fármacos antineoplásicos

Fármacos Antineoplásicos

Cátedra de FarmacologíaRicardo Palma

2016

Neoplasia• Masa anormal de tejido. Se produce porque las

células que lo constituyen se multiplican a un ritmo superior a lo normal. Las neoplasias pueden ser benignas y malignas.

• El tratamiento general las neoplasias exige la utilización de fármacos quimioterápicos citotóxicos, que se caracterizan por mecanismos de acción dirigidos a poblaciones de células en fase de división rápida.

Los fármacos citotóxicos anticancerígenos tienen un potencial mutagénico y teratógeno, lo que supone un bioriesgo significativo añadido para el personal que lo administra.

ClasificaciónFármacos

AlquilantesAntimicrotúbulosFármacos que actúan en la topoisomerasa

Análogos del Platino

Antimetabolitos

Otros

UsosEn pacientes con neoplasias sistémicas (linfoma,

leucemia) o mestastásica.Manejo de neoplasias inoperables.Tratamiento adyuvante post-citoreducción

quirúrgica.De manera primaria para producir una

contracción tumoral para proceder a la escisión quirúrgica.

Hay que recordar que no hay un fármaco ideal, para ello se administran en combinaciones de dos o mas fármacos.

Fármacos Alquilantes

Mostazas nitrogenadas

Nitrosourea

Triazinas

Fármacos AlquilantesMecanismo de acción: Reaccionan con las bases nucléicas del ADN, desestabilizando su doble hélice y provocando interferencias en los procesos de transcripción y replicación.

Fármacos Alquilantes

• Por su sitio de acción podemos clasificarlos en:

Monofuncionales

Bifuncionales

forman un enlace covalente en un punto diana.

forman enlaces cruzados en el seno del filamento de ADN.

Fármacos Alquilantes• Resultado: impiden su replicación y termina

provocando la muerte celular.• Depende de la replicación del ADN, no son

específicos de ninguna fase del ciclo celular.

Resistencia a los fármacos alquilantesAlteracion de la captación celular.Aumento de la producción de sustancia nucleofilas x ej: compuestos sulfatados que pueden constituir un objetivo alternativo para la alquilación.Aumento de mecanismos de reparación del ADN

Fármacos Alquilantes: MOSTAZAS NITROGENADAS

CiclofosfamidaMecanismo de acción: Fármaco Alquilante

bifuncional.Farmacocinética• Vía: VO o EV.

• Dosis: VO: 50mg/m2 x 4días o 250mg/m2 cada 3 semana

EV: 100-300mg/m2

Vía Oral: mayor variedad de biodisponibilidad 74-97%

Vía EV: 1 vez a la semana.

Fármacos Alquilantes: MOSTAZAS

NITROGENADASCiclofosfamida

• Metabolismo: Es un profarmaco q es hidrolizado en el hígado a 4-Hidroxiciclofosfamida.• Excreción: Renal principalmente y muy poco por heces.Indicaciones: Tx de Linfomas, leucemias, carcinomas y

sarcomas en perros y gatos.

Fármacos Alquilantes: MOSTAZAS

NITROGENADASCiclofosfamidaContraindicaciones: Pacientes con infecciones, IR

(cambiar otros fármacos alquilantes o reducir la dosis o aumentar el intervalo de dosis), pacientes con cistitis hemorrágica, reacciones anafilácticas o sensibilidad

Fármacos Alquilantes: MOSTAZAS

NITROGENADASCloranbucilo

Mecanismo de acción: Fármaco bifuncional

Farmacocinética: • Vía: VO

• Dosis: 2-6mg/m2 días alternados o 20mg/m2 cada 3 semanas.

los alimentos pueden interferir con la absorción.

Fármacos Alquilantes: MOSTAZAS

NITROGENADASCloranbucilo• Metabolismo: hepático• Excreción: riñones

Toxicidad: Mielosupresión. Problemas gastrointestinales y dérmicos son poco frecuentes.

