farmaci antifungini. micosi profonde micosi superficiali 1) farmaci per uso sistemico 2) farmaci per...

Farmaci antifungini

micosi profonde

micosi superficiali

1) Farmaci per uso sistemico

2) Farmaci per uso topico

micosi superficiali

(David S. McKinsey, MD Infect Med 20(8):392-399, 2003)

THE NEWER SISTEMIC ANTIFUNGAL DRUGS

Parete cellulareEchinocandine (caspofungin)

Membrana cellulare

Polieni (amfotericina) si legano all’ergosterolo di membrana,

alterandone l’integrità

Imidazoli-triazoli Inibiscono citocromo P-450Allilammine inibitori delle demetilasi-bloccano la sintesi di ergosterolo

Acidi nucleiciGriseofulvinainibisce la mitosi fungina

5-flucitosina trasformata in 5-fluorouracile inibisce la sintesi degli acidi nucleici.

(David S. McKinsey, MD Infect Med 20, 392-399,2003)

Target degli antimicotici

Modello di un poro formato dall’amfotericina B nel doppio strato lipidico della membrana

Acetyl CoA

Squalene

Lanosterol

(ergosterol)

AllilamineTerbinafina (1996)

Azoli Fluconazolo (1960)Voriconazolo (2000)

Squalene-2,3 oxide

Squalene monooxygenase

14--demethylase

Meccanismo d’azione

PolieniAmfotericina B (1955)

Dermatofiti

Pityrosporum

Candidosi

Aspergillus

Blastomicosi

Coccidioidomicosi

Criptococcosi

Istoplasmosi

Paracoccidioidomicosi

Cromoblastomicosi

Sporotricosi

Mucormicosi

Toluropsia

Pseudoallescheriasi

Zigomicosi

XC

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Griseo

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osin

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Infezione

Indicazioni cliniche degliagenti antimicotici

Indicazioni cliniche degliagenti antimicotici

Page-CurtisFarmacologiaIntegrata

IDSA Practice Guidelines for Aspergillus

• Early management– Prompt, aggressive diagnosis – Therapy initiated on suspicion of diagnosis

• Antifungal therapy– Intravenous therapy initiated – AmB deoxycholate at maximum doses (1-

1.5 mg/kg/die)– Lipid AmB: impaired renal function or

intolerance – Itraconazole: oral therapy, sequential use

IDSA= Infectious Diseases Society of America

Stevens DA et al, Clin Infect Dis 2000;30:696-709

Anni ’50 Anni ’60 Anni ’70 Anni ’80 Anni ’90

Amfotericina liposomiale

Preparazione Preparazione liposomiale liposomiale di di amfotericina amfotericina B B appositamente studiata per risolvere i problemi appositamente studiata per risolvere i problemi correlati all’uso della forma convenzionalecorrelati all’uso della forma convenzionale

LiposomiLiposomi: vescicole lipidiche : vescicole lipidiche submicroscopichesubmicroscopicheche incapsulano il farmaco migliorandone rilascio che incapsulano il farmaco migliorandone rilascio e tollerabilitàe tollerabilità

Amfotericina desossicolato

AMFOTERICINA B

- amfotericina B desossicolato- amfotericina B liposomiale

  farmacocineticaassorbimento orale nullo, legame farmacoproteico 95%, emivita > 24h, escrezione renale molto lenta (15 gg). 

Uso sistemico: iv lenta, vari protocolli terapeutici via intratecale (meningite criptococcica)

  In associazione alla Flucitosina (os; iv) Candidosi viscerale Candidosi mucocutanea Aspergillosi invasiva Meningite criptococcica

Uso topico: sospensione (candidosi cutanea, orale, intestinale), instillazione vescicale, aerosol

Indicazioni cliniche Amfotericina B

Adverse reactions following intravenous infusion of amphotericin B

• Fever, chills, hypotension

• Vomiting

• Dyspnea

• Headache

• Thrombophlebitis at the site of injection

• Renal toxicity

Adverse effects of flucytosine

• Vomiting, diarrhea

• Allergic reactions

• Epatic toxicity

• Anaemia, leucopoenia, thrombopoenia

Itraconazole

Aspergillus, Istoplasma,

Blastomices, Coccidioides,

Sporothrix, Dermatophytes

Fluconazole

Candida Criptococcus

Azole spectrumAzole spectrumAzole spectrumAzole spectrum

VoriconazoloVoriconazolo

• In vitro 60-volte più efficace del fluconazolo

• Efficace nelle infezioni da Candida e da Aspergillus

• Efficace in pazienti infetti da Scedosporium e Fusarium

• Meglio tollerato dell’Amfotericina B

Keto Itra Fluco

picco sierico (mg/l) 3-4 5-6 1

emivita 8-9 17-20 22-25

legame farm-proteico 95 99.8 12

concentrazione nel liquor (% conc. serica)

