enfermedades monogenicas
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Enfermedades monogenicas
TRASTORNOS DE HERENCIA MENDALIANA
1. El número de trastornos mendelianos ha aumentado en grandes proporciones
2. Se estima que todo individuo es portador de 5 a 8 genes anormales
3. La mayoría de estos trastornos son recesivos
4. 80-85% son familiares, el resto son mutaciones “de novo”
5. Expresión parcial en el heterozigota y total en el homozigota
6. Codominancia: Expresión total en heterozigotas
7. Pleiotropismo: Una simple mutación produce muchos efectos
8. Heterogeneidad: Un fenotipo puede ser producido por numerosas mutaciones diferentes
9. Polimorfismo simple: Cambio en un nucleótido sin consecuencias, ocurre en más del 1% de la población
TRASTORNOS AUTOSÓMICOS DOMINANTES
1. Determinado por la presencia de un gen anómalo en uno de los autosomas
2. Se manifiestan en el estado heterozigota
3. Por lo menos un progenitor está afectado
4. Trasmisión es vertical en todas las generaciones
5. Riesgo de recurrencia 50%
6. Hombres y mujeres se afectan por igual
7. Los individuos no afectados no transmiten la enfermedad
8. La trasmisión de varón a varón afirma la herencia autosómica dominante
9. Si la enfermedad reduce la fertilidad, aumenta la proporción de mutaciones “de novo”
10.El fenotipo no sólo se refiere a manifestaciones físicas sino a las conductuales y de laboratorio
11.Penetrancia reducida
12.Expresividad variable
13.Mutaciones somáticas
14.El inicio de la enfermedad es retardado, usualmente en el adulto
TRASTORNOS AUTOSÓMICOS RECESIVOS
1. Se manifiestan en el estado homozigota
2. Implica la existencia de mutaciones en ambas copias del gen
3. Trasmisión horizontal: suele haber generaciones sin casos
4. Riesgo de recurrencia 25%
5. Los padres no suelen estar afectados
6. Varones y hembras se afectan por igual (algunos rasgos tienen expresión diferente)
7. Mayor frecuencia de consanguinidad
8. La expresión del defecto suele ser más uniforme
9. La penetrancia completa es más común
10.La enfermedad suele iniciarse a edades tempranas
11.Incluyen la mayoría de los errores congénitos del metabolismo
12.Herencia pseudodominante
TRASTORNOS LIGADOS AL SEXO
1. Varones se ven afectados con más frecuencia
2. Las mujeres portadoras no suelen verse afectadas
3. Todos son ligados al cromosoma X
4. Casi todos son recesivos
5. Varones con mutaciones en el cromosoma Y son infértiles
6. Riesgo de recurrencia: 25%
7. Los trastornos se expresan en el varón
8. Los varones no trasmiten la enfermedad a sus hijos, pero todas sus hijas son portadoras
9. Hijas de madres heterozigota tienen 50% de probabilidad de recibir el gen mutante
10.Es posible que una mujer exprese el fenotipo si el alelo normal es inactivado en la mayoría de las células
ENFERMEDADES AUTOSÓMICAS DOMINANTES
SISTEMA ENFERMEDAD
Nervioso Enfermedad de Huntigton
Neurofibromatosis
Distrofia miotónica
Esclerosis tuberosa
Urinario Enfermedad renal poliquística
Gastrointestinal Poliposis colónica familiar
Hematopoyético Esferocitosis hereditaria
Enfermedad de von Willebrand
Esquelético Síndrome de Marfan
Síndrome de Ehlers-Danlos (algunas variantes)
Osteogénesis imperfecta
Acondroplasia
Metabólico Hipercolesterolemia familiar
Porfiria intermitente aguda
TRASTORNOS AUTOSÓMICOS RECESIVOS
SISTEMA ENFERMEDAD
Metabólico Fibrosis quística
Fenilcetonuria
Galactosemia
Homocistinuria
Enfermedades por almacenamiento lisosomales
Deficiencia de α-antitripsina
Enfermedad de Wilson
Hemocromatosis
Enfermedades por almacenamiento de glucógeno
Hematopoyético Anemia de células falciformes
Talasemias
Endocrino Hierplasia suprarrenal congénita
Esquelético Síndrome de Ehlers-Danlos (algunas variantes)
Alcaptonuria
Nervioso Atrofias musculares neurogénicas
Ataxia de Friedreich
Atrofia muscular espinal
ENFERMEDADES RECESIVAS LIGADAS AL CROMOSOMA X
SISTEMA ENFERMEDAD
Músculoesquelético Distrofia muscular de Duchene
Sangre Hemofilia A y B
Enfermedad granulomatosa crónica
Deficiencia de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa
Inmunitario Agammaglobulinemia
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Metabólico Diabetes insípida
Síndrome de Lesh-Nyhan
Nervioso Síndrome del cromosoma X frágil
BASES BIOQUÍMICAS Y MOLECULARES DE ALGUNAS ENFERMEDADES MENDELIANAS
TIPO/FUNCIÓN
DE LA PROTEÍNA
EJEMPLO ENFERMEDAD
Enzima Fenilalanina hidroxilasa
Hexosaminidasa
Adenosina desaminasa
Fenilcetonuria
Enfermedad de Tay-Sachs
Inmunodeficiencia
combinada grave
Inhibidor enzimático α-antitripsina Enfisema y enfermedad
hepática
Receptor Receptor de lipoproteína de
baja densidad
Receptor de vitamina D
