farmasÖtİk kİmyaya gİrİŞ -...
Post on 19-Jul-2018
265 Views
Preview:
TRANSCRIPT
FARMASÖTİK KİMYAYA
GİRİŞ
Prof. Dr. Esin AKI-YALÇIN
Farmasötik Kimya Anabilim Dalı
2014
Prof. Dr. Esin AKI
İLAÇLARİnsan sağlığını korumak
Yaşam kalitesini yükseltmek
Sağlıklı bir toplumsal yaşam oluşturmak
Hastalıkların teşhisi
Tedavisi
Önlenmesi
Prof. Dr. Esin AKI
İnsan sağlığını korumak
Yaşam kalitesini
yükseltmek
Sağlıklı bir toplumsal
yaşam oluşturmak
Prof. Dr. Esin AKI
Kimyasal sentez yolu ile ya da doğal
kaynaklardan kazanılan, insan ve hayvan
organizmasındaki hastalıkların
engellenmesinde, geriletilmesinde,
iyileştirilmesinde ve tanısında kullanılan,
kimyasal yapısı ve özellikleri saptanmış olan
maddelere ilaç etken maddesi denir.
İlaç Etken Maddesi
Prof. Dr. Esin AKI
İlaç Etken Maddesi İsimlendirme
Kod numarası
Genellikle ilacı ilk elde eden veya
test eden lab, araştırıcı ya da
araştırma grubu verir.
Patent alırken kullanılır.
Ör: MK801
Prof. Dr. Esin AKI
İlaç Etken Maddesi İsimlendirme
Kimyasal isim (ad)
Bileşiğin kimyasal yapısını tam
olarak açıklayan, IUPAC kurallarına
göre nomenklatür (okunuş)
Prof. Dr. Esin AKI
İlaç Etken Maddesi İsimlendirme
Resmi isim (Jenerik isim)
İlaca ulusal ya da uluslararası düzeyde
iletişimde standardizasyonu sağlamak
için, resmi kuruluşlar tarafından verilen
isim.
Her ülkede ulusal resmi kuruluşlar,
dünyada WHO tarafından saptanır.
Prof. Dr. Esin AKI
İlaç Etken Maddesi İsimlendirme
Ticari isim
İlacı üreten firmanın kendi ürününe
verdiği özel isimdir.
Prof. Dr. Esin AKI
İlaç Etken Maddesi İsimlendirmeAsetaminofen +
PARASETAMOL
ARBITUSPANADOLPAROL
PİROFEN Supp
OH
NHCOCH3
p-asetilamino-fenol
Prof. Dr. Esin AKI
5000 in üzerinde ilaç etken maddesi var.
20000 in üzerinde farmasötik ürün var.
Prof. Dr. Esin AKI
ABD de Yaşam süresinin uzaması
Prof. Dr. Esin AKI
2010 81.5
Yeni İlaçlar Yaşam Süresini Uzatır
• Yaşam süresinin uzaması %40 yeni ilaçlara bağlı
Prof. Dr. Esin AKI
ABD de AIDS de ölüm oranının düşmesi
Prof. Dr. Esin AKI
Yeni ilaçların kullanılması vaka başına
$111 kazandırır
Prof. Dr. Esin AKI
Farmasötik Kimya’nın
kapsamı, amacı:
İlaç Etken Maddesi ile ilgili tüm çalışmaları kapsar
Prof. Dr. Esin AKI
I. İlaç Etken Maddesi Tasarlamak ve Geliştirmek
- Yapı-Etki İlişkileri
- Kantitatif Yapı-Etki İlişkileri
- Moleküler Modelleme Yöntemleri
II. İlaç Etken Maddesi Sentezlemek
- Sentez yöntemlerini saptamak ve uygulamak
- Sentezlenen İlaç Etken Maddesinin yapısını aydınlatmak
- İlaç Etken Maddesinin fiziksel, kimyasal ve fizikokimyasal
özelliklerini belirlemek.
III. İlaç Etken Maddesinin in vitro ve in vivo deneylerle biyolojik
aktivitesini yaptırtmak, bu sonuçları değerlendirmek.
