farmacodinamia

FARMACODINAMIADr RA Diez

09-08-07

¿Qué vamos a discutir?

• Las bases de la acción de los medicamentos

• Farmacodinamia para explicar:la acción terapéutica y los efectos adversos de las drogas.

• El concepto de Farmacodinamia es amplio y cambiante, así como las técnicas de estudio y su marco de aplicación.

Farmacología: Concepto

• Ciencia que estudia las drogas (entendidas como sustancias que modifican sistemas biológicos).

• En este curso, Farmacología Médica (vs. Farmacología en FyB, Veterinaria, Odontología, Exactas, etc...).

• Implica priorizar Farmacodinamia y Farmacocinética.

Farmacología médica

• Estudia las drogas aplicadas a prevenir, diagnosticar o tratar problemas de salud humanos (incluyendo la modificación de funciones fisiológicas). Ejemplos:

Prevenir: vacunas, anticonceptivos, etc.Diagnosticar: empleo de protirelina (TRH) en

estudio de función tiroidea, etc.Tratar: empleo de antibióticos en infecciones,

anticonvulsivantes en epilepsia, etc.

¿Para qué sirven?• La Farmacodinamia estudia qué acciones

tienen las drogas (analizando desde sus interacciones moleculares hasta sus consecuencias). Permite elegir qué droga hace falta para cada situación.

• La Farmacocinética estudia los factores que determinan la concentración de las drogas en distintos puntos del organismo. Permite elegir de qué manera administrar una droga.

¿Qué sabemos de las acciones de las drogas y sus mecanismos?

• Varias acciones, numerosos efectos y escasos mecanismos (en general incompletos).

• La diferencia entre acción y efecto es el nivel de análisis, sin una definición precisa y universal.

• Mecanismo de acción se refiere a la interacción molecular inicial de la droga que genera la acción y luego el efecto.

Ejemplos

• El aciclovir se emplea en el tratamiento del herpes labial porque tiene efecto antiviral contra el Herpes simplex. Su acción es inhibir la replicación del Herpes simplex y el mecanismo de acción es la inhibición de la ADN polimerasa de ese virus.

• El propranolol se emplea para tratar la cardiopatía isquémica porque tiene efecto antianginoso. Su acción es disminuir la estimulación adrenérgica cardíaca y el mecanismo es antagonismo en los receptores beta adrenérgicos.

¿Por qué es tan limitado nuestro conocimiento de Farmacodinamia?• El concepto dominante actualmente es que

las drogas ejercen su efecto como resultado de interacciones moleculares, en forma similar al resto de las interacciones subyacentes a los fenómenos biológicos.

• Este pensamiento se desarrolló en los últimos dos siglos y aún existen ramas de la medicina que no lo aceptan (caso extremo, pero no único: la Homeopatía).

¿Todo el efecto obtenido en un tratamiento es por la actividad

farmacodinámica de las drogas?

Rta: NO

¿Qué determina el efecto de un medicamento en un paciente?

Hay por lo menos dos componentes:

• La actividad “objetiva” de la droga, como resultado de haber alcanzado una cierta concentración en el órgano blanco.

• El efecto “placebo” y otros efectos no vinculados a sus propiedades farmacodinámicas sino a las expectativas del paciente.

Esos “otros” componentes son

• Evolución espontánea de la condición en tratamiento.

• Influencias simultáneas no registradas.

• El efecto del placebo en el paciente. (¿Existe?

• Otros....

¿Existe el efecto placebo?

• Aunque la mayoría acepta su existencia, hay datos (aislados) en contra.

• En un estudio sobre 114 ensayos clínicos que incluían una rama placebo y una rama sin tratamiento, NO hubo diferencia entre ambas, salvo en evaluación subjetiva del dolor (NEJM 344:1594, 2001).

• Actualmente, el consenso es que existe...

Efecto Placebo

• Existe siempre, incluso en enfermedades claramente orgánicas, como el Parkinson.

• El efecto placebo es MAYOR cuanto mayor es el componente subjetivo de la dolencia en evaluación y cuanto mejor es el centro asistencial donde se efectúa un estudio.

• Problema implícito: no siempre es fácil detectar falta de eficacia asociada a defectos en la medicación, especialmente a corto plazo.