Hipercolesterolemia
familiar
Raquitismo resistente a la
vitamina D
TIPO/FUNCIÓN DE
LA PROTEÍNA
EJEMPLO ENFERMEDAD
Transporte
Oxígeno
Iones
Hemoglobina
Regulador de la
conductancia
transmembrana de la
fibrosis quística
Talasemia, anemia de
células falciformes
Fibrosis quística
Estructural
Extracelular
Membrana celular
Colágeno
Fibrina
Distrofina
Espectrina, anquirina o
proteína 4.1
Osteogénesis imperfecta,
síndrome de Ehlers-
Danlos
Síndrome de Marfan
Distrofia muscular de
Duchene/Becher
Esferocitosis hereditaria
Hemostasia Factor VIII Hemofilia A
Regulación del
crecimiento
Proteína Rb
Neurofibromina
Retinoblastoma
hereditario
Neurofibromatosis tipo 1
HERENCIA MULTIFACTORIAL
1. El riesgo depende del número de mutantes heredades (parientes con expresiones severas)
2. El riesgo de recurrencia (2-7%) el mismo para todos los parientes en primer grado
3. El riesgo para gemelos idénticos es 20-40%
4. En embarazos subsecuentes el riesgo aumenta si el anterior estuvo afectado (7-9%)
5. El riesgo de expresión del rasgo discontinuo (diabetes) ocurrirá solamente cuando la influencia sumatoria de genes y ambiente superen un umbral determinado
SÍNDROME DE MARFAN: Fibrilinopatía Tipo 1
• 70-85% son familiares
• Autosómico dominante con expresión variable
• Defecto en fibrilina 1 (principal componente de microfibrillas en que se deposita la elastina)
• Más de 500 mutaciones del gene FBN1
• Extremidades largas. Hiperextensión. Dolicocefalia. Pliegues supraorbitarios. Pectus excavatum (Abraham Lincoln). Subluxación y dislocación de cristalino (ectopia lentis). Prolapso de válvula mitral. Dilatación de aorta ascendente
EHLERS – DANLOS
• Grupo heterogéneo con el mismo defecto en la síntesis de colágena
• 3 patrones mendelianos (dominante-recesivo-ligado al sexo)
• 6 variantes clínicas (clásica, hipermovilidad, vascular, cifoescoliosis, artrocalasia, dermatosparaxis)
• El gene es muy largo con más de 900 mutaciones identificadas en el cromosoma 19
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
• ¨Enfermedad de receptor¨ para LDL, necesario para el transporte y metabolismo del colesterol (pérdida del control de retroalimentación y aterosclerosis prematura)
• Es el trastorno mendeliano más frecuente (heterozigoto con una mutante, 1:500)
• Heterozigotos: 2-3 veces más colesterol desde el nacimiento
• Homozigotos: 5-6 veces más colesterol desde el nacimiento
TAY – SACHS
• Deficiencia de hexosaminidasa A
• Acumulación de gangliósidos en neuronas
• Nacimiento normal. Síntomas a los 6 meses (incoordinación, retardo mental, flacidez, ceguera, demencia). Muerte en 2-3 años
NIEMANN – PICK (A, B y C)
• Deficiencia de esfingomielinasa
• Tipo A: Infantil, severo, neurológico y visceral: muerte en 3 años
• Tipo B: Organomegalia sin afección encefálica, muerte en el adulto
• Tipo C: Hidrops fetalis, aborto, ataxia, parálisis supranuclear
GAUCHER
• Deficiencia de glucocerebrosidasa
• Tesaurismosis más frecuente
• Depósitos de cerebrósidos en SRE
• Tipo I: (99%) Crónico no neuropático. Esplenomegalia. Alcanzan la edad senil
• Tipo II: Agudo neuropático, infantil
• Tipo III: Intermedio entre I y II
GLUCOGENOSIS
• 10 tipos
• Tipo I (von Gierke): Deficiencia de glucosa-6 fosfatasa. Depósitos en el hígado
• Tipo II (Pompe): Deficiencia de glucosidasa lisosomal. Depósitos generalizados y en corazón
• Tipo V (McArdle): Deficiencia de fosforilasa. Depósitos en músculo esquelético
SÍNDROME DE DOWN1. Trastorno cromosómico más común 1:700 (95% con
trisomía 21, 4% con traslocación Robertsoniana y 1% mosaicos)
2. La causa más común de retardo mental
3. Edad materna: <20 1:1550, >45 1:25
4. Causa ovular: 95%
5. IQ 25-50: 80% (gentiles, tímidos, dóciles)
6. Malformaciones congénitas cardiacas: 40%
7. Leucemia aguda: 10-20 más frecuente
8. Alzheimer: Todos después de 40 años
9. Respuestas inmunes anormales
10.Edad promedio: 47 años (25 en 1983)
SÍNDROME DE KLINEFELTER
• 47XXY (82%), mosaico (15%)
• 1:500 en nacimientos masculinos
• Hábitus eunucoide. Hipogonadismo. Ginecomastia. Infertilidad o azoospermia
• IQ disminuido sin retardo mental
• Elevación de HFS y estradiol. Disminución de testosterona
• Ca de mama (20 veces más frecuente)
• LES
SÍNDROME DE TURNER
• 45X0 (57%), 45XX (14%), mosaicos (29%)
• 1:2000 nacimientos femeninos
• Edema de manos y pies. Cuello palmeado (higroma coli)
• Estatura baja, tórax ancho, hipogonadismo, amenorrea
• Enfermedades congénitas cardiacas
• Estado mental normal
• Hipotiroidismo autoinmune (50%). Intolerancia a la glucosa. Obesidad
• Menopausia antes de la menarca
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