Prof. Dr. Esin AKI
Farmasötik Kimya’nın kapsamı, amacı:
IV. Biyolojik sistemlerdeki İlaç Etken Maddesinin metabolizma ürünlerini ve
metabolize olmadan kalan kısmını saptayacak yöntemleri belirlemek.
V. Miktar Tayini:
- İlaç Etken Maddesinin Miktar tayinine ve tanısına yarayacak
yöntemleri geliştirmek ya da bulmak.
- İlaç Etken Maddesinin kimyasal parçalanma yolunu ve bu
parçalanmada oluşan bozunma ürünlerinin yapısını aydınlatmak
ve miktar tayinleri yapmak.
VI. Bir preparatta yer alan etken madde ya da maddelerin stabilitesini yani
saklama koşullarına ve zamana bağlı olarak bozunup, bozunmadığını
saptayacak yöntemleri araştırmak.
Prof. Dr. Esin AKI
Farmasötik Kimya’nın kapsamı, amacı:
1. Daha etkili (Daha geniş spektrumlu)
2. Daha az toksik
3. Daha az yan etkili (seçici etkili)
İdeal İlaç:
1. İstenen etki süreli
2. İstenen farmokinetik özellikler
Absorbsiyon, Dağılım, Metabolizma, Atılım
Ayrıca; İdeal ilaç geliştirilirken;
Prof. Dr. Esin AKI
ÖZGÜN BİR İLACIN PİYASADA YER ALMASI İÇİN
YÜRÜTÜLEN ÇALIŞMALAR
PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR
KLİNİK ÇALIŞMALAR
RUHSATLANDIRMA
Prof. Dr. Esin AKI
ÖZGÜN BİR İLACIN PİYASADA YER ALMASI İÇİN
YÜRÜTÜLEN ÇALIŞMALAR
1. Preklinik Süreç:
- İlaç etken maddesinin tasarımı
- İlaç etken maddesinin sentezi
- İlaç etken maddesinin biyolojik etki saptaması
- ADMET çalışmaları (Absorbsiyon-Dağılım-Metabolizma-
Eliminasyon-Toksisite)
2. Klinik Süreç:
Etken madde ile ilgili klinik çalışmaların (Faz I-III)
yürütülmesi.
3. Ruhsatlandırma:
İlaç olarak onayı ve imalatı.
Prof. Dr. Esin AKI
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Yıl
3.2
2.5
2.4
8.1
1960’lar
5.1
4.4
2.1
11.6
1970’ler
5.1 5.9
5.5
2.8
14.2
5.5
1980’ler
6.1
6.3
1.8
14.2
1990’lar
SENTEZDEN ONAYA KADAR GEÇEN TOPLAM İLAÇ GELİŞTİRME SÜRESİ
Pre-Klinik Faz
Klinik Faz
Ruhsatlandırma
DiMasi, JA, “New Drug Development in US 1963-1999”, Clinical Pharm.&Ther.,May,2001
Prof. Dr. Esin AKI WCADD-1
Bir İlacın Piyasaya Sürülmesi:
1989
10.000 bileşikten birisi
12-16 yıl
1999
5.000 bileşik
12-16 yıl
2000-
8-10 yıl
Maliyet 500 milyon $
Prof. Dr. Esin AKI
Aşamalara Göre Molekül Başarı Oranları
İLAÇLARIN PAZARA ULAŞMA ORANI (KLASİK TANIM)
5.000 – 10.000
Ön Elemeler
250
Pre-Klinik Faz
5
Klinik Faz
1
Pazara Sunulabilen
Prof. Dr. Esin AKI
• FDA 2005 yılında 28 ilaç onayı verdi
• 10 İlaçtan sadece 3 ü hesaplanan kar
oranını yakalamış ya da üzerine geçmiştir.
• 1995-2005 arası 10 yıllık bir süreçte 160
dan fazla öksüz ilaç onay almıştır.