Efecto Placebo(en ensayos clínicos de antidepresivos)

Efecto placebo ES 75% DE LA RESPUESTATomado de Enserink, Science 284:238, 1999

Efecto Placebo en SNC

Painless. This is your brain on placebos. CREDIT: P. PETROVIC ET AL(Tomado de Holden, Drugs and Placebos look alikein the brain. Science 295:947, 2002.

Aumento de flujo similar en tronco cerebral y cingulus cortical rostral anterior con opiáceo y con placebo (n=9)

Placebo en Parkinson

Liberación de dopamina en estriado por placebo (PET con [11C]racloprida en un paciente con Parkinson). La menor imagen obtenida con placebo (solución fisiológica) es por ocupación de sitios de unión de racloprida por la dopamina liberada. De la Fuente Fernández et al., Lancet Neurol 1:85, 2002.

¿Qué tipos de interacciones explican la acción de las drogas?

• Especificas, con macromoléculas que tienen función. La interacción modifica la función (la aumenta o la disminuye). Esas macromoléculas se denominan Receptores y las drogas que actúan así son Drogas de Acción Especifica.

• No especificas, con otras moléculas. Las drogas que actúan así son Drogas de Acción No Especifica.

DROGAS DE ACCIÓNNO ESPECÍFICA

• Son las que NO utilizan receptores.

• Constituyen un grupo heterogéneo.

• Ejemplos relevantes: antiácidos, detergentes, drogas que son radicales, drogas que se transforman en radicales, etc.

• El subgrupo más abundante es el de las drogas que son o se transforman en radicales.

Ejemplo de detergente:Benzalconio

• Los detergentes son moléculas que se emplean para solubilizar lípidos.

• Pueden dañar las células actuando sobre los fosfolípidos de la membrana.

• El benzalconio se emplea como antiséptico (para eliminar microorganismos) y como espermicida (para matar espermatozoides).

• NO puede diferenciar las células de los agentes infecciosos y las del paciente.

RECEPTORES

• En Farmacología, el concepto de receptor se desarrolló a comienzos del siglo XX, a partir del estudio de sustancias microbicidas por P. Ehrlich.

• Descubrió que algunas sustancias podían matar las bacterias que producían una infección sin matar el huésped infectado por ellas.

• Las denomino QUIMIOTERÁPICOS y postuló que las bacterias tenían RECEPTORES para los quimioterápicos y el huésped no.

¿Cuál fue la importancia del descubrimiento de Ehrlich?

• Además de abrir la época de la quimioterapia (que cambió el tratamiento de las infecciones y el cáncer), demostró que algunas drogas tenían ESPECIFICIDAD (existían requerimientos estructurales complementarios entre la droga y su receptor).

• Estos requerimientos dan una explicación a la existencia de ligandos de un mismo receptor con diferente acción y a la competencia entre ellos.

Receptor de Aspirina

La aspirina, sea por acetilación irreversible (en general, salvo en plaquetas, poco relevante) o por unión del salicilato, inhibe la ciclooxigenasa (tanto la 1 como la 2).

TIPOS DE DROGAS DE ACCIÓN ESPECÍFICA

• Agonistas (se unen al receptor y estimulan su función)

• Antagonistas (impiden la acción del agonista)

• Inhibidores enzimáticos (inhiben enzimas, independientemente de si existen o no agonistas)

• Probablemente, otros.

¿Dónde hay receptores?

• En cualquier compartimiento biológico donde existan macromoléculas con función.

• Pueden ser celulares o extracelulares.

• Usualmente, entre los celulares se analizan separadamente los de membrana y los intracelulares.

Determinantes poligénicos de Respuesta a drogas

Tomado de Evans & McLeod, NEJM 348:538,2003

Raza y respuesta a corticoides

Tanto asmáticos como no asmáticos, los negros (AA) eran menos sensibles a dexametasona (mayor IC50 y menor Imax) en cultivo de PMNC.

Federico et al. Chest 127:571, 2005

Métodos de estudio farmacodinámico dominantes hasta el presente

• Órgano aislado y curva dosis-respuesta (representación gráfica de la respuesta en función de la dosis, en escala lineal o semilogarítmica).

• Unión de radioligandos (ligandos del receptor marcados con isótopos radioactivos) y cuantificación de receptores y su afinidad mediante análisis gráfico (método de Scatchard u otros)

Continúa

Métodos de estudio farmacodinámico dominantes hasta el presente (cont.)