10 10 70-90

metabololismo epatico ++ ++ ±

elimininazione urinaria (% 24 h)

2-4 --- 60-90

Profilo farmacocinetico degli antifungini azolici

* reazioni locali

* tromboflebiti, brividi, febbre (i.v.)

* tossicità epatica

* ginecomastia, effetti antiandrogeni

* rash cutanei

* cefalea, vertigini   

Effetti indesiderati degli AZOLICI

Controindicazioni:Controindicazioni: gravidanza, allattamento

Tabella 1. Interazioni dell’Itraconazolo e del Fluconazolo (www.farmacovigilanza.org)

  Farmaco Itraconazolo (Itr) Fluconazolo (Flc) Suggerimenti

Teofillina   livelli plasmatici di teofillina

Ca antagonisti (diidropiridine)

Insorgenza di edema    

Sulfaniluree ipoglicemia i livelli plasmatici di tolbutamide, glipizide e glibenclamide

Può essere necessario aggiustare la posologia delle sulfaniluree.

Inibitori delle proteasi, AZT 

livelli plasmatici di ritonavir ed indinavir

livelli plasmatici di AZT

Statine livelli plasmatici di alcune statine Rischio di rabdiomiolisi

Idroclorotiazide   livelli plasmatici di Flc per ridotta clearance renale

Chinidina Comparsa di tinnito e ridotta funzionalità uditiva

Sildenafil livelli plasmatici di Itr sino al 200%

  Si consiglia di ridurre la dose iniziale di sildenafil.

= aumento; = diminuizione; CYP citocromo; Itr = Itraconazolo; Flc = Fluconazolo.  

Tabella 1. Interazioni dell’Itraconazolo e del Fluconazolo (www.farmacovigilanza.org)  Farmaco Itraconazolo (Itr) Fluconazolo (Flc) Suggerimenti

Antiacidi, inibitori pompa protonica,

antistaminici H2

assorbimento di Itr   Assumere Itr lontano dai pasti

Warfarina livelli plasmatici livelli plasmatici rischio di emorragia

Fenitoina, Fenobarbital, Carbamazepina

livelli plasmatici di Itr livelli plasmatici di fenitoina

Benzodiazepine livelli plasmatici di midazolam e alprazolam

  Cautela. Si sconsiglia la co-somministrazione

Rifampicina,Rifabutina 

livelli plasmatici di Itr  

livelli plasmatici di Flc  

Astemizolo TerfenadinaCisapride

livelli plasmatici Rischio di torsione di punta

livelli plasmatici Rischio di torsione di punta

Estrema cautelaSi sconsiglia la co-somministrazione

Buspirone livelli plasmatici di buspirone

Ciclosporina e Tacrolimus

livelli plasmatici dei due farmaci

livelli plasmatici dei due farmaci

Attento monitoraggio

Digossina dei livelli plasmatici di digossina

= aumento; = diminuizione; CYP citocromo; Itr = Itraconazolo; Flc = Fluconazolo.

Voriconazolo

CYP2C19* CYP2C9 CYP3A4

(72% N-ossidazione) 8 metaboliti con modesta attività antifungina

*I metabolizzatori lenti possono presentare livelli fino a 4 volte superiori alla norma

Voriconazolo: Metabolismo

Effetti avversi del voriconazolo

tossicità epatica

disturbi visivi (aumentata percezione della luce, visione offuscata, fotofobia, alterazioni dei colori)

reazioni cutanee: rash del tronco e braccia, eritemi generalizzati

fotosensibilità

Si raccomanda il monitoraggio della funzione epatica

Interazioni del voriconazolo

• Rifampicina

• rifabutina

• fenobarbital

• carbamazepina

ALLILAMINE: naftifina, terbinafinanaftifina, terbinafina  

naftifinanaftifinaimpiego topico nelle infezioni da dermatofiti terbinafinaterbinafinaimpiego topico e orale nelle infezioni da tinea corporis, t. cruris, t. pediscandidosi cutaneapityriasis versicolor 

GRISEOFULVINA

Impiego clinico: tigne, onicomicosi (trattamento di mesi)

