fisiopatologia de lafisiopatologia de la diabetis tipus 1€¦ · de la cadena dqb1: ¾absència...
Post on 27-Jun-2020
3 Views
Preview:
TRANSCRIPT
FISIOPATOLOGIA DE LAFISIOPATOLOGIA DE LA DIABETIS TIPUS 1
E A il H t dEva Aguilera HurtadoServei d’ Endocrinologia i Nutrició
INTRODUCCIÓ (1)
La DM1 és una malaltia autoimmunitària que resultaLa DM1 és una malaltia autoimmunitària que resultade la progressiva destrucció de les cèl.lules β-pancreàtiques en el context d’una susceptibilitatgenètica i una interacció amb factors ambientalsgenètica i una interacció amb factors ambientals
Existeix una insulitis i una reducció progressiva de laExisteix una insulitis i una reducció progressiva de laproducció d’insulina per part de les cèl.lules β
El procés autoimmunitari s’inicia habitualment pocdesprés del naixement i la predisposició genètica ved t i d f t l t l d l iódeterminada fonamentalment pels gens de la regióHLA
INTRODUCCIÓ (2)
El risc de desenvolupar diabetis es pot predir en baseals marcadors immunològics, genètics i les proves defunció β-pancreàticafunció β-pancreàtica
El periode de latència entre la detecció dels Ac i l’iniciEl periode de latència entre la detecció dels Ac i l iniciclínic de la diabetis pot abarcar des d’anys fins adècades
L’inici clínic de la diabetis representa el moment en elquè la majoria de les cèl lules β pancreàtiques hanquè la majoria de les cèl.lules β-pancreàtiques hanestat malmeses o destruïdes (fins un 5-20% podenestar preservades)p )
El manteniment d’una funció β-pancreàtica residualcomporta beneficis clínics
Evidències immunopatogèniques en la DM1
M f lò i “i liti ”Morfològic: “insulitis”Genètic: associació amb gens del CMHI it t h l è i d’ t tiImmunitat humoral: presència d’autoanticossosImmunitat cel.lular: presència de cèl.lules Tautoreactives (CD8)autoreactives (CD8)Associació: amb altres malalties autoimmunitàriesI ió ibilit t d ill l l ltiImmunosupressió: possibilitat de millorar la malaltia(anticossos, cèl.lules T)Recurrència: reaparició en diabètics trasplantatsRecurrència: reaparició en diabètics trasplantats
La DM1 és una malaltia mediada per cèl.lules TLa DM1 és una malaltia mediada per cèl.lules T
CD8
CD4 T-cell
CD8 T-cell
TCRCD4T
HLA II
EpitopeTreg
HLA I
APCIslet
autoantigen
APC
IMMUNOFISIOPATOLOGIA DE LA DM1
Activated TH1 CD4+ TCD4+ CD2Dendritic cell/
APC TH1 CD4+ T CellCell
(TH0 )
DR3, DR4 DQ8/insulin IFN-γ
IL-12 CD40Lα,β, TCR
CD4+ C ll
DR4,,DQ8/insulin peptide
Macrophage/dendritic cell
Fc R
γCD40
IL-4
CD4+ Cell(TH2 )
Fc R
IL-1, TNF, LT, NO, PGE-2CD40L
IL 4CD8+ CTL
FasLperforin
IL-4CD40L
B Cell ?anti-insulin, GAD ab anti-Mog β cell death
?Antibody mediated injury β islet cellsL. Chess 2002
Marcadors immunològics de la DM1
A ti ti
ICA
Anticossos anti-insulina
ICA
? GAA(GAD65)
IA-2 (ICA512BDC) mIAA
DM1A I AUTOIMMUNITAT ASSOCIADA (1)
APS-1 (Síndrome autoimmunitari poliendocrí tipus 1 o APECED)
Diagnòstic si presència de 2 de les 3 patologies:
1 o APECED)
Hiperparatiroidisme 1ºM. AddisonCandidiasi mucocutània crònicaAprox. 18% desenvolupen DM1
APS-2 (Síndrome autoimmunitari poliendocrí tipus 2APS-2 (Síndrome autoimmunitari poliendocrí tipus 2o síndrome de Schmidt)
Diagnòstic si presència de 2 de les 3 patologies:DM1AM.AddisonMalaltia tiroïdal autoimmunitària
DM1A I AUTOIMMUNITAT ASSOCIADA (2)
