gyógyszerkutatás dr. zelkó romána egyetemi gyógyszertár gyógyszerügyi szervezési...

Gyógyszerkutatás

Dr. Zelkó Romána

Egyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi Szervezési Intézet

Iparágak eljárás és termék Innovációs igénye

Egy originális gyógyszer piacra viteléhez szükséges

• 10-14 év 1 milliárd USD (sikertelen

kutatások költsége)• Kb. 57 megkezdett project 1 forgalomba került

vegyület • A gyógyszerkutatásban és -fejlesztésben alapvető:

– alapkutatási eredmények gyors hasznosítása– résztvevők stratégiai szövetsége– hatóságokkal való együttműködés

Gyógyszeripari kutatási tevékenység és kapcsolata

Ipar- jog

Egyetemek

Akadémia

Értékesítés

Marketing

Termelés

Klinikai kutatás

Gyógyszerészet

Kémia

Biológia

K + F

A gyógyszerfejlesztés növekvő költségei

Forrás: J.A. DiMasi, R.W. Hansen, and H.G. Grabowski, “The Price of Innovation: New Estimates of Drug Development Costs,” Journal of Health Economics 22 (2003): 151-185

Mill

ió U

SD

A laboratóriumtól a betegig

IND = investigational new drugForrás: Pharmaceutical Industry Profile, 2005, PhRMA

Felfedező kutatás Preklinikai vizsgálatok Klinikai vizsgálatok FDA/EMA

Nagyüzemi gyártás/Fázis IV

5 év 1.5 év 6 Years 2 év 2 év

ND

A

IND

10 vegyület

Átlagos időtartam

Forgalombahozatal

500 vegyület30,000

Vegyület

Készítmény-fejlesztés

generikus piac generikus piac telítődésetelítődése

originális készítmények originális készítmények fejlesztésénekfejlesztésének

költség- és időigényeköltség- és időigénye

IR készítmények IR készítmények adagolásának hátrányaiadagolásának hátrányai

„„szupergenerikus” szupergenerikus” fejlesztési vonalak fejlesztési vonalak előtérbe kerüléseelőtérbe kerülése

Mi jellemzi az új hatóanyagokat?

– Rossz oldhatóság– Rossz permeabilitás– Alacsony lipofilitás– Gyenge metabolikus

stabilitás

• 40%-a a gyógyszerjelölt molekuláknak nem kerül piacra kedvezőtlen fizikai-kémiai tulajdonsága miatt

Biofarmáciai Osztályozási Rendszer (BCS)

formulálás

farmakon-optimálás

Hatóanyagok megoszlása a BCS osztályok között

Az újonnan felfedezett hatóanyagok több mint 40%-a nem oldódik, vagy rosszul oldódik vízben Az 1995-től forgalomba hozatalra engedélyezett hatóanyagok 90%-ának rossz a vízoldhatósága, rossz a permeabilitása, vagy mindkettő.

Forrás: Connors, R.D. & Elder, E.J. Solubilization Solutions, www.drugdeliverytech.com

Az alaptulajdonságok együtt-változása

Minél ionizáltabb a molekula, annál jobb a vízoldhatósága, de romlik a permeabilitása

Kihívások a formulálásban

III. osztály problémás hatóanyagai: Egyre több biológiai hatóanyag (peptidek, proteinek, oligonukleotidok, DNS)

II. osztály problémás hatóanyagai: Alacsony molekulatömegű hatóanyagok körében gyakori a kristályos polimorfizmus és a rossz vízoldhatóság.