Prof. Dr. Esin AKI
1964-85 de İngiltere’de yapılan çalışmaya
göre İlaçların Başarısızlık Nedenleri in the
UK
• Prentis, et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1988, 25, 387-396
Pharmacokinetics
Efficacy
Animal Toxicity
Adverse Effects
Business/Other
39.4%
29.3%
11.1%
10.1%10.1%
PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR
SentezIn Vitro,
In Vivo
AktiviteADME/Tox.
ÖNDER
MOLEKÜL
Prof. Dr. Esin AKI
Anahtar-Kilit Örneği
Anahtar-
Kilit Örneği
Prof. Dr. Esin AKI WCADD-1
FARMAKOKİNETİK-
FARMAKODİNAMİK OLAYLAR
Prof. Dr. Esin AKI
BİYOLOJİK YANIT
ORGANİZMAYA GİRENDOZ
EFEKTÖR / HEDEF
ETKİLEŞMESİ
DAĞILIM
METABOLİZMAATILIM
EMİLİM
FARMAKODİNAMİKOLAYLAR
FARMAKOKİNETİK OLAYLAR
UYARI
FARMAKOKİNETİK & FARMAKODİNAMİK OLAYLAR
Prof. Dr. Esin AKI
ABSORBSİYON
reseptör
METABOLİZMA
ETKİ YÖRESİ
SERBEST İLAÇ
BAĞLANMIŞ İLAÇ
METABOLİTLERPLAZMA
SERBEST İLAÇ
SERBEST
İLAÇ
BAĞLANMIŞ
İLAÇBAĞLANMIŞ
İLAÇ ATILIM
DOKU
ENJEKSİYON
1. Farmakokinetik Faz
(ADME)
• Absorbsiyon
• Dağılım
• Metabolizma (Biyotransformasyon)
• Eliminasyon (Atılım - İtrah)
Prof. Dr. Esin AKI
* Fizikokimyasal Özellikler
1.Farmakokinetik Faz
(Absorbsiyon)
• Molekül büyüklüğü, parçalanma, çözünme
• Lipofiliklik (Lipid / Su) partisyon katsayısı
• İyonizasyon
Prof. Dr. Esin AKI
1. Farmakokinetik Faz
(Absorbsiyon)
Prof. Dr. Esin AKI
İyonizasyon:
Henderson- Hasselbach denklemi :Asidler için :pKa – pH = Log [noniyonize ilaç kons.] / [iyonize
ilaç kons.]Bazlar için :pH - pKa = Log [(noniyonize ilaç kons.] / [iyonize
ilaç kons.]
Zayıf asit bileşikler mide ortamından, zayıf bazik bileşikler barsaklardan daha
fazla absorbe olurlar.
1.Farmakokinetik Faz
(Absorbsiyon)
Prof. Dr. Esin AKI
İlaç konsantrasyonu : İlacın uygulandığı yerdekikonsantrasyonu yüksek olursa absorpsiyonugenellikle hızlı olur.
İlacın farmakolojik özelliği : Belirli sayıdaki ilaçların farmakolojik özellikleri emilim hızını etkiler. Örn. vasokonstriktör ilaçlar uygulandıkları yerden geçen kan akımını azaltarak kendi absorpsiyonlarını azaltırlar.
1. Farmakokinetik Faz
(Absorbsiyon)
Prof. Dr. Esin AKI
Membranlardan geçiş
1. Pasif (Basit) Difüzyon 2. Aktif Transport3. Kolaylaştırılmış Difüzyon4. Pinositoz (endositoz / ekzositoz)5. Reseptör Aracılı Endositoz
Pasif
difüzyonAktif transport
(enerji gerektirir)
Kolaylaştırılmış
difüzyon
(protein
aracılığı ile)
Sulu
kanaldan
difüzyon
Pasif transport sisteminde yüksek
konsantrasyondan düşük konsantrasyona
geçiş söz konusudur
Aktif
Transport
Glukoz
Glukoz
Endositoz
Ekzositoz
2.Farmakodinamik Faz
• Farmakolojik Etkiler
• Terapötik Etkiler
• Toksik Etkiler
Prof. Dr. Esin AKI
Farmakodinamik etkileşimler:
• Efektör-Hedef Etkileşmesi
Efektör: Organizmadaki doğal endojen maddeler.