• Clonado y secuenciación de los genes que codifican los diferentes receptores, con predicción de la estructura y análisis de similitudes (definición de superfamilias, diseño de ligandos por computación, etc.).

• Ajuste de datos experimentales por computadora (con algoritmos iterativos), en reemplazo de los procedimientos gráficos manuales.

• OTROS!!!!

Conceptos asociados a la noción de RECEPTOR

• La complementariedad estructural entre receptor y ligando puede existir en más de una molécula Un receptor puede tener más de un ligando.

• La complementariedad puede ser el resultado de varias interacciones químicas, algunas más vinculadas a la unión al receptor y otras a la regulación de su función NO todos los ligandos actúan de forma similar.

Continúa

Conceptos asociados a la noción de RECEPTOR (continuación)

• La cantidad de receptores disponibles es limitada en determinadas ocasiones (frente a exceso de ligando) es insuficiente; puede existir competición entre distintos ligandos.

• Por el mismo motivo podría existir saturación de los receptores, sin embargo la misma es sólo teórica (en concentración infinita de ligando).

• La respuesta máxima en la curva dosis-respuesta es usualmente dependiente de algún paso limitante en la vía de señalización.

Modelos a considerar

• De membranaSuperfamilia de receptores acoplados a

proteínas G (modelo: adrenérgicos y opioides).Canales iónicos (canal de sodio voltaje-

dependiente y receptor GABAA).Receptores que son o reclutan tirosina kinasas

(receptor de insulina)• IntracelularesSuperfamilia de receptores de esteroides

Superfamilia de receptores acoplados a proteínas G

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G

Ji TH et al. J Biol Chem 273:17299, 1998

Mediadores lipídicos: PGs, LTs, anandamida, etc.

“Ciclo” de la anandamida, un canabinoide. AEA: anandamida.

Barnett-Norris et al. Life Sci 77:1625, 2005.

Un mismo ligando puede usar diferentes receptores...

Un ligando lipídico, la prostaciclina (PGI2) actúa sobre receptores de membrana (GPCR) e intracelulares (PPAR-). Además, tiene diferentes niveles de acción.

Nasrallah & Hebert, Am J Physiol Renal Physiol 289:F235, 2005

Receptor de TSH

Tomado de Davies et al., JCI 115:1972, 2005.

Los 7 TMD se ven como espirales violetas. LRR repeticiones ricas en leucina, tiene 9 en dominio externo.

Mutaciones del receptor de TSH

Distintas mutaciones, en la línea germinal o adquiridas, pueden producir inactivación o activación constitutivas del receptor.

Tomado de Davies et al., JCI 115:1972, 2005.

RECEPTOR DE PROTEASAS

Señalización por proteasas en neuronas aferentes

Cottrell et al., Biochem Soc Trans 31:1191, 2003

Receptores acoplados a proteínas G

Lefkowitz RJ. N Engl J Med 332:186, 1995

Internalización de GPCR

Scott et al., Med. Sci. 20:78, 2004.

Efectos rápidos y lentos de GPCRUn mismo GPCR (en este caso, un receptor 5-HT que activa Gs) puede tener diferentes efectos, por ejemplo algunos rápidos (como modificar la tasa de liberación de un neurotransmisor) y otros lentos (por ej., por regulación transcripcional de un gen por CREB tras ser fosforilado por PKA)

Nivel de GPCR en la membrana

• La magnitud de la respuesta depende de la cantidad de receptores disponibles en la superficie celular.

• Ésta depende de tres procesos de tráfico intracelular finamente regulados:

ExportaciónInternalizaciónDegradación Duvernay et al.,

Cell Signal 11:en prensa, 2005

AMPc y proliferación

El AMPc puede regular MAPK de diversas maneras

Stork & Schmitt Trends Cell Biol 12:258, 2002.

Puede ser incluso más complejo!

cAMP-GEF es EPAC, por Exchange Protein directly Activated by cAMP

Stork & Schmitt Trends Cell Biol 12:258, 2002.

Proteínas G

• Incluyen diversas proteínas con capacidad de ligar nucleótidos de guanina (tanto GDP como GTP).

• En términos generales, la forma con GTP es activa y la forma con GDP es inactiva.