A gyógyszerkutatás kockázata

Nagy kockázat

Kis kockázat

újalkalmazási mód

újindikáció

új vegyületkülsőleg alkalmazva

új vegyületszisztémásan

S

zaba

dalm

i bej

elen

tés

IND

Pia

ci b

evez

etés

A s

zaba

dallo

m le

jár

Gen

erik

us k

észí

tmén

yek

meg

jele

nése

Befektetés

Jövedelem

NDA

Az életpálya vége

Kutatás Fejlesztés

$

+

-

Egy gyógyszer élettartam görbéje

Gyógyszerkészítmények

• Originális (innovatív) - termékszabadalommal védett, a szabadalom lejártáig az originátor monopol jogokat élvez

• Generikus - szabadalommal már nem védett, az originátor innovációjára építő saját fejlesztésű készítmény

Adat-kizárólagosság

Az originátor törzskönyvi anyaga számára meghatározott ideig kizárólagosságot biztosít. Ez idő alatt az EU-ban bioekvivalencián alapuló gyorsított generikus törzskönyvezés nem végezhető el. (65/65, 87/21 sz. EEC rendelet és 2001/83/EC Direktíva)

A gyógyszerkutatás folyamata

• Felfedező kutatási szakasz– a biológiai célpont (protein) és a

vezérmolekula kiválasztása

• Kutatás-fejlesztési szakasz

Új hatóanyag kutatás

1.Molekuláris célpont kiválasztása

2. Szűrővizsgálati módszer kidolgozása

3. Találatok

4. Vezérmolekulák szintézise

Fejleszthető vegyületek

• Hatékony (nmol koncentrációban, reverzibilis kapcsolódás)

• Szelektív• Kémiailag “jó”• Stabil• Jól felszívódó• Jó terápiás indexű• Relatív ártalmatlanságú

Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének

stratégiái• Meglévő hatóanyagok fejlesztése különböző

kémiai átalakításokkal (“me too” terápiás másolatok)

• Szisztematikus szűrés• Nagy áteresztőképességű szűrés

(High Throughput Screening)• Biológiai információ kiaknázása• Tervezett kutatás és racionális megközelítés

Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének

stratégiái I.• Meglévő hatóanyagok fejlesztése különböző

kémiai átalakításokkal (“me too” terápiás másolatok)– nagyobb hatékonyság– nagyobb specificitás– kisebb toxicitás (nagyobb biztonság)– könnyebb kezelhetőség/formulálás

• Captopril (Enalapril - Merck, Ramipril - Hoechst, Perindopril - Servier, Cilazapril - Hoffmann-La Roche, Delapril-Takeda, Lisinopril-Merck)

• Pl. Penicillinek - Új antibiotikumok - szelektívebb• Új tulajdonság kerül előtérbe, új vezérmolekulát eredményezhet pl.

Klórpromazin (antipszichotikus) Imipramin (antidepresszív)

Me-too készítmények követési ideje

Terápiás csoport Hatóanyag Év

β-blokkolók propranolol, metoprolol 10

H2 receptor-antagonisták cimetidin, ranitidin 6

lipidszint csökkentők lovastatin, pravastatin 4

gombaellenes szerek fluconazol, itraconazol 2

Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének

stratégiái II.

• Szisztematikus szűrés– Sok új természetes vagy szintetikus

eredetű molekula szűrése a farmakológiai, terápiás potenciál meghatározására előzetes hipotézis nélkül• Tesztek: kötődési vizsgálatok,

enzimgátlási mérések, izolált szerv vagy sejtkultúrán aktivitásmérés

Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének

stratégiái III.

• Nagy áteresztőképességű szűrés (High Throughput Screening)– Robotok– In vitro tesztek miniatürizálása

• HTS: 1. Radioligandumok elhelyezése 2. Enzimgátlás

• Eredmény: sok ezer molekula 30-50 teszten naponta• Vegyületforrások:

– Gyárak vegyület könyvtárai– Kereskedelmi forgalomban levő gyűjtemények– Növényi kivonatok– Fermentációs folyadékok– Kombinatórikus kémia

Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének stratégiái IV.• Biológiai információ kiaknázása

• Megfigyelések emberen– Őshonos növények (népgyógyászat)

• Az összes hatóanyag 30%-a (magisztrális receptekben 50%) Pl. kurare, szívglikozidok, opiátok, atropin, kokain, pilokarpin, efedrin, nikotin, teofillin