Reazioni avverse: nausea, intolleranza gastrointestinale, diarrea, coliche, epatotossicità, leucopenia, vertigini, cefalea, perdita della memoria, della capacità intellettiva, esantemi, fotosensibilizzazione   

Interazioni: anticoagulanti, antidiabetici orali, associazioni estroprogestiniche  

Caspofungin

Ampio spettro di attività in vitro nei confronti di:

Aspergillus spp. (fumigatus, flavus, niger, nidulans, terreus)

Candida spp. (albicans, dubliniensis, glabrata, guilliermondii, kefyr, krusei, lipolytica, lusitaniae, parapsilosis, pseudotropicalis, tropicalis)

Impiego clinico del Caspofungin

in pazienti refrattari o intolleranti alla terapia standard:

amfotericina B liposomiale

itraconazolo, voriconazolo

Farmacocinetica

• scarsa biodisponibilità orale

• legame con le proteine plasmatiche > 95%

• eliminazione epatica e renale

 VIRUS OSPITE

farmaco modificatore dellaantivirale risposta biologica

FARMACI ANTIVIRALIacyclovir, valaciclovir, famciclovir, cidofovir,foscarnet ganciclovir

virus erpetici

amantadina, ribavirina, zanamivir

virus respiratori

inibitori della transcrittasi inversa,inibitori delle proteasi, inibitori delle integrasi

HIV

Stadi della moltiplicazione virale

ed agenti antivirali

Analoghi nucleosidici

• Acyclovir

• Valacyclovir

• Famciclovir*

• Penciclovir*

• Ganciclovir

• Cidofovir

• Vidarabina*

Acyclovir

* Non in commercio in Italia

Incorporazione nel DNA virale con conseguente terminazione della catena

Viene a mancare il punto d’attacco per Viene a mancare il punto d’attacco per l’ulteriore allungamento della catenal’ulteriore allungamento della catena

Valaciclovir

Altri farmaci di uso nelle infezioni erpetiche

• Foscarnet (CMV, iv)

• Idoxuridina e trifluridina (cheratite HS) *

• Fomivirsen (retinite CMV) *

* uso topico

Impieghi clinici

   infezioni di cute e mucose, oculari

encefalite erpetica, inf. disseminate

profilassi in pazienti immunocompromessi

Somm. iv, os, pomata oftalmica

ACYCLOVIR

(Herpes simplex, Varicella zooster)

farmacocinetica

os: biodisponibilità limitata

iv: buona diffusione tissutale (liquido c.s., umor acqueo, vitro, saliva, latte, fegato, rene, polmone, placenta)

escrezione renale

ACYCLOVIR

  infiammazioni e flebiti (i.v.)

  dolori urenti o trafittivi nel punto d'applicazione (pomata)

  nausea, vomito, disturbi gastrointestinali (os)

danni neurologici (letargia, allucinazioni, tremori, convulsioni)

danni renali (precipitazione)

  depressione midollare ?

 AvvertenzeAvvertenze: somm. i.v. molto lentamente e mantenere : somm. i.v. molto lentamente e mantenere un'adeguata idratazioneun'adeguata idratazione

Effetti indesiderati dell’ Acyclovir

 ciclosporina, aminoglicosidici nefrotossicitàamfotericina

AZT aggravamento turbe neurologiche

 metotrexate ridotta escrezione

del metotrexate

Interazioni dell’Acyclovir

 Effetti indesiderati     tromboflebiti

     epatite

     inibizione degli steroidi surrenalici e testicolari

     cristalluria ed ostruzione canalicolare

     turbe neurologiche

     grave depressione midollare

GANCYCLOVIR (CMV, HSV-1, HSV-2, EBV) 

+ AZT tossicità ematologica

Avvertenze: somm. molto lentamente e idratare opportunamente il paziente

GANCYCLOVIR, CIDOFOVIR

Farmaci nelle infezioni da virus respiratori

• Amantadina (virus influenzale A)

• Zanamavir, Oseltamavir (virus influenzale A e B)

• Ribavirina (virus respiratorio sinciziale, epatite

cronica in associazione a IFN-)

• Palivizumab (prevenzione infezioni da virus

respiratorio sinciziale)

(HSV-1, HSV-2, CMV, adenovirus, virus influenzale A e B, parainfluenzale, virus respiratorio sinciziale, virus del

morbillo, virus epatite) 

