-1357
Tedaviye
başlama
Tedavi
Hedefi
Öneri 4 ve 5-JNC8
>18 yaş, DM veya KBH
SKB ≥140 mmHg
veya
DKB ≥90 mmHg
SKB<140 mmHg
veya
DKB <90 mmHg
JNC 8 JAMA, December 18, 2013
GRADE E, uzman görüşü
Chapter 4: Diyabetik diyalize girmeyen KBH olan hastalarda kan
basıncı tedavisi
• 4.1: Albuminürisi<30 mg/gün olan, ofis SKB>140 DKB>90
olan diyabetik KBH’lı yetişkinlerde kan basıncını ≤140/90
mmHg olacak şekilde tedaviyi öneriyoruz. (1B)
• 4.2: Albuminürisi>30 mg/gün olan, ofis SKB>130 DKB>90
olan diyabetik KBH’lı yetişkinlerde kan basıncını ≤130/80
mmHg olacak şekilde tedaviyi öneriyoruz (2D)
• 4.3: Albuminürisi 30-300 mg/gün, diyabetik ve KBH olan
erişkinlerde ARB veya ACEI kullanımını öneriyoruz. (2D)
• 4.4: Albuminürisi >300 mg/gün, diyabetik ve KBH olan
erişkinlerde ARB veya ACEI kullanımını öneriyoruz. (1B)
KDIGO Clinical Practice Guideline for the Management
of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease
KDIGO 2012
Kılavuz genel populasyon DM KBH
JNC 8
<60 yaş <140/90 <140/90 <140/90
ADA 2015 <140/90
KDIGO 2012 <140/90 <140/90
ACR≥30 <130/80 <130/80
ESH/ESC 2013 <140/90 <140/85 <140/90
CHEP 2015 <140/90 <130/80 <140/90
ASH 2014 <140/90 <130/80 <140/90
Hedef Kan basıncı : Hala bir fikir birliği yok!!!
Hipertansiyon ve Diyabetes Mellitus
KB > 120/80 mmHg: Yaşam tarzı değişiklikleri kuvvetle önerilmelidir
KB >140/90 mmHg ise ilaç tedavisine başlanmalı, tedavi hedefi sistolik KB 130-139 mmHg ve diyastolik KB 80-89 mmHg olmalıdır.
Hipertansiyon ve Diyabetes Mellitus
Koroner arter hastalığı olan diyabetiklerde <130/80 mmHg risklidir.
Genç diyabetiklerde tedavi yükünü artırmaksızın KB’yi 130/80 mmHg’nın altına indirmek hedeflenebilir.
Diyabetiklerde tedaviye ACE inhibitörü veya ARB grubu ilaçlar ile başlanması önerilir.
Tedavi Eşik ve Hedef Değerleri
Grup Eşik KB Hedef KB
Genel Populasyon ≥140/90 mmHg <140/90 mmHg
Yaşlılar > 65 yaş≥ 80 yaş
≥140/90 mmHg≥ 160 mmHg
<140/90 mmHg140-150 mmHg
Diyabet ≥140/90 mmHg SKB: 130-139 mmHgDKB: 80-89 mmHg
Koroner Arter Hastalığı ≥140/90 mmHg <140/90 mmHg
Kronik Böbrek HastalığıAlbuminüri (≥ 30 mg/gün)
≥140/90 mmHg <140/90 mmHg< 130/80 mmHg
ALBUMİNÜRİ AZALTIMINDA HANGİ İLAÇ?
Palmer SC, Lancet 2015
N:1177diyabetik nefropatili hasta
RENAAL ve IDNT trial vakaları Posthoc analiz Heeerspink HL; Kidney Int 2012
Diyette Tuz kısıtlaması ARB etkisini kuvvetlendirir mi?
Diyette Tuz kısıtlaması ARB etkisini kuvvetlendirir mi?