– Mellékhatások klinikai megfigyelése

• Mellékhatás fő hatássá válik pl. izoniazid (tuberkulosztatikum) antidepresszív

• Nagy előnyük: megfigyelések közvetlenül emberen történtek

– Ipari kémiai termékek szerencsés felfedezése

• Pl. nitroglicerin, disulfiram

• Megfigyelések állatokon• Pl. Vinca rosea - Patkányok akut szeptikémiája, leukocitopénia következtében

• vinblasztin, vinkrisztin (tumorellenes hatás)

• Megfigyelések növényeken és a mikrobiológiában• Növények: indolecetsav: növényi növekedési hormon klofibrát

• Mikrobiológia: penicillin, kloramfenikol, tetraciklinek, rifampicin, cefalosporinok, streptomicin

Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének

stratégiái V.

• Tervezett kutatás és racionális megközelítés

– H2-receptor antagonisták (Black, 1960)

– Ismert antihisztamin-vegyületek (H1-receptor antagonisták) nem antagonizálják a hisztamin által kiváltott gyomorsavszekréciót másik hisztamin receptor H2 megalkotása, antagonista keresési program

– Számítógépes molekulatervezés (Computer assisted Drug Design)

Emberi genom feltérképezése• Több gyógyszerkutatási célpont (akár

25 000 új célpont, elmúlt fél évszázadban az emberi szervezetben 500 támadáspont megcélzása)

• Genome: egy faj teljes DNS szekvenciája– Proteome: a genome által kódolt teljes fehérjekészlet– Transcriptome: a genome-ból átírt teljes RNS készlet– Polimorfizmus: a populáció egyedeiben változó

génszekvenciák

Új kémiai v. biológiai entitások számának alakulása

Az anyavállalat országa

1990-1994 1995-1999 2000-2004

EU

88

89

57

USA

49

77

70

Japán

74

36

25

Mások

4

5

10

Készítményfejlesztés

• Preklinikai gyógyszerfejlesztés– Toxikológiai értékelés

• In vitro sejtkultúrákon értékelik a baktérium és emlős sejtosztódásra kifejtett hatást

• Toxikológiai állatkísérletek, és metabolizmus vizsgálat

– Farmakokinetika és farmakodinámia • ADME, BH

• Klinikai értékelés

Preklinikai gyógyszerfejlesztés• Hatásosság és hatásmechanizmus (farmakodinámia)

• Toxikológia (beleértve a teratogenitást és karcinogenitást)

• Farmakokinetika/ADME

• Gyógyszerészeti (beleértve a formuláció fejlesztését)

A gyógyszervizsgálatok szintjei

WHOLE ANIMAL EXPERIMENTS

IN VITRO TESZTEK ÁLLATKÍSÉRLETEK HUMÁN VIZSGÁLATOK

- Izolált sejteken, szöveteken van-e hatás - Veszélyt hordoz a sejtekre történő közvetlen hatás- A legígéretesebb vezérmolekula kiválasztása

Korlátok- A várt hatás van-e a teljes élő rendszerben- Van-e veszélye a teljes élő rendszerre

- Megmutatja mi történik a vegyülettel egy teljes élő rendszerben- Mely vegyületek a legvalószínűbb,hogy hatékonyak az emberben-Segít meghatározni, hogy vajon a vegyület biztonságosan adható-e embernek, és milyen kezdő dózisban

Korlátok-Abszolút biztonsággal nemjelezhető előre, hogy mi történik emberben

- Hatékony-e és milyen dózisbanemberben-Ismert mellékhatások megerősítése és azok elfogadhatóságának eldöntése-Korábbi vizsgálatokból nem ismert potenciális veszélyt hordozó hatás azonosítása

Korlátok-Nem bizonyítható minden gyógyszert szedőn a hatás-Nem határozható meg minden lehetséges kockázat minden betegen-(genetikai különbségek, kórlefolyás változatossága)