• Tienen función de GTPasa

• Incluyen al menos dos familias importantes en F1:Proteínas G de bajo peso molecularProteínas G heterotriméricas (en membrana)

• Ambas participan en señalización por GPCR

Proteínas G heterotriméricas

• Incluyen 4 subfamilias, de acuerdo a las subunidades alfa:

Gi

Gq

Gs

G12

Blancos identificados de proteínas G heterotriméricas

• Adenilciclasa• Varias fosfolipasas (A2, C y D)• Varios canales iónicos (por ejemplo, de K+ o

Ca++)• p115 RhoGEF • Varios otros• En conjunto, en los esquemas previos o

siguientes, aparecen mencionados como “efectores”

Forma general de regulación: activación

• Para activarlas, se requiere la unión de GTP a la proteína. En forma general, el mecanismo es disociación de GDP y su reemplazo por GTP (presente en mayor concentración). El saldo neto es el intercambio de un nucleótido de guanina (GDP) por otro (GTP).

• Para las heterotriméricas, la proteína que genera este intercambio es el GPCR; para las pequeñas, las proteínas GEF.

Proteínas GEF

• GEF es por Guanine Exchange Factor (Factor intercambiador de nucleótidos de guanina).

• En humanos se han identificado al menos 69 Rho GEFs, de las cuales varias son reguladas por GPCR y otras por receptores que son tirosina kinasas.

Superfamilia Ras• Son proteínas G de bajo peso molecular• Incluye más de 100 genes diferentes• Se clasifican en subfamilias (Ras, Rab, Arf, Ran, Rho)• Funciones celulares complejas, heterogéneas y

específicas.• Dos de las subfamilias (Ras y Rho) están involucradas

en proliferación descontrolada e invasividad en tumores.

Entre los blancos de GPCR se encuentran

las proteínas G de bajo PM como Rho

Hay al menos 22 Rho GTPasas humanas.

Veamos el proceso con más detalle...

Varios GPCR (de bombesina, trombina, LTB4, etc.) activan, vía la subunidad alfa de G12/13, un Rho GEF (el GEF que toma Rho como sustrato).

Intercambio de GDP por GTP en Rho

Rossman et al., Nat Rev Mol Cell Biol 6:167, 2005

GEF

El rol de GEF (DH/PH en el esquema) es permitir la entrada del GDP.

Rossman et al., Nat Rev Mol Cell Biol 6:167, 2005

Peculiaridades de activación de p115 RhoGEF

• Varios receptores conducen a la activación de G12/13 que a su vez activa p115 RhoGEF

• Ejemplos: trombina, bombesina, LTB4, FMLP, etc.

• p115 RhoGEF tiene dos actividades funcionales: un dominio GEF activa Rho (ver esquemas previos) y un dominio RGS que inactiva G12/13.

• En resumen manda la información pero cierra el circuito.

Puede ser más complicado...

Johannes et al., Nature 400;820, 2000.

Duración de las señales a través de GPCR

• Usualmente, segundos a horas, pero las consecuencias pueden ser mucho más prolongadas (a veces, irreversibles, como la inducción de apoptosis por adenosina).

• Depende de eventos a nivel de:Los receptores; especialmente inactivación por

GRK (al menos 7);Las proteínas G: principalmente proteínas con

función GAP (GTPase activating protein), como las proteínas RGS (Regulator of G-protein signalling).

Ciclo de nucleótidos de guanina en proteínas G triméricas

D

Nótese que GTP y GDP están invertidos!!!

Algunos eventos gatillados son muy prolongados

Diferenciación, muerte o cambios persistentes (a los fines prácticos,

irreversibles o casi).

Ej.: farmacodependencia

Sistema dopaminérgico mesolímbico

Cambios en sensibilidad de Gi

Otro ejemplo: diferenciación

muscular

Pourquié, O. Nature 433:208, 2005

¿Cómo funcionan los GPCR?

• Paradigma tradicional: actúan como monómeros en la membrana.

• Versión alternativa: en los últimos años se ha demostrado que muchos de ellos (especialmente de péptidos) dimerizan u oligomerizan, con otros GPCR (incluso homodímeros) o con otras proteínas de membrana (Rashid et al., Endocrinology 2004).

Ejemplos....

Oligomerización de GPCR• Homo-oligomerización: AT1 (angiotensina); B2

(bradiquinina); µ, y (opioides), sstR2 (somatostatina), otros.

• Hetero-oligomerización: Dentro de la misma familia: AT1-ATn

(angiotensina); µ-y - (opioides); sstR1-sstR5 y sstR2A-sstR3 (somatostatina), otros.