Somministrazione

aerosol (bronchiolite da virus respiratorio sinciziale)os (epatite cronica)iv (febbre di Lassa)

RIBAVIRINA (Virazolo)

Effetti indesiderati della Ribavirina

Anemia emolitica

Depressione

Tosse

Prurito, rash cutanei

Insonnia

Anoressia

Teratogenicità

I farmaci nel trattamento delle epatiti virali

• IFN-

• Lamivudina + IFN- (epatite B)

• Ribavirina + IFN- (epatite C)

Uso sistemico: iv; im

•    HSV, VZ, CMV • epatite virale • papilloma•    sarcoma di Kaposi•    leucemia a cellule capellute• profilassi in pazienti mmunocompromessi

Uso topico:spray nasale, collirio, infiltrazioni

Impieghi clinici degli interferoni

Effetti indesiderati dell’IFN

• Flu-like syndrome

(cefalea, astenia, mialgia, febbre) • Nausea• Diarrea• Neuropatia• Retinopatia• Alterata funzionalità

tiroidea

• Sintomi psichiatrici (ansia, insonnia, depressione)

• Alopecia• Trombocitopenia• Neutropenia • Dolore nel sito

d’iniezione

INF pegilato versus INF

ridotta clearance renale

migliore assorbimento

livelli plasmatici costanti per periodi più lunghi

migliore tollerabilità

infezione cronica evolutivacaratterizzata da grave immunodeficienzaAIDS

HAART

hhighly active antiretroviral therapy

Target dei farmaci antiretrovirali

 Inibitori della transcrittasi inversa

 NucleosidiciAZT (zidovudina o azidotimidina)ddI (didanosina), ddC (dideossicitidina)3TC (lamidovudina), ZalcitabinaAbacavir

 Non nucleosidiciNevirapina, Delavirdina, Efavirenz

Farmaci antiretrovirali (1)

Analoghi dei nucleosidi usati nella terapia dell'HIV

Inibitori della proteasi

Saquinavir

Indinavir

Ritonavir

Nelfinavir

Amprenavir

Farmaci antiretrovirali (2)

 Effetti indesiderati:esofagiti ed ulcere esofageenausea, vomitomodificazioni unguealiturbe psichichedepressione midollare

 Interazioni: ganciclovir, flucitosina, vinblastina, doxorubicina, cotrimossazolo, FANSaggravamento della tossicità ematologica

AZIDOTIMIDINA (ZIDOVUDINA, AZT)

 LAMIDOVUDINA (3TC) os

associazione con AZT (conta CD4+ 500 cellule/mm3).

 Farmacocinetica

Basso legame con le proteine plasmatiche, T/2 5-7 ore, immodificata ed escreta principalmente per via renale.

L’assunzione con il cibo riduce la Cmax del

farmaco.

Effetti indesiderati

cefalea, senso di fatica, nausea, vomito, dolori addominali, diarrea

insonnia, neuropatia perifericatossedolori muscolaripancreatiteneutropenia, anemia, trombocitopeniareazioni di ipersensibilità 

LAMIDOVUDINA (3TC)

Avvertenze Evitare l’uso in gravidanza e durante l’allattamento Modificare la posologia in caso di insufficienza renale

  Interazioni+ cotrimossazolo: concentrazioni plasmatiche di lamidovudina 

Lamidovudina

INIBITORI DELLE PROTEASI

Effetti collaterali:

 dolori addominali, diarrea, nausea, vomito cefalea, malessere, senso di affaticamento dolori muscolari neuropatia periferica neutropenia, anemia, trombocitopenia reazioni di ipersensibilità

    sindrome lipodistrofica (IP ed NRTI)   ipercolesterolemia ed ipertrigliceridemia (IP)    iperglicemia (IP)    acidosi lattica (NRTI) tossicità epatica    pancreatite (NRTI)   alterazioni a carico del tessuto osseo (IP)