Fázis 0 vizsgálat

• Minél előbb információszerzés a molekula humán farmakokinetikájáról

• Humán vizsgálatot előbbre hozzák, miközben még nem fejezték be a Fázis I-hez, a maximálisan tolerálható dózis meghatározásához az adatgyűjtést

• Mikrodózis: terápiás dózis 1/100-ad része, vagy kevesebb, nem lépheti túl a 100 µg-ot (fehérjéknél kb. 30 nanomol)

• Farmakológiai hatás ritka• Általában egyszeri alkalmazásról van szó• Nem célja a maximálisan tolerálható dózis megállapítása

Klinikai értékelésFázis Vizsgált

személyekMintaszám Vizsgálat célja

I 18-50 év, egészséges

férfi, önkéntes

20-80 Feltáró: farmakológiai hatások, tolerancia (legnagyobb dózis), felszívódás, eloszlás, kiválasztás

II Betegek 100-300 Feltáró: hatásosság, optimális dózis, MH

III Betegek 1000 -5000 Bizonyító: kedvező klinikai hatások, MH gyakoriság

IV Betegek Változó Több információ (MH figyelés, mortalitás, morbiditás), alkalmazhatóság, promóció

Bioekvivalencia 18-50 év,

egészséges, önkéntes

12-36 Generikus vs. originális összehasonlítás (farmakokinetika)

A klinikai fejlesztés idő előtti

befejezésének okai

Forrás: DiMasi, Clin Pharmacol Ther, 2001;69(5):297-307

15.8

21.4

3329.8

33.837.6

19.6

9

Gazdasági Hatékonysági Biztonsági Egyéb

(%)

1981-1986 1987-1992

Betegség Klinikai végpont

Ideális kiegészítő végpont – klinikai végponthoz kapcsolódik azonos

mechanizmuson keresztül Kezelés

Kiegészítő végpont: Gyomorsavtermelés csökkenése 24 óra után Klinikai végpont: gyomorfekély

Kiegészítő végpont

Nehezen mérhető, lassan kialakuló klinikai hatásprofil esetén kiegészítő végpont meghatározása

A: A kiegészítő végpont független a klinikai végponthoz vezető mechanizmustól

Nem megfelelő kiegészítő végpont

Kiegészítő végpont

B: A kiegészítő végpont kapcsolódik a klinikai végponthoz, de nem a terápiás beavatkozáson keresztül

Kiegészítő végpont

A

BetegségKlinikai végpont

Kezelés

B

Átlagos idő a szintézistől a forgalomba hozatalig, 1963-1999

Forrás: DiMasi, Clin Pharmacol Ther, 2001;69(5):286-96

8.1

11.6

14.1 14.2

3.1

7.19

8.6

2.1

2.81.8

3.82.32.42.6

2.4

0

2

4

6

8

10

12

14

16

1963-1969 1970-1979 1980-1989 1990-1999

Éve

k

Szintézistől az első humán vizsgálatig Az első humán vizsgálattól a törzskönyvi beadványig

Hatósági értékelés

Gyógyszerjelölt

PREKLINIKAI FEJLESZTÉS GLP

GMP

Hatékonyság, szelektivitás, toxikológia

KLINIKAI VIZSGÁLATOK GCP

FÁZIS I. FÁZIS II. FÁZIS III.

FÁZIS IV.

Forgalomba hozatali engedély

A helyes laboratóriumi gyakorlat GLP

• Olyan minőségügyi rendszer, amely a nemklinikai egészségügyi és környezetbiztonsági vizsgálatok szervezésével és lefolytatásával foglalkozik; magában foglalja azok tervezését, végrehajtását, ellenőrzését, dokumentálását, archiválását és zárójelentés kibocsátását.

