dr. erhan akinci - turkpsikiyatri.orgdopaminerjik sistem (drd2-taql a1 polimorfizmi) gabaerjik...

Dr. ERHAN AKINCI

Bakırköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Hastanesi

AMATEM KLİNİĞİ

22/06/2010

Madde kullanım bozuklukları;

Çevresel

Gelişimsel

Sosyal Şartlar

Genetik !

Gelişim

Genetik

Davranış

Çevre

Fizyoloji

GELİŞİM

Sosyal/EmosyonelYeti, Beyin Gelişimi,

Puberte

GENETİK

DAVRANIŞ

Kişilik/Mizaç, Dışa vurulmuş veya

içselleştirilmiş bozukluklar

ÇEVRE

Akran etkisi, stres, ulaşılabilirlik

FİZYOLOJİ

Alkol metabolizması, istek, ödül, tolerans,

çekilme

Ödül Eksikliği Sendromu

Beyin haz mekanizmalarındaki eksiklik sonucu

En çok mezolimbik yolak etkileniyor.

Genetik aberasyon Dopamin D2 reseptör geninin varyant formu (A1 Alleli)

Alkol Bağımlılığı ile ilişkili bulunan gen!!!

Dr.Kenneth Blum

Genetik Epidemiyoloji

(Genetik+Çevresel Faktörlerin Katkı Paylarının İncelenmesi)

Aile Çalışmaları

İkiz Çalışmaları (MZ,DZ)

Bağlantı ve İlişki Analizleri

Bir hastalığa, aile çalışmalarında genel topluma göre daha sık karşılaşıyorsak:

İkiz Çalışmaları Monozigotik; MZDizigotik; DZ

Çevre etkisini değerlendirmek için evlat edinme çalışmaları yapılır:

Biyolojik Ebeveynler ve Biyolojik Çocuklar

• Kalıtım kalıbının saptanması: Aile Ağacı İncelemeleri

• Alkolizm en çok çalışılan psikiyatrik bozukluk olmasına rağmen ailesel kalıtım kalıbı konusunda elde edilen veriler birbirini desteklemiyor.

Poligenik Kalıtım Patterni

• Ergenler arasında daha sık

• %86,9’unda çoğul madde kullanımı

Esrar>İnhalan>Ekstazi>Alkol

• Genel populasyonda hayat boyu alkol bağımlılığı oranı %5,4

• Kompleks ve heterojen fenotip;

davranışsal, fizyolojik, farmakolojik ve medikal komponentler

Molecular Genetics of Alcohol Dependence and Related EndophenotypesCurrent Genomics, 2008, 9, 444-451

Mc Clearn ve Rogers, C57 adı verilen ve alkolü tercih eden bir akraba fare nesli üreterek alkol bağımlılığının genetik temelini göstermişler.

• Aile ve İkiz çalışmaları, alkolizmin ailesel geçişi olan bir hastalık olabileceğini desteklemektedir.

• Monozigotlarda%60, Dizigotlarda%39

• Biyolojik Ebevenylerinde Alkolizm öyküsü olan çocuklar 4-5 kat AKB

(Yetiştirilmeden bağımsız, kontrol gruplarına göre)

Alkol Dehidrogenaz (ADH-5)

Sitoplazma

Mitokondri

Alkol Dehidrogenaz

AldehitDehidrogenaz

• Mikrozomal Etanol Oksidasyon Sistemi (MEOS)

(ALDH-2)

Piruvat Dehidrogenaz veα-Ketoglutarat DehidrogenazTiamin ***RiboflavinNiasinPantotenat

Oksaloasetat +

AldehitDehidrogenaz

SitratSiklüsü

Alkol Bağımlılığı ile İlgili Genetik Araştırmalar

Alkol dehidrogenaz (ADH) ve aldehit dehidrogenaz(ALDH)

Dopaminerjik Sistem (DRD2-Taql A1 polimorfizmi)

GABAerjik Sistem (GABAA α1 reseptör polimorfizmi)

Glutamaterjik Sistem (NMDA reseptör polimorfizmi) (NMDAR1 G2108A, NMDAR2A VE 2B -93A/G polimorfizminde G alleli)

Opioid Sistem

Serotonerjik Sistem

Genetikten Epigenetiğe Alkol BağımlılığıCem ŞENGÜL, Hasan HERKENAnadolu Psikiyatri Derg 2009; 10:239-245

ADH1B2 ve 1C2 allelleri alkol bağımlılığında daha az

ADH1B2 alkol içme miktarı ile ilişkili

ADH1B3 ve 1C2 alleli alkol bağımlılığına karşı koruyucu

Aldehid Dehidrogenaz2 allelinin varlığı alkol bağımlılığına karşı koruyucu (Disülfiram etkisi)

Dopaminerjik Reseptörü DRD2 Tagl-A1 polimorfizmi ve alkol bağımlılığı Hedef gen!

GABAerjik Sistem; Ana İnhibitör

(Sedasyon,motor koordinasyon bozukluğu ve yoksunluk)

GABAA α,β,γ,δ alt üniteleri α1 alt ünite polimorfizmi : Alkole erken başlama ve şiddetli yoksunluk

Glutamerjik Sistem; Ana Eksitatör

Alkole en duyarlı: NMDA reseptörü

NMDA R1 G2108A polimorfizmi Şiddetli Alkol Yoksunluğu (Wernicke ve ark.)

NMDA R2A ve 2B reseptörü Tirozin Kinaz geni -93A/G polimormizmi Alkol Bağımlılığı

(Pastor ve ark.)

L-Glutamat-5-phosphat

DRD2 geninin A1 alleli

DRD2 geninin B1 allelinin ve dopamin taşıyıcı geninin A9 alleli

Serotonerjik taşıyıcı allellerin s/s veya s/l genotipi

sigara içenlerde daha sık.

Sitokrom P450 enzim sisteminde nikotini metabolize eden CYP2A6 ve CYP2B6 enzimlerin işlev görmeyen allelleri ile nikotin metabolizması yavaşlar KORUYUCU

Opiat bağımlılığı olanların 1.derece akrabalarında 14 kat sık madde kullanımı öyküsü (n=201 kontrol n=82)

μ Reseptör geninin 118. pozisyonundaki polimorfizm bağımlılık yada koruyuculuk ilişkisi

Kokain ile DRD3 reseptör geninin bağımlılığın gelişiminde etkisi bildirilmiştir.