Indicaciones: Leucemia linfocítica crónica y mantenimiento del linfosarcoma canino y/o felino.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad, Hembras gestando, mielosuprimidos o infección previa

Fármacos Alquilantes: MOSTAZAS

NITROGENADASMelfalán

Mecanismo de acción: fármaco bifuncional

Farmacocinética:• Vía: VO o EV

Absorción es irregular variando del 32-100%. Administración junto con alimentos puede reducir la absorción.

Dosis:VO: 0,1 mg/kg por 10 días, luego 0,05mg/kg 2 mg/m2

Fármacos Alquilantes: MOSTAZAS

NITROGENADASMelfalan

• NO SE METABOLIZA EN HIGADO• GRAN VARIABILIDAD INDIVIDUAL EN LA EXCRECION RENAL• ATRAVIESA LA BARRERA HEMATOENCEFALICA

Toxicidad: = q anterior. Aumenta efecto tóxicos con otros fármacos alquilantes, cisplatino.

Indicaciones: Casi exclusivamente para mieloma múltiple

Contraindicaciones: Leucopenia grave, reacción de hipersensibilidad y otros fármacos anteriores.

Fármacos Alquilantes: MOSTAZAS NITROGENDAS

BusulfanoMecanismo de acción: fármaco bifuncional

Farmacocinética:• Vía: VO

• Dosis: 2 mg/m2

• Metabolización: hígado

• Excreción: Heces, casi nada por orina

Buena biodisponibilidad

Fármacos Alquilantes: MOSTAZAS NITROGENDAS

BusulfanoToxicidad: mielosupresión

Indicaciones: Se usa rara vez en veterinaria, se utiliza para leucemia mieloma crónica y policitemia vera

Contraindicaciones: En pacientes con hipersensibilización, usarlo con cuidado en pacientes inmunodeprimidos.

Fármacos Alquilantes: MOSTAZAS NITROGENDAS

IsofamidaMecanismo de acción: Fármaco bifuncional,

Isomero de la CiclofosfamidaFarmacocinética: • Vía EV.• Metabolismo en hígado• Excreción x orinaIndicaciones: uso humanoContraindicaciones: Hipersensibilidad, cistitis

hemorrágica, IR, IH.

Fármacos Alquilantes: Nitrosourea

Mecanismo de acción: Constituyen un grupo de compuestos muy liposolubles, que incorporan un núcleo cloroetilo, esto produce la desintegran rápidamente en soluciones acuosas y tienen la capacidad de alquilar el ADN

Fármacos Alquilantes: Nitrosourea

Lomustina Farmacocinética:

• Vía: VO

• Distribución amplia gracias a su liposolubilidad, ATRAVIESA LA BARRERA HEMATOENCEFALICA

• PASA A LECHE

• Metabolización: en Hígado

• Excreción: orina

Se comercializa hasta en 3 concentraciones 10, 100 y 400 mgDosis: 50-90 mg/m2 c/3 semanas Toxicidad: mielosupresión, hepatotóxico, rara vez se observan

nauseas o vómitos, en caso de tratar una neoplasia intracraneal podemos tener convulsiones, aumento de la presión intracraneal.

Fármacos Alquilantes: Nitrosourea

LomustinaIndicaciones: linfosarcoma resistente al

tratamiento, enfermedad de mastocitos metastásica, linfosarcoma cutáneo y tumores en el SNC.

Contraindicaciones: no dar con otras drogas mielosupresoras, pacientes con disfunción hepática, si se elevan los valores de las enzimas hepáticas se debe suspender la medicación, embriotóxico y teratógeno, pacientes con hipersensibilidad.

Fármacos Alquilantes: Nitrosourea

CARMUSTINAFarmacocinética: • Vía: EV (en hombre)

Indicaciones: tumores del SNC, adenocarcinomas gastrointestinales

Toxicidad: Hepatotoxicidad, Toxicidad renal, supresión de la medula ósea.

