Enfermedades monogenicas

TRASTORNOS DE HERENCIA MENDALIANA

1. El número de trastornos mendelianos ha aumentado en grandes proporciones

2. Se estima que todo individuo es portador de 5 a 8 genes anormales

3. La mayoría de estos trastornos son recesivos

4. 80-85% son familiares, el resto son mutaciones “de novo”

5. Expresión parcial en el heterozigota y total en el homozigota

6. Codominancia: Expresión total en heterozigotas

7. Pleiotropismo: Una simple mutación produce muchos efectos

8. Heterogeneidad: Un fenotipo puede ser producido por numerosas mutaciones diferentes

9. Polimorfismo simple: Cambio en un nucleótido sin consecuencias, ocurre en más del 1% de la población

TRASTORNOS AUTOSÓMICOS DOMINANTES

1. Determinado por la presencia de un gen anómalo en uno de los autosomas

2. Se manifiestan en el estado heterozigota

3. Por lo menos un progenitor está afectado

4. Trasmisión es vertical en todas las generaciones

5. Riesgo de recurrencia 50%

6. Hombres y mujeres se afectan por igual

7. Los individuos no afectados no transmiten la enfermedad

8. La trasmisión de varón a varón afirma la herencia autosómica dominante

9. Si la enfermedad reduce la fertilidad, aumenta la proporción de mutaciones “de novo”

10.El fenotipo no sólo se refiere a manifestaciones físicas sino a las conductuales y de laboratorio

11.Penetrancia reducida

12.Expresividad variable

13.Mutaciones somáticas

14.El inicio de la enfermedad es retardado, usualmente en el adulto

TRASTORNOS AUTOSÓMICOS RECESIVOS

1. Se manifiestan en el estado homozigota

2. Implica la existencia de mutaciones en ambas copias del gen

3. Trasmisión horizontal: suele haber generaciones sin casos

4. Riesgo de recurrencia 25%

5. Los padres no suelen estar afectados

6. Varones y hembras se afectan por igual (algunos rasgos tienen expresión diferente)

7. Mayor frecuencia de consanguinidad

8. La expresión del defecto suele ser más uniforme

9. La penetrancia completa es más común

10.La enfermedad suele iniciarse a edades tempranas

11.Incluyen la mayoría de los errores congénitos del metabolismo

12.Herencia pseudodominante

TRASTORNOS LIGADOS AL SEXO

1. Varones se ven afectados con más frecuencia

2. Las mujeres portadoras no suelen verse afectadas

3. Todos son ligados al cromosoma X

4. Casi todos son recesivos

5. Varones con mutaciones en el cromosoma Y son infértiles

6. Riesgo de recurrencia: 25%

7. Los trastornos se expresan en el varón

8. Los varones no trasmiten la enfermedad a sus hijos, pero todas sus hijas son portadoras

9. Hijas de madres heterozigota tienen 50% de probabilidad de recibir el gen mutante

10.Es posible que una mujer exprese el fenotipo si el alelo normal es inactivado en la mayoría de las células

ENFERMEDADES AUTOSÓMICAS DOMINANTES

SISTEMA ENFERMEDAD

Nervioso Enfermedad de Huntigton

Neurofibromatosis

Distrofia miotónica

Esclerosis tuberosa

Urinario Enfermedad renal poliquística

Gastrointestinal Poliposis colónica familiar

Hematopoyético Esferocitosis hereditaria

Enfermedad de von Willebrand

Esquelético Síndrome de Marfan

Síndrome de Ehlers-Danlos (algunas variantes)

Osteogénesis imperfecta

Acondroplasia

Metabólico Hipercolesterolemia familiar

Porfiria intermitente aguda

TRASTORNOS AUTOSÓMICOS RECESIVOS

SISTEMA ENFERMEDAD

Metabólico Fibrosis quística

Fenilcetonuria

Galactosemia

Homocistinuria

Enfermedades por almacenamiento lisosomales

Deficiencia de α-antitripsina

Enfermedad de Wilson

Hemocromatosis

Enfermedades por almacenamiento de glucógeno

Hematopoyético Anemia de células falciformes

Talasemias

Endocrino Hierplasia suprarrenal congénita

Esquelético Síndrome de Ehlers-Danlos (algunas variantes)