Entre miembros de diferentes familias: AT1-B2; sstR2-D2 (dopaminérgico).

Con otras proteínas de transmembrana: CRLR (calcitonin receptor-like receptor) con RAMP1 o RAMP2 (Receptor Activity Modifying Protein).

Oligomerización de GPCR

Rashid et al., Endocrinology, 2004.

¿Para qué puede servir?

Aunque no se sabe con precisión, puede permitir la unión de ligandos bivalentes (esquema a la izquierda), para optimizar reclutamiento de ß-arrestina (define direccionamiento) u otras propiedades.

Maggio et al., FEBS J 272:2939, 2005

CANALES IÓNICOS

Múltiples drogas afectan canales iónicos, tanto de los fisiológicamente regulados por potencial como por ligandos o por ambos. En esencia, los efectos son el resultado de abrir o cerrar el canal, directa o indirectamente. Las consecuencias pueden ser muy heterogéneas. Para decir que el canal es el receptor de una droga se requiere que la droga se ligue al canal.

Canal de K+ en repolarización cardíaca

Este canal es el blance de numerosas drogas que lo bloquean, algunas en las que se aprovecha el efecto de bloqueo, y otras, numerosas, en las que el bloqueo es el responsable de efectos adversos (típicamente, prolongación del QT y arritmias)

SUR (receptor de sulfonilureas)

Canales de Potasio sensibles a ATP. A la derecha, la subunidad formadora del poro (KIR6.x) y a la izquierda la subunidad regulatoria (SURx). SUR tiene 17 segmentos de transmembrana.agrupados en 3 dominios (T0-T2). Aparecen señalados otros dominios funcionales. Shi et al., J Mol Cell Cardiol 39:51, 2005

Distribución de SUR

SUR es el sitio de unión de drogas que lo abren (“abridores de canales de K+), en F2, y drogas que lo cierran (por ej. las sulfonilureas, hipoglucemiantes a ver en F1).

Shi et al., J Mol Cell Cardiol 39:51, 2005

RECEPTOR GABA-A

Klausberger T et al. J Biol Chem 275:8921, 2000

Tiene varios sitios

Belelli & Lambert, Nat Rev Neurosci. 2005; 6:565-75

Visto desde

“arriba”

A indica el sitio propuesto de unión de agonistas (GABA, etc) y M el de BDZ

Transmisión por GABA• 2 receptores:GABA-A (ampliamente distribuido en tejido

neural, pre y post-sináptico, es canal de Cl-)GABA-B (acoplado a proteínas G, en general

funciona como heterodímero, aumenta conductancia a K+ o inhibe la de Ca++)

• GABA-A tiene múltiples sitios de unión para diversas drogas, incluyendo benzodiazepinas, barbitúricos y otras.

Diferentes modos de activación

a) Una vesícula individual sólo activa receptores próximos. b) Un potencial de acción libera mayor cantidad, activando receptores sinápticos, perisinápticos y extrasinápticos. c) Una concentración baja pero persistente activa sítios extrasinápticos de alta afinidad

Farrant & Nusser, Nat Rev Neurosci. 2005; 6:215-29.

GABA-A

• Pertenece a amplia superfamilia, más relacionado con receptor de glicina que con nicotínico o 5-HT3.

• Pentámero con 5 subunidades, en proporciones variables.

• Se han identificado 19 subunidades diferentes en mamíferos, agrupadas en 7 familias por similitud de secuencia: (1 a 6), (1 a 3), (1 a 3), , , , y (1 a 3, probablemente definan GABA-C).

GABA-A (cont.)

• Cada subunidad tiene 4 dominios de transmembrana (el M2 se supone que bordea el canal; el M1 involucrado en unión de la mayoría de los ligandos), largo N-terminal extracelular, sitios de glicosilación, asa de cisteína conservada.

• Entre M3 y M4, larga asa con múltiples sitios de fosforilación por proteín-kinasas.

• Las combinacines POSIBLES son cientos de miles, aunque las identificadas son mucho menos. Además, tienen splicing diferencial.

Distribución de subunidades

• Algunas subunidades tienen distribución restringida: 5 en células piramidales del hipocampo, 6 en células granulares del cerebelo y 1 en neuronas bipolares de la retina.

• La distribución exacta de subunidades en receptores nativos es desconocida, aunque probablemente 50% tengan la conformación 12122).