Ör: Ligantlar.
İlaç Etken Maddeleri
Hedef: Organizmada ligantların etki yaparak yanıt
oluşturulan biyopolimerler, makromoleküller.
Prof. Dr. Esin AKI
Efektör
Hedef
Efektör
Hedef
Anahtar-Kilit Örneği
Anahtar-
Kilit Örneği
Prof. Dr. Esin AKI
• Hücre membran yüzeyinde, ya da sitoplazma
ve/veya çekirdeğinde yer alan ve bir seri olay
sonucu belirli bir biyolojik yanıtı oluşturabilen
proteinler olarak tanımlanmaktadır.
•Ligant + Reseptör R L R + Etki
RESEPTÖR TANIMI
Reseptör Hedef
Reseptör: Alıcı
Prof. Dr. Esin AKI
İLAÇ ETKEN MADDESİ ARAŞTIRMA VE
GELİŞTİRME YÖNTEMLERİ
Prof. Dr. Esin AKI
Farmasötik Kimya Anabilim Dalı
Prof. Dr. Esin AKI WCADD-1
ŞANSESERİ
BİYOLOJİK
ETKİ TARAMA
KİMYASAL
ÇEŞİTLEME
MEKANİSTİK TASARIM
Hastalık Etmenin Tanımı
Efektör Hedef
Tanımı Tanımı
Bilgisayar Destekli İlaç
Tasarımı
Teorik İlaç Etken
Madde Tasarımı
Sentezi
YENİ İLAÇ ETKEN
MADDESİ Biyolojik Etkinin
Gözlenmesi
Prof. Dr. Esin AKI
• İlaçlar bazen şanseseri ya da sezgi yardımı ile
bulunabilir
• İlaçlar daha sık olarak organize araştırmalar sonucu
bulunmaktadır
• Bilgisayar teknolojisi geliştikçe ilaç tasarım
yöntemleri de paralel şekilde gelişme göstermektedir.
ŞANSESERİ İLAÇ KEŞFİ
Prof. Dr. Esin AKI
ŞANSESERİ
BİYOLOJİK
ETKİ TARAMA
KİMYASAL
ÇEŞİTLEME
MEKANİSTİK TASARIM
Hastalık Etmenin Tanımı
Efektör Hedef
Tanımı Tanımı
Yapı Etki İlişkilerinin
Çözümlenmesi (QSAR)
Teorik İlaç Etken
Madde Tasarımı
Sentezi
YENİ İLAÇ ETKEN
MADDESİ Biyolojik Etkinin
Gözlenmesi
Prof. Dr. Esin AKI
• Daha çok geçmişte uygulanan bu yöntemde istenen
etki için bir çok bileşik taranır
• Bilinen eleme yöntemi fazla sayıda bileşiği istenen
etki için test etmektir.
• Günümüzde ideal ilaç tasarım yöntemi olarak
görülmemektedir.
YENİ İLAÇLAR İÇİN BİYOLOJİK ETKİ
TARAMA (ELEME) YÖNTEMİ
Prof. Dr. Esin AKI
HTS-High throughput Screening
• Bileşik etkili olabilecek iken etkisi
bulunamadan elenebilir
• Bu yöntemde hedefin yapısı ve hastalığın
mekanizması aydınlatılamaz
• Çok fazla zaman, emek ve masraf kaybına
neden olur.
Sonuç:
Prof. Dr. Esin AKI
ŞANSESERİ
BİYOLOJİK
ETKİ TARAMA
KİMYASAL
ÇEŞİTLEME
MEKANİSTİK TASARIM
Hastalık Etmenin Tanımı
Efektör Hedef
Tanımı Tanımı
Yapı Etki İlişkilerinin
Çözümlenmesi (QSAR)
Teorik İlaç Etken
Madde Tasarımı
Sentezi
YENİ İLAÇ ETKEN
MADDESİ Biyolojik Etkinin
Gözlenmesi
Prof. Dr. Esin AKI
Etkilisi bilinen bir ilaç etken maddesi
üzerinde etki değişikliklerini gözlemek
amacıyla grup ya da atomlar üzerinde
modifikasyonlar yapmak
KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON)
Prof. Dr. Esin AKI
KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON)
Prof. Dr. Esin AKI
• Bir deneme-yanılma yöntemi
• Hedefin yapısı ile ilgili pek fazla bir bilgiye gereksinim duyulmaz.