Alcaptonuria

Nervioso Atrofias musculares neurogénicas

Ataxia de Friedreich

Atrofia muscular espinal

ENFERMEDADES RECESIVAS LIGADAS AL CROMOSOMA X

SISTEMA ENFERMEDAD

Músculoesquelético Distrofia muscular de Duchene

Sangre Hemofilia A y B

Enfermedad granulomatosa crónica

Deficiencia de glucosa-6-fosfato

deshidrogenasa

Inmunitario Agammaglobulinemia

Síndrome de Wiskott-Aldrich

Metabólico Diabetes insípida

Síndrome de Lesh-Nyhan

Nervioso Síndrome del cromosoma X frágil

BASES BIOQUÍMICAS Y MOLECULARES DE ALGUNAS ENFERMEDADES MENDELIANAS

TIPO/FUNCIÓN

DE LA PROTEÍNA

EJEMPLO ENFERMEDAD

Enzima Fenilalanina hidroxilasa

Hexosaminidasa

Adenosina desaminasa

Fenilcetonuria

Enfermedad de Tay-Sachs

Inmunodeficiencia

combinada grave

Inhibidor enzimático α-antitripsina Enfisema y enfermedad

hepática

Receptor Receptor de lipoproteína de

baja densidad

Receptor de vitamina D

Hipercolesterolemia

familiar

Raquitismo resistente a la

vitamina D

TIPO/FUNCIÓN DE

LA PROTEÍNA

EJEMPLO ENFERMEDAD

Transporte

Oxígeno

Iones

Hemoglobina

Regulador de la

conductancia

transmembrana de la

fibrosis quística

Talasemia, anemia de

células falciformes

Fibrosis quística

Estructural

Extracelular

Membrana celular

Colágeno

Fibrina

Distrofina

Espectrina, anquirina o

proteína 4.1

Osteogénesis imperfecta,

síndrome de Ehlers-

Danlos

Síndrome de Marfan

Distrofia muscular de

Duchene/Becher

Esferocitosis hereditaria

Hemostasia Factor VIII Hemofilia A

Regulación del

crecimiento

Proteína Rb

Neurofibromina

Retinoblastoma

hereditario

Neurofibromatosis tipo 1

HERENCIA MULTIFACTORIAL

1. El riesgo depende del número de mutantes heredades (parientes con expresiones severas)

2. El riesgo de recurrencia (2-7%) el mismo para todos los parientes en primer grado

3. El riesgo para gemelos idénticos es 20-40%

4. En embarazos subsecuentes el riesgo aumenta si el anterior estuvo afectado (7-9%)

5. El riesgo de expresión del rasgo discontinuo (diabetes) ocurrirá solamente cuando la influencia sumatoria de genes y ambiente superen un umbral determinado

SÍNDROME DE MARFAN: Fibrilinopatía Tipo 1

• 70-85% son familiares

• Autosómico dominante con expresión variable

• Defecto en fibrilina 1 (principal componente de microfibrillas en que se deposita la elastina)

• Más de 500 mutaciones del gene FBN1

• Extremidades largas. Hiperextensión. Dolicocefalia. Pliegues supraorbitarios. Pectus excavatum (Abraham Lincoln). Subluxación y dislocación de cristalino (ectopia lentis). Prolapso de válvula mitral. Dilatación de aorta ascendente

EHLERS – DANLOS

• Grupo heterogéneo con el mismo defecto en la síntesis de colágena

• 3 patrones mendelianos (dominante-recesivo-ligado al sexo)

• 6 variantes clínicas (clásica, hipermovilidad, vascular, cifoescoliosis, artrocalasia, dermatosparaxis)

• El gene es muy largo con más de 900 mutaciones identificadas en el cromosoma 19

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

• ¨Enfermedad de receptor¨ para LDL, necesario para el transporte y metabolismo del colesterol (pérdida del control de retroalimentación y aterosclerosis prematura)

• Es el trastorno mendeliano más frecuente (heterozigoto con una mutante, 1:500)

• Heterozigotos: 2-3 veces más colesterol desde el nacimiento

• Homozigotos: 5-6 veces más colesterol desde el nacimiento

TAY – SACHS

• Deficiencia de hexosaminidasa A

• Acumulación de gangliósidos en neuronas

• Nacimiento normal. Síntomas a los 6 meses (incoordinación, retardo mental, flacidez, ceguera, demencia). Muerte en 2-3 años

NIEMANN – PICK (A, B y C)

• Deficiencia de esfingomielinasa

• Tipo A: Infantil, severo, neurológico y visceral: muerte en 3 años

• Tipo B: Organomegalia sin afección encefálica, muerte en el adulto

• Tipo C: Hidrops fetalis, aborto, ataxia, parálisis supranuclear

GAUCHER

• Deficiencia de glucocerebrosidasa

• Tesaurismosis más frecuente

• Depósitos de cerebrósidos en SRE

• Tipo I: (99%) Crónico no neuropático. Esplenomegalia. Alcanzan la edad senil

• Tipo II: Agudo neuropático, infantil

• Tipo III: Intermedio entre I y II

GLUCOGENOSIS

• 10 tipos

• Tipo I (von Gierke): Deficiencia de glucosa-6 fosfatasa. Depósitos en el hígado

• Tipo II (Pompe): Deficiencia de glucosidasa lisosomal. Depósitos generalizados y en corazón

• Tipo V (McArdle): Deficiencia de fosforilasa. Depósitos en músculo esquelético

SÍNDROME DE DOWN1. Trastorno cromosómico más común 1:700 (95% con

trisomía 21, 4% con traslocación Robertsoniana y 1% mosaicos)

2. La causa más común de retardo mental

3. Edad materna: <20 1:1550, >45 1:25

4. Causa ovular: 95%

5. IQ 25-50: 80% (gentiles, tímidos, dóciles)

6. Malformaciones congénitas cardiacas: 40%

7. Leucemia aguda: 10-20 más frecuente

8. Alzheimer: Todos después de 40 años

9. Respuestas inmunes anormales

10.Edad promedio: 47 años (25 en 1983)

SÍNDROME DE KLINEFELTER

• 47XXY (82%), mosaico (15%)

• 1:500 en nacimientos masculinos

• Hábitus eunucoide. Hipogonadismo. Ginecomastia. Infertilidad o azoospermia

• IQ disminuido sin retardo mental

• Elevación de HFS y estradiol. Disminución de testosterona

• Ca de mama (20 veces más frecuente)

• LES

SÍNDROME DE TURNER

• 45X0 (57%), 45XX (14%), mosaicos (29%)

• 1:2000 nacimientos femeninos

• Edema de manos y pies. Cuello palmeado (higroma coli)

• Estatura baja, tórax ancho, hipogonadismo, amenorrea

• Enfermedades congénitas cardiacas

• Estado mental normal

• Hipotiroidismo autoinmune (50%). Intolerancia a la glucosa. Obesidad

• Menopausia antes de la menarca