Heeerspink HL; Kidney Int 2012
• Albuminüriyi azaltma girişimlerine
ne zaman başlayalım?
ROADMAP STUDY(Olmesartan for the Delay or Prevention of Microalbuminuria in Type 2 Diabetes)
Haller H et al. J Hypertension 2006
N:4447 diyabetik hasta-
ilave KV risk faktörü3.2 yıl takipPr son nokta: mikroalbuminüri gelişimiHedef KB<130/80
14
18
16
12
10
8
6
4
2
0
Hastalar
(%)
Kontrol
(n=201)
150 mg
(n=195)
300 mg
(n=194)
İrbesartan
9.7
5.2
14.9
RRR= %39P=0.08
RRR= %70P<0.001
IRMA 2 Primer Son NoktaAşikar Proteinüri Gelişimi
Parving HH et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.
RRR: Rölatif risk azalması
590 diabetik mikroalbuminürik, hipertansif hasta
B1 B2 3 6 12 18 24 30 36 42 48
Study Visit (mos.)
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
Uri
ne p
rote
in,
g/2
4h
Geometric Mean 24 hour Urine Protein by Follow-up VisitCorrected for Missing Data
Irbesartan
Amlodipine
Placebo
The Irbesartan type II diabetic nephropathy trial
(IDNT) Proteinürideki azalma
The Irbesartan type II diabetic nephropathy trial
(IDNT) Primer Son NoktaSerum Kreatininin İki Katına Çıkması, SDBY veya
Ölüme Kadar Geçen Süre
Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.
Hastalar
(%)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
İzlem (ay)
60
0
10
20
30
40
50
60
70
İrbesartan
Amlodipin
Kontrol
RRR %20
P=0.02P=NS
RRR %23
P=0.006
SDBY:Son dönemböbrek yetmezliği
RRR: Nispi risk azalması
Marc A. Pohl et al. JASN 2005;16:3027-3037
The Irbesartan type II diabetic nephropathy trial
(IDNT)
POST HOC ANALİZ
Kronik Böbrek Hastalığında PROTEİNÜRİ VARSA Sıkı KB kontrolü DAHA İYİ renal koruma sağlar
Jicheng LV ve CMAJ, August 6, 2013, 185(11);941-957
Özetle;
• Diyabetik hipertansif hastalarda nefropati habercisi
albuminüri oluşumunu engellemek icin ACEI ya da ARB grubu
bir ilaçla tedaviye başlanmalıdır. ACEI, ARB, aldosteron
antagonisti olan ilaçların kombinasyonundan sakınılmalıdır
• RAS blokajı yapılırken tuz kısıtlaması mutlaka önerilmelidir.*
• Diyabetik hipertansif hastalarda hedef kan basıncı değerleri
hala klavuzlarda farklılıklar göstermekle birlikte genel
yaklaşım <140/90 mmHg dır.
• Anlamlı proteinüri ile seyreden nefropatisi olanlarda hedef
kan basıncı <130/80 mmHg alınabilir
• Koroner arter hastalığı olan diyabetik böbrek hastalığı
olanlarda <130/80 mmHg değerlerinden sakınılmalıdır
Diyabetik böbrek hastalığında progresyonu önlemeye yönelik yaklaşımlar
- PPAR Gamma agonistleri
- Endotelin antagonistleri (avosentan, atrasentan…)
- İlerlemiş glikozilasyon ürün inhibitörleri
- Protein kinaz c inhibitörleri (riboxystaurin)
(aminoguanidin, pyridorin, pimagedin.)
- Selektif vitamin D aktivatörleri (parikalsitol)
- TGF-β inhibisyonu (pirfenidon)
- Antioksidan-antiinflamatuar ilaçlar
(bardoxolon, statinler, pentoksifilin, silymarin.)
- Eikozopentanoik asit
- Anjiotensin konverting enzim 2
Sabrınıza ve ilginize teşekkürler
top related