• En la mayoría, GABA se une en interfase entre y , y las BDZ en la interfase entre y .

Farmacología de GABA-A• En general, hiperpolariza por influjo de Cl-.

Tempranamente en desarrollo, y excepcionalmente en vida adulta, puede haber eflujo y despolarización (con concentración muy alta de Cl- intracelular).

• Usualmente, cooperatividad positiva entre agonistas. Algún grado de dependencia de voltaje.

• En él se unen y actúan múltiples drogas!!!

Receptor GABAA y drogas

Rudolph & Möhler Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004; 44:475

Farmacología de GABA-A• Agonistas como muscimol y antagonistas como

bicuculina actúan en el sitio de unión del GABA (o en su inmediata vecindad).

• En el canal de Cl hay sitios de unión para convulsivantes como picrotoxina, que lo bloquean. También insecticidas como el lindano.

• En un sitio diferenciado se unen los barbitúricos (prolongan el tiempo de apertura, y en el extremo, abren el canal). Similar efecto, en un sitio diferente, ejercen los neuroesteroides.

Farmacología de GABA-A (cont.)

• Por mecanismos controvertidos, también los anestésicos inhalatorios (como halotano) lo modulan positivamente).

• Id. para el alcohol etílico, que puede incluir efectos directos e indirectos (vía neuroesteroides).

• El sitio de benzodiazepinas, heterogéneo, da unión a diversos moduladores positivos y negativos. El tipo I se asocia con subunidad 1, en tanto que variantes del tipo II se asocian con 2, 3 y 5. Ligando endógeno más probable: DBI.

Efecto de BDZ

Conductancia al cloro estimulada por GABA en neuronas de médula espinal de pollo Las BDZ inducen un corrimiento a la izquierda de

la curva dosis-respuesta de GABA. Tomado del sitio web de la Universidad de Emory.

Tirosina Kinasas

Involucra proteínas fosforilables en tirosina y su reconocimiento por otras proteínas que tengan dominios SH2.

Receptor de Insulina

Tomado de Principles of Biochemistry, de Lehninger (2000)

Insulina, su receptor e IRS-2

Tomado de Avruch A. Nature 391:846, 1998.

Señalización por Jak/Stat activada

por IFNs

Brierley & Fish, J IFN Cytok Res 25:733, 2005

Eritropoyetina

Familia de ligandos y receptores de VEGF

Zachary, Biochem Soc Trans 31:1171, 2003

Señalización por VEGF

Zachary, Biochem Soc Trans 31:1171, 2003

RECEPTORES DE ESTEROIDES

Otros miembros de la familia de receptores nucleares

• PPAR-• PPAR-/• PPAR-

Todos ellos forman heterodímeros con RXR en forma ligando-dependiente. Sus ligandos naturales incluyen ácidos grasos y eicosanoides; fibratos son agonistas PPAR - y tiazolidinadionas son agonistas PPAR -.

RECEPTORES DE ESTEROIDES

RECEPTORES DE ESTEROIDES: Secuencia de Eventos

• Interacción con el ligando que induce cambio conformacional y disociación de chaperonas.

• Traslocación nuclear e interacción con otras proteínas nucleares.

• Dimerización (homo o heterodímeros).

• Regulación transcripcional.

NF-B

ACCIÓN DEL RECEPTOR DE GLUCOCORTICOIDES SOBRE NF-B

Tomado de De Bosscher et al., PNAS 97:3919, 2000

Interacción GR-Stat5

Tomado de Groner, Domest Anim Endocrinol 2002; 23:25

Receptor de Andrógenos

Wang et al., Prostate 63:117, 2005

PPAROtros miembros relevantes de la familia son los PPAR (alfa, beta/delta y gama).

Los alfa son activados por fibratos (hipolipemiantes, F2) y los gama por tiazolidinadionas (hipoglucemiantes). Fisiológicamente, por varios ácidos grasos y eicosanoides.

Moraes et al., Pharmacol Ther 110:371, 2006

CONSECUENCIAS DEL MECANISMO DE ACCIÓN

• Período de latencia para el comienzo de acción, diferente para distintas acciones y la misma acción en distintas células.

• Diferente duración para diferentes acciones, con cinética distinta en varios tejidos.

• Disociación entre concentración plasmática y efecto.

• Diferencias entre distintos ligandos del receptor.