Fármacos Alquilantes:TriazinasDacarbacina

Mecanismo de acción: inhibe la síntesis de ADN y ARN mediante creación de uniones O6-metilguanina en el ADN.

Farmacocinética: es un profarmaco y debe experimentar una biotransformación en una forma activa• Vía: En infusión en suero durante 15 min.• Dosis: 200mg/m2

Fármacos Alquilantes:TriazinasDacarbacina

• Metabolización: hepática

• Se recomienda tratar a los pacientes con dexametasona EV para evitar el vasoespasmo y flebitis asociado a este fármaco.

• Excreción: renal

Fármacos Alquilantes:TriazinasDacarbacina

Toxicidad: mielosupresión, signos gastrointestinales, irritante vascular con extravasación, lo que provoca reacción tisular local intensa.

Indicaciones: Fármaco de rescate en el linfoma, tx del melanoma maligno y sarcomas de tejidos blandos.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad y animales con mielosupresión

AntimicrotúbulosALCALOIDES DE LA VINCA

Mecanismo de acción: unión a proteínas microtubulares esenciales de la célula, lo que provoca la detención de la mitosis.

La resistencia que se produce es rápida y se produce por 2 mecanismos:• Mutación de las subunidades alfa o beta del

heterodímero tubulina, provocando una disminución de la unión al fármaco.• Fenómeno de resistencia multifarmacologica, que se

atribuye a una bomba de la membrana celular que confiere amplia resistencia a muchas clases no relacionadas de fármacos antineoplásicos.

AntimicrotúbulosVincristina

Farmacocinética:• Vía: EV

• Dosis: 0,5-0,75 mg/m2

• Metabolismo: Hígado (el mas amplio)

• Excreción: heces a través de la bilis

AntimicrotúbulosVincristina

Toxicidad: mielosupresión.

• La inyección perivascular provoca irritación tisular y esfacelacion. Si se infiltra: fomentos calientes e infiltrar el área con sol salina y dexametasona.

• Trastornos gástricos: parestesia, estreñimiento e íleo paralítico.

AntimicrotúbulosVincristina

Indicaciones: Leucemia, linfoma, tumores de células cebadas en perros y gato.• En combinación de Doxorubicina y ciclofosfamida: Sarcomas de

tejidos blandos.• TVT.• Trombocitopenia de origen inmunitario por tener actividad de

trombosis e inmunosupresora.Contraindicaciones: Precaución en pacientes con: enfermedad

hepática (se debe reducir la dosis), leucopenia, infección, enfermedad neuromuscular.• SE DEBE USAR GUANTES Y ROPA PROTECTORA PARA LA

MANIPULACION!• Hembras preñadas: teratogenicidad y embriotoxemia.• Machos: aspermia.

AntimicrotúbulosVinblastina

Farmacocinética: Sensible a la luz.• Vía: EV. Muy buena distribución.• Metabolismo: hepático• Excreción: heces (por bilis), en muy poca cantidad por orina• NO ATRAVIESA LA BARRERA HEMATOENCEFALICA.

Toxicidad: los efectos de la vinblastina están relacionados con la dosis y son reversible

• Se agravan con Insuficiencia hepática.• Leucopenia, nauseas y vómitos, anorexia, diarrea, estreñimiento.• La extravasación puede provocar irritación tisular, flebitis y necrosis.

Indicaciones: Mastositosis, rescate de linfosarcoma.

Contraindicaciones: Insuficiencia hepática, hipersensibilidad.

Dosis: 2mg/m2

Fármacos que actúan en la topoisomerasa

• Mecanismo de acción: Interferencia en la Función de topoisomerasa: No replicación; No transcripción, No síntesis de proteínas

DoxirubicinaMecanismo de acción: Se intercala en el ADN,

impidiendo la síntesis de ADN, ARN y la topoisomerasa.• Provoca radicales libres mediadas por hierro: lo que

provoca peroxidacion de los lípidos afectando la membrana celular.