IP inibitori delle proteasi

NRTI inibitori della transcrittasi inversa

Effetti a lungo termine della terapia HAART

Farmaco Inibizione Induzione

Indinavir CYP3A4

Nelfinavir CYP3A4 CYP3A4

Ritonavir CYP3A4, CYP2D6,CYP2C9/19

CYP3A4, CYP1A2

Saquinavir CYP3A4a

Effetti degli IP sugli isoenzimi del citocromo P450

a non rilevante dal punto di vista clinico

Amprenavir Indinavir Nelfinavir Ritonavir Saquinavir Delavirdina Efavirenz

Nevirapina IDV SQV EFV

Efavirenz APV IDV NFV RTV SQV

Delavirdina IDV NFV RTV SQV

Saquinavir APVSQV

SQV SQV

Ritonavir APV IDV NFV

Nelfinavir APV IDV NFV DLV

Indinavir APV IDV

ZidovudinaDidanosina

ZDV ddI

Interazioni tra IP, NNRTI ed NRTI(da HIV/AIDS Clinical Management, vol. 3 –

Medscape 2000)

aumento dei livelli plasmatici; riduzione dei livelli plasmatici

Abbreviazioni:IDV: indinavir DLV: delavirdina NFV: nelfinavir NVP: nevirapinaSQV: saquinavir EFV: efavirenz RTV: ritonavir ZDV: zidovudina APV: amprenavir ddI: didanosina

Indinavir(IDV)

Ritonavir(RTV)

Saquinavir(SQV)

Nelfinavir(NFV)

Statine È possibile significativo dei livelli delle statine. Cautela nella co-somministrazione

FenobarbitaleFenitoinaCarbamazepina

IDV possibile Controllo dei livelliplasmatici deglianticonvulsivanti

CautelaControllo dei livelliplasmatici deglianticonvulsivanti

SQV possibile Controllo dei livelliplasmatici deglianticonvulsivanti

NFV possibile Controllo deilivelli plasmaticideglianticonvulsivanti

MetadoneBuprenorfina

Metadone del 37%.Può essere necessarioaumentare la dose dimetadone

Miscellanea teofillina trazodone, zolpidem,desipramina, triazolam,midazolam, tacrolimus,sildenafil, nifedipina,diltiazem, verapamil,terfenadina, astemizolo,cisapride, tolbutamide,amiodarone, encainide,propafenone, chinidina

Desametasone puòdeterminare SQV

Interazioni tra IP ed altri farmaci (2)(HIV/AIDS Clinical Management, vol. 3 – Medscape 2000,

HIV/AIDS Treatment Guidelines US Public Health Service, 1999)

aumento dei livelli plasmatici;  riduzione dei livelli plasmatici

Nevirapine ( NVP) Delavirdine (DVL) Efavirenz (EFV)Ketoconazolo Ketoconazolo 63%

NVP 15-30%Rifampicina NVP 37% DLV 96% Evitare la co-

somministrazioneEFV 25%

Rifabutina NVP 16% DLV 80%Rifabutina 100%Evitare la co-sommini-strazione

Rifabutina 35%Può essere necessarioaggiustare la dose dirifabutina

Claritromicina NVP 26%,claritromicina 30%.

claritromicina 100%DLV 44%

Claritromicina 39%

Contraccettiviorali

Etinilestradiolo 37%

Statine Potenziale statineEvitare la co-sommini-strazione

FenobarbitalePhenitoinaCarbamazepina

Controllo livelliplasmatici degliantiepilettici

Possibile DLVControllo livelli plasmaticidegli antiepilettici

Controllo livelliplasmatici degliantiepilettici

Metadone Metadone Rischio sindromed’astinenza

Interazioni tra NNRTI ed altri farmaci (HIV/AIDS Clinical Management, vol. 3 – Medscape 2000,

HIV/AIDS Treatment Guidelines US Public Health Service, 1999)

aumento dei livelli plasmatici; riduzione dei livelli plasmatici

infezioni correlate   AIDS sindromi neurologiche 

neoplasie

 *elevato grado di malignità

  stadi avanzati all’esordio

  frequente coinvolgimento del SNC  

trattamento: regime M-BACOD (metotrexate, bleomicina, adriamicina, ciclofosfamide, vincristina, desametasone)

Linfomi associati all’AIDS

AZT + IFN

Teniposide +Bleomicina

Bleomicina + Vincristina

  Retinoidi (fase III) + IFN

    Retinoidi + Etoposide 

Farmaci nel trattamento del sarcoma di Kaposi

  farmaci in grado di bloccare o ridurre la

replicazione virale

farmaci che potenziano e ricostituiscono il sistema immunitario

farmaci citoprotettori

chemioterapici per la profilassi e la terapia delle infezioni opportunistiche

chemioterapici per la cura dei tumori HIV-correlati

farmaci sintomatici

Strategia terapeutica

prolungamento del periodo di latenza clinica

prolungamento della sopravvivenza globale miglioramento della qualità della vita contenimento dei costi umani e socio-sanitari

Obiettivi della terapia anti-HIV