GLP-szabályozás

• Mire vonatkozik a GLP: új anyagok biztonsági vizsgálatai (egyes fizikai-kémiai és toxikológiai jellemzés)

• A 90-es évek közepéig: a laboratórium adott vizsgálatra alkalmazta, ezt bejelentve

• 1997-től: a laboratóriumnak jelentkeznie kell a Nemzeti Programba, ezt kihirdetik (nálunk: Eü. és FVM. Közlöny), felveszik a hatósági ellenőrzési tervbe

GLP hatásterületei• Toxikológia• Mutagenezis• Farmakokinetika (metabolizmus, toxikokinetika)• Biztonsági farmakológia• Fizikai-kémiai laboratórium• Klinikai kémia• Hematológia• Hisztológia• Patológia• Analitika

GLP alapelvek

• A célja nem önmagában a vizsgálat tudományos értékének megállapítása

• GLP alapelvek: szervezeti követelmények gyűjteménye

GLP célja

Nyilvánvalóvá tegye

a hibás negatív előfordulását

(pl. Az eredmények nem-toxikusnak minősítik a toxikus anyagot)

GLP célja

Nyilvánvalóvá tegye

a hibás pozitív előfordulását

(pl. Az eredmények toxikusnak minősítik a nem-toxikus anyagot)

GLP célja

A vizsgálat kölcsönös elismerésének elősegítése

nemzetközi határokon átívelően

GLP

• Korlátozza a források pazarló felhasználását (állatok korlátozatt alkalmazása)

• Biztosítja az eredmények megfelelő minőségét• Biztosítja az eredmények összehasonlíthatóságát• Elősegíti az eredmények kölcsönös elismerését

(Preamble to Directive 87/18 EEC)

Eredeti magyar gyógyszerek

Bevezetés éve Készítmény neve Kifejlesztő Hatásterület

1963 No-Spa Chinoin spazmolitikum1967 Halidor EGIS spazmolitikum1969 Libexin Chinoin köhögéscsillapító1973 Elobromol Chinoin citosztatikum1974 Probon Chinoin analgetikum1977 Cavinton Richter memóriajavító1977 Sensit Chinoin koszorúértágító1980 Jumex Chinoin antiparkinson ágens1981 Tobanum Richter antihipertenzív szer1982 Zyxoryn Richter hepatoprotektív szer1982 Grandaxin EGIS anxiolitikum1984 Tisacid Alkaloida antacid1986 Ebrimycin Chinoin antibiotikum1986 Loderix EGIS antiallergikum1987 Arduan Richter izomrelaxáns1987 Hevizos Biogal antivirális szer1989 Osteochin Chinoin oszteoporózis ellen1992 Enzaprost Chinoin abortív szer1996 Curiosin Richter sebkezelés

A világ gyógyszereladásának megoszlása ATC kódok szerint

18%

18%

13%10%

10%

8%

7%

6%5% 3% 2%

NO: központi idegrendszerre ható készítmények CO: kardiovaszkuláris készítmények

AO: tápcsatorna és anyagcsere készítményei JO: szisztémás fertőzés ellenes szerek

LO: daganatellenes és immunomoduláns szerek RO: légzőrendszer készítményei

BO: vér és vérképzőszerek MO: váz és izomrendszer készítményei

GO: urogentális rendszer és nemi hormonok DO: bőrgyógyászati készítmények

Egyéb

0

20

40

60

80

100

120

Mil

liár

d F

t

Vezető ATC csoportok érték-forgalma (Milliárd Ft) 1997-2006MAT7* között (2006 MAT7*: 2005 augusztus -2006 július közöti időszak)

C0 KARDIOVASZKULÁRIS SZEREK 28 34 40 47 57 70 85 93 109 118

N0 KÖZPONTI IDEGRENSZERRE HATÓSZEREK

21 26 30 34 41 49 57 55 65 70

A0 TÁPCSATORNA ÉS ANYAGCSEREKÉSZÍTM

20 24 27 31 37 42 50 52 60 66

L0 DAGANATELLENES ÉS IMMUNMODULANSSZEREK

7 10 13 15 20 23 30 36 44 50

J0 SZISZTÉMÁS FERTŐZÉSELLENES SZEREK 18 21 25 25 26 28 30 34 36 36

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 20052006MA

T7