Fármacos que actúan en la topoisomerasa

DoxirubicinaMecanismos de resistencias: por la Bomba P-

fosfatoglucoproteica de la membrana: lo que produce es que la doxirubicina no pueda intercalarse con el ADN.

Farmacocinética: • Vía: EV. • Metabolismo: hepático.• Excreción: Heces (bilis)• NO ATRAVIESA LA BARRERA HEMATOENCEFALICA

EN GRADOS SIGNIFICATIVOS.

Dosis: 30 mg/m2 1 mg/kg

Fármacos que actúan en la topoisomerasa

DoxirubicinaToxicidad: Mielosupresion, nauseas, vómitos, colitis y alopecia. Dar con

sulfa – trimetoprim• Si se administra a gran velocidad puede presentar anafilaxia y reacciones

urticulares; para evitar esto, se recomienda una administración previa de antihistamínicos y corticoides• La extravasación sanguínea provoca necrosis tisular grave, teniendo que

recurrir a la cirugía de reconstrucción. • Toxicidad cardiaca: arritmias, alteraciones en el electrocardiograma,

taquicardia extra sistólica. Se puede acumular en el tiempo provocando ICC, descompensación cardio-respiratoria, derrame pleural y congestión venosa• En perros que van a recibir el tratamiento se recomienda hacer una

valoración cardiaca antes. Se recomienda hacer control de ICC con tratamiento.

Indicaciones: por su amplio espectro se puede usar en: leucemia, linfoma, sarcomas y carcinomas.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad, cardiopatías e IR previa en gatos

Fármacos que actúan en la topoisomerasa

EpirubicinaMecanismo de acción: igual que la doxirrubicinaFarmacocinética: • Vía: EV.• Metabolización: Hepática principalmente. Por medio de

un proceso hídrico da lugar a la formación de dexorubicina y doxorubicinol.• Eliminación: Heces (producto de la bilis), Orina.Toxicidad: mielosupresion, efectos cardiacos,

gastrointestinal.Indicaciones: Principalmente para linfomaContraindicaciones: hipersensibilidad y cardiopatías.

Fármacos que actúan en la topoisomerasa

DactinomicinaMecanismo de acción: igual que la doxirrubicinaFarmacocinética: • Vía: EV.• Excreción: Heces y Orina• SE ACUMULA EN LCRToxicidad: Mielosupresión, nauseas, vómitos. La

extravasación provoca necrosis tisular y excarcelación.Indicaciones: Linfoma, tratamiento alternativo de la

doxirrubicina. Parte de protocolos de combinación en el tratamiento de linfosarcoma.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad.

Fármacos que actúan en la topoisomerasa

MitoxantronaMecanismo de acción: igual que doxirrubicinaFarmacocinética: • Vía: EV.• Excreción: en 5 días aparecen concentraciones en

Heces y OrinaToxicidad: mielosupresionIndicaciones: linfomas, tumores sólidos como los

carcinomas.Contraindicaciones: Hipersensibilidad. No se debe

administrar en gestación debido a que es teratógeno.

Análogos del platino

Mecanismo de acción: En el plasma el Cisplatino es desionizado. En el interior de la célula, la concentración de Cl es mas baja y el agua desplaza los iones cloro para formar un complejo de platino positivo altamente reactivo.

Cisplatino

Provocan enlaces cruzados en el interior de distintas hebras de ADN , que provocan el facazo de la replicación

Análogos del platinoCisplatino

Farmacocinetica: • Vía: EV. Se debe administrar suero salino 4 horas antes, y 2

horas después de la administración del cisplatino.• Se administra butorfanol antes del cisplatino como

antiemético.• Eliminación: un 10-40% orina las primeras 24 hs, 35-50% se

excreta en 5 días.• Dosis: 50-70 mg/m2Toxicidad: Toxicidad Renal principalmente: Necrosis tubular

renal aguda. Debido a metabolitos inactivos del fármaco. Es necesaria la diuresis forzada energética para evitar su toxicidad.• Mielosupresión mínima, Ototoxicidad, nauseas y vómitos

Análogos del platinoCisplatino

Indicaciones: Uso exclusivo en perros, contraindicado en gatos.• Carcinomas de transición de la vagina, carcinoma de ovario,

carcinoma mediastinico, osteosarcomas, adenocarcinoma pleural, entre otros.