SÍNDROMES DIABETIS “MONOGÈNICA”
DM1A I AUTOIMMUNITAT ASSOCIADA (2)
APS-1: HAR (Mutació en el gen AIRE-genl d t i 21)regulador autoinmune-cromos. 21)
XPID ( í d lli t l X dXPID (síndrome lligat al cromosoma X depoliendocrinopatia, disfunció immunitària idiarrea)diarrea)
Afectació exclusiva homesDM1A+ tiroiditis+ diarrea+ anèmia hemolítica+DM1A+ tiroiditis+ diarrea+ anèmia hemolítica+eczema+ inmunodeficiència amb mort a lainfantesa
ETIOPATOGÈNIA I HISTÒRIA NATURAL DE LA DM1
Factors ambientals desencadenants iDisregulació desencadenants i reguladorsimmune
MODELOACTUAL
IAA
Interaccióentre gensl.l
ular
Pèrdua de la 1ª fase
GAD ICA512A ICA
entre gens condicionant susceptibilitat i resistència Insulitis β−cel.lular
variable en relació a la agressióM
assa
β−
ce de resposta de la insulina (TTGIV)
Intolerància a la glucosaa la agressió
Diabetis establerta
M
Absència de pèptid cIntolerància a la glucosa
Pre-Diabetis
Temps
Adaptat d’ Atkinson et al. Lancet 2001
PRE-DIABETIS (1)( )
Els familiars de pacients diabètics presenten un majorEls familiars de pacients diabètics presenten un majorrisc de desenvolupar diabetis
El risc i el temps per a desenvolupar diabetis escorrelaciona amb:
Nº de diferents anticossos antipancreàticspresents (habitualment progressió ràpida simúltiples anticossos positius)Presència de haplotips HLA de susceptibilitatAlteracions en la secreció d’insulina (pèrdua de laprimera fase de la resposta de la insulina a la
l )glucosa e.v.)
PRE-DIABETIS (2)
Grup Risc (%)
( )
- població general 0,4familiars- familiars
pares 3fillsfills
• pare afectat 8• mare afectada 3
germans• bessons 33• HLA idèntics 15• HLA-idèntics 15• HLA-haploidèntics 5• HLA no idèntics 1o dè t cs
New England Journal of Medicine,1994
GENÈTICA DE LA DM1
Malaltia poligènica: Patró d’herència desconegut (cap variantal.lèlica és capaç de produir la malaltia per sí sola)
Els gens de la regió HLA (IDDM1) i locus en les proximitats delgen de la insulina (IDDM2) són els més importants
Aprox. el 50% de la predisposició genètica estaria relacionadaamb l’HLAamb l HLA
El 85% de nous casos de DM1 son esporàdics, apareixent enindividus sense familiars afectes
Locus Cromosoma Gens candidats o microsatèl.lits
Adaptat de Devendra et al. BMJ 2004
HLA
Human Leukocyte Antigen
Complex histocompatibilitat humàComplex histocompatibilitat humà
Proteïnes de superfícieProteïnes de superfície
Important en la distinció d’allò propip p p
Presenten pèptids antigènics a les cels T
CLASSE I: A B C CLASSE II: DR DQ DPCLASSE I: A,B,C CLASSE II: DR,DQ, DP
HLA (Human Leukocyte Antigen Complex) (6p21.31)
Clase IIClase III
Clase I
DP DQ DR B C A
TelòmerCentròmer
ComplementI Cit i
Gens i pseudogensClasse I-like Recombinació
freqüent I Citoquinesfreqüent
RecombinacióRecombinaciórararara
HLA-DQ
El mecanisme pel qual les variants de l’HLA-DQdeterminen la susceptibilitat o protecció enfront ladeterminen la susceptibilitat o protecció enfront laDM1 s’ha relacionat amb l’aminoàcid en la posició 57de la cadena DQB1:
Absència Asp → SusceptibilitatPresència Asp → Proteccióp
La sustitució de l’Asp per un altre aminoàcidp p(generalment Ala) alteraria la zona d’unió a l’Ag queformen les molècules de classe II, condicionant els
è id d d f f ipèptids que poden ser presentats de forma efectivaals receptors de cels. T.