• Yapı ile etki arasındaki ilişkileri tanımlayabilecek bazı verilerin açığa çıkması sağlanabilir.
KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON)
Prof. Dr. Esin AKI
ŞANSESERİ
BİYOLOJİK
ETKİ TARAMA
KİMYASAL
ÇEŞİTLEME
MEKANİSTİK
TASARIM
Hastalık Etmenin Tanımı
Efektör Hedef
Tanımı Tanımı
Yapı Etki İlişkilerinin
Çözümlenmesi (QSAR)
Teorik İlaç Etken
Madde Tasarımı
Sentezi
YENİ İLAÇ ETKEN
MADDESİ Biyolojik Etkinin
Gözlenmesi
Prof. Dr. Esin AKI
• Biyolojik yolak bilinmeli
• Tüm çalışmalar moleküler düzeyde
gerçekleştirilir
• Günümüzde ideal ilaç tasarım yöntemidir.
MEKANİZMAYA DAYALI İLAÇ TASARIMI
Prof. Dr. Esin AKI
HEDEF:
RESEPTÖRLER
ENZİMLER
NÜKLEİK ASİTLER
HORMONLAR
Prof. Dr. Esin AKI
•Hedeflerin yapı aydınlatılmaları:
•X-ışınları kristalografi çalışmaları
ile reseptörlerin
•NMR verileri ile enzim-substrat etkileşmelerinin
•Rekombinant DNA teknolojisi ve klonlama
çalışmaları, reseptör ve enzimlerin primer
yapılarının aydınlatılması
HEDEF YAPISI AYDINLATMA
EFEKTÖR:HEDEFİN ETKİLİ YÜZEYİNİ İŞGAL
EDEN,HEDEFİ OLUMLU YA DA
OLUMSUZ ETKİLEYEN DOĞAL
ENDOJEN MADDELER VEYA İLAÇLAR
• Substratlar
• Ligantlar
• Hedefi olumlu ya da olumsuz etkileyen
endojen bileşikler
• İlaçlar
Efektörler
• Efektör hedefin aktif yüzeyi ile anahtar-kilit
örneği şeklinde etkileşecek
• Efektör ile hedef arasında yük taşıyan gruplar
karşılıklı uyum içinde olacak
• Efektör ile hedef arasında uygun kimyasal
bağlar oluşacak
Efektör-Hedef Etkileşmeleri
Prof. Dr. Esin AKI WCADD-1
Anahtar-Kilit Örneği
Anahtar-
Kilit Örneği
Prof. Dr. Esin AKI WCADD-1
BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ ETKEN MADDE
TASARIMI
RASYONEL İLAÇ
TASARIM YÖNTEMİ
1.Farmakokinetik Faz
2. Farmakodinamik Faz
Uygulama Alanı
Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımının
Tarihi Gelişimi
• 1960’larda ... 1970’lerde … Kantitatif Yapı-Etki İlişkileri(QSAR)
• 1980’lerde … Moleküler Modelleme
• 1990’larda … 3 Boyutlu Tarama,
Molekül Yapısı Hedefli Tasarım
(3D Searching, Structure-based design)
• 1990’ların sonunda... Kombinatoryal Kimya (Combinatorial
Chemistry),
HTS (High troughout Screening)
• 2000’li yıllarda... Görsel HTS, ADME/Toksisite
Prof. Dr. Esin AKI
RASYONEL İLAÇ ETKEN MADDE
TASARIM ÇALIŞMALARININ
AMACI
Bilgisayar ve İnformasyon Teknolojilerini Kullanarak EMEK, MASRAF ve SÜRECİ
Minimize Etmeye Çalışmaktır.
Prof. Dr. Esin AKI
top related