Contraindicaciones: No se debe usar en gatos por los efectos secundarios que posee: Disnea, hidrotórax, edema pulmonar, edema mediastinico y muerte.

• No en pacientes con IR. Grave, mielosuprimido, hipersensibilidad.• Su uso es cuestionado en pacientes con cardiopatías, debido a la sobre

carga de liquido necesaria para evitar su toxicidad.• No junto a otros fármacos nefrotóxicos, x ejemplo: Anfotrerisina B,

piroxicam, aminoglucosidos.• No se administra con agujas de aluminio

Análogos del platinoCarboplatino

Mecanismo de acción: igual que cisplatino

Farmacocinética: • Vía: EV. Lento• Amplia distribución y rápida difusión.• Excreción: Renal sin sufrir modificaciones, puede experimentar la

reabsorción después de la filtración glomerular.

Toxicidad: Mielosupresion. Otro tipo de toxicidad es rara.

Contraindicaciones: no en pacientes con hipersensibilidad, mielosuprimidos,

• Paciente con IR: reducir la dosis• No se administra con agujas de aluminio.

Antimetabolitos

Mecanismo de acción: Fase S del ciclo celular, haciéndose pasar por purinas o pirimidinas, o inhibiendo la vía de producción de desoxirribonucleotidos.

AntimetabolitosMETOTREXATO

Mecanismo de acción: Inhibe la conversión de ac. fólico en ac. tetrahidrofólico, al unirse a la enzima dihidrofolato reductasa.

Farmacocinetica: • Vía: VO, IM.• Excreción: Orina sin metabolizarse. Toxicidad: Mielosupresión, Nauseas y vómitos (vía

oral), anorexia en gatos, Rara vez toxicidad hepática, pulmonar y fibrosis.

Indicaciones: Linfoma. Contraindicaciones: Pacientes con disfunción renal,

hepática previas y en hembra en gestación.

AntimetabolitosFluoracilo

Es un análogo de la pirimidina. Mecanismo de acción: bloquea la síntesis de

timidilato sintetasa y en consecuencia la síntesis de ADN.

Farmacocinética: • Vía: tópica, EV. Rápida difusión.• Metabolización: hepática• Excreción: Renal y pulmonar.

AntimetabolitosFluoracilo

Toxicidad: No en gatos; produce neurotoxicidad. Mielosupresión, síntomas gastrointestinales.• Aplicación tópica: irritación y erupciones. Indicaciones: Carcinomas mamarios o de

origen gastroduodenal, y para cánceres de piel superficial.

Contraindicación: uso en gatos

OtrosAsparraginasa

Mecanismo de acción: hidroliza la asparagina hasta convertirlo en acido aspártico y amoniaco. La destrucción de asparagina circulante determina la muerte de ciertas células leucémicas que precisan de esta para crecer.

Farmacocinética: • Vía: IM, SC, IP. EV solo en humanos.• Excreción: sistema retículoendotelial.Toxicidad: mielosupresión rara, aparece mas en asociación

con vincristina. anafilaxis, fiebre, vómitos, pancreatitis necrosante

Indicaciones: Leucemia linfoblastica aguda y linfoma linfoblastico.

Contraindicaciones: hipersensibilidad conocida y en pancreatitis.

MUCHAS GRACIAS

Biblografía• https://es.wikipedia.org/wiki/Neoplasia

• Farmacología y Terapéutica Veterinaria, Luis M Botrana

• Power poit: Fármacos para el tratamiento de Neoplasias (2014)

• Power poit: Neoplasias (2012)

• Medicina interna de animales pequeños, tercera edición, C. Guillermo Couto