Lee et al. Nature Immunology,2001
Haplotips HLA-DQA1 i DQB1 associats a susceptibilitat o resistència al desenvolupament de la DM1 en població caucàssica
RiesgoRiesgoRiesgoRisc
Risc elevat (DQ 8)(DQ 2)
Risc moderat
(DQ 2)
Protecció dèbil o moderadao moderada
P t ió f tProtecció forta
Adaptat d’Atkinson et al. Lancet 2001
EL LOCUS IDDM2EL LOCUS IDDM2
Insulin Gene (INS)
Predisposició IDDM2
Class I VNTR26-63 repeats
21 alleles21 alleles
Insulin Gene (INS)IDDM2 ( )
Class III VNTRProtecció
140-200 repeats15 alleles
VNTR = Variable Number of Tandem Repeats
FACTORS AMBIENTALS
Infeccions víriques: enterovirus rubeolaInfeccions víriques: enterovirus, rubeolacongènita, CMV
Factors dietètics:
- Exposició precoç a llet de vacaExposició precoç a llet de vaca- Àcids omega-3 reducció risc
Toxines: Derivats nitrosos
Incidència mundial DM1 en nens >14 anys
SardiniaFinland
UK O f dUS BlackUS WhiteSardinia
GermanyDenmark
UK, Oxford
RomaniaPoland
Hungary
China BeijingHong Kong
Israel
0 10 20 30 40 50
China, Beijing
I id ( 100 000/ )Incidence (per 100,000/year)
Boys GirlsKarvonen et al., Diabetes Care, 23, 2000
La incidència de la DM1 està augmentant un 3-5% any per factors ambientals?per factors ambientals?
70Incidence /100,000/ yr in children aged 0-14
50
60 Finland
40Sweden
20
30 Colorado
10Germany
01950 1960 1970 1980 1990 2000 REWERS
Increment relatiu de la incidència de la DM1 en nens de <14 anysDM1 en nens de <14 anys
8
10
Yea
r UKHungary
6
8
e %
per
Y HawaiiChinaPoland, Krakow
4
ncid
ence
Poland, KrakowSlovakiaNorwayUSA All h
0
2
ease
in In USA, Allegheny
SwedenLithuania
-2
0
Incr
e
EstoniaUSA, CO
Change globally: 2 5 % per year (2 32 2 66)Change globally: 2.5 % per year (2.32-2.66)Onkamo et al, Diabetologia 42, 1999
CLASSIFICACIÓ DE LACLASSIFICACIÓ DE LA DIABETIS MELLITUS
CLASSIFICACIÓ ADA DM1 (1997)
DM1A o IMMUNOLÒGICA:M d d d t ió èl l l β (ICA GAD IA 2Marcadors de destrucció cèl.lula β (ICA, GAD, IA-2,IAA)Associació a l’HLAAssociació a l’HLASecreció insulina baixa o nul.laDesen ol pament habit alment a la infantesa oDesenvolupament habitualment a la infantesa oadolescència
Ràpidament progressivaLentament progressiva (LADA)Lentament progressiva (LADA)
DM1B o IDIOPÀTICADM1B o IDIOPÀTICA
LADA (latent autoimmnune diabetes in adults)(latent autoimmnune diabetes in adults)
Inici en l’edat adulta (>30 anys)Inici en l edat adulta (>30 anys)
Positivitat Ac antipancreàtics (GAD)Positivitat Ac antipancreàtics (GAD)
IMC més bai q e DM2IMC més baix que DM2
Pè tid C é b i DM2Pèptid C més baix que DM2
P i d i i i l d t l d’ l 6Periode inicial de control d’almenys 6mesos sense insulina
Progressió ràpida a insulinopènia
LADA: Latent Autoimmune Diabetes Adults (estudi UKPDS)(estudi UKPDS)
354045
% GAD + Insulin by 6 Years
202530
25303540
101520
10152025
05
05
10
25-34 55-65AGE
ICA+GAD65+
0 AbAGE
Turner et al. Lancet 1997;350:1288-93
DM1B O IDIOPÀTICANo evidència d’autoimmunitat
Múltiples nomenclatures: diabetis “Flatbush”, “diabetis amb tendència a la cetosi”, diabetis “atípica”, diabetis “1,5”....
Etiopatogènia desconeguda:
- Destrucció no autoimmune β-cel.lular amb recuperació posterior
- Lipotoxicitat/Glucotoxicitat
No associació a l’HLA
Grau de deficiència d’insulina variable
Requeriments d’insulina fluctuants
Majoria origen afroamericà, asiàtic o latinoamericàj g ,
Escassa informació en població caucàssica
Associació a obesitat o sobrepésAssociació a obesitat o sobrepés
Història familiar DM2
GRÀCIES PER LA VOSTRA ATENCIÓ
top related