höhere neuronale funktionen - stud.neuro...

1. Stunde: Skelettmuskulatur

2. Stunde: Elektromechanische Koppelung 3. Stunde: Muskelkontraction – Muskelmechanik – Muskelenergetik 4. Stunde: Reflexe 5. Stunde: Hemmung Mechanismen 6. Stunde: Stützmotorik vs. Lokomotion 7. Stunde: Motorische Areale des zerebralen Kortex 8. Stunde: Basalganglien 9: Stunde: Kleinhirn 10: Stunde: Pathologie 11: Stunde: Pathologie 12: Stunde: Technologie

Inhalt

Basalganglien

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Basalganglien

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Programmierung komplexer Bewegungen Selektion und Prozessierung von motorischen und nicht-motorischen Handlungsmustern

Basalganglien

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Programmierung komplexer Bewegungen Selektion und Prozessierung von motorischen und nicht-motorischen Handlungsmustern

Kortiko-thalamo-kortikale Rückkoppelungs-schleife (loop)

Funktionelle Bildgebung

Schmidt, pg 151, abb 7.20

Schmidt, Lang, Heckmann. Physiologie des Menschen, Springer, 2010

Verbindungen der Basalganglien

Klinke, pg 787, abb 23.19

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Verbindungen der Basalganglien

Klinke, pg 787, abb 23.19

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Striatum

Verbindungen der Basalganglien

Klinke, pg 787, abb 23.19

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Thalamus

Tonisch aktiv!

Verbindungen der Basalganglien

Klinke, pg 787, abb 23.19

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Verbindungen der Basalganglien

Klinke, pg 787, abb 23.19

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Mittelhirn

Verbindungen der Basalganglien

Klinke, pg 787, abb 23.19

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

D2 Rezeptoren (Adenilyl Cyclase Inhibition)

D1 Rezeptoren (Adenilyl Cyclase Aktivierung)

Die Wege in Basalganglionen

Klinke, pg 788, abb 23.20 A

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Direkter weg = Disinhibition = Aktivierung Thalamus/Kortex

Prinzip der Disinhibition

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Prinzip der Disinhibition

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Prinzip der Disinhibition

Klinke, pg 789, abb 23.21

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Die Wege in Basalganglionen

Klinke, pg 788, abb 23.20 A

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Indirekter weg = inhibition = Inaktivierung Thalamus/Kortex

Die Wege in Basalganglionen

Klinke, pg 788, abb 23.20 A

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Interner weg = ?

Inaktivierung? Aktivierung? Thalamus/Kortex

Funktionelle loops (I)

Klinke, pg 790, abb 23.22

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Funktionelle loops (II)

Klinke, pg 790, abb 23.22 Klinke, pg 790, abb 23.22

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Funktionelle loops (III)

Klinke, pg 790, abb 23.22 Klinke, pg 790, abb 23.22

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Funktionelle loops (IV)

Klinke, pg 790, abb 23.22 Klinke, pg 790, abb 23.22

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Wege: Parkinson

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Parkinson-Erkrankung (Parkinson’s Disease, 1817) Degeneration der dopaminergen Neurone in der Substantia nigra. verlangsamte Bewegungen (Bradykinese), erhöhter Muskeltonus (Rigor), Ruhetremor, veränderte haltungsbezogene Reflexe

Wege: Huntington

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Huntington-Erkrankung (Huntingtons’s Disease, 1872) Degeneration der GABA/Enkephalin Neurone im Striatum. Hyperkinese

Wege: Ballismus

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Ballismus Schädigung des Nucleus Subthalamicus ~Wurfbewegungen

Pathologie: Parkinson

Fibrils

PD

Healthy

α-synuclein – a common denominator of monogenic and idiopathic forms of PD

Loss of dopaminergic neurons from substantia nigra

Motor symptoms

http://img.medscape.com/ 4 µm

Lewy bodies

Spillantini et al., 1997

Courtesy of Tiago Outeiro, Abt. Neurodegeneration

Zusammenfassung

Basalganglien: Definition Transmittersysteme Anatomie Afferenzen Efferenzen Verschaltungswege Ruckkoppelungsschleifen Pathologie

1. Stunde: Skelettmuskulatur

2. Stunde: Elektromechanische Koppelung 3. Stunde: Muskelkontraction – Muskelmechanik – Muskelenergetik 4. Stunde: Reflexe 5. Stunde: Hemmung Mechanismen 6. Stunde: Stützmotorik vs. Lokomotion 7. Stunde: Motorische Areale des zerebralen Kortex 8. Stunde: Basalganglien 9: Stunde: Kleinhirn 10: Stunde: Pathologie 11: Stunde: Pathologie 12: Stunde: Technologie

Inhalt

Kleinhirnanatomie

Klinke, pg 793, abb 23.23 A

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Kleinhirnanatomie II

Klinke, pg 793, abb 23.23 B

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Kleinhirn Funktionelle Organisation (I)

Schmidt, pg 143, abb 7.12

Schmidt, Lang, Heckmann. Physiologie des Menschen, Springer, 2010

Okulomotorik Gleichgewicht

Kleinhirn Funktionelle Organisation (II)

Schmidt, pg 144, abb 7.14

Schmidt, Lang, Heckmann. Physiologie des Menschen, Springer, 2010

Bewegungskommandos, Extremitäten, Mimik

Kleinhirn Funktionelle Organisation (III)

Schmidt, pg 145, abb 7.15

Schmidt, Lang, Heckmann. Physiologie des Menschen, Springer, 2010

Bewegungsentwürfe

Purkinje Zellen

Camillo Golgi

Fixierung (48 Stunden): 3% Kalium Bichromicum 10% Formalin Färbung (48 Stunden): 2% Silbernitrat Ergibt Silberchromat (Schwartz)

Purkinje Zellen

http://www.google.de/imgres?imgurl=http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/15/PurkinjeCell.jpg&imgrefurl=http://en.wikipedia.org/wiki/File:PurkinjeCell.jpg&h=715&w=611&sz=183&tbnid=zZA4OvCoDkkKSM:&tbnh=90&tbnw=77&prev=/search%3Fq%3Dcajal%2Bpurkinje%2Bcells%26tbm%3Disch%26tbo%3Du&zoom=1&q=cajal+purkinje+cells&usg=__Bo5UqEyEdBZhOq1W8GFJgLM3ncw=&docid=8hDzmKYXm_U9aM&sa=X&ei=VkntUJCDOpCPswaX-YGAAQ&ved=0CFsQ9QEwBA&dur=255

Santiago Ramon y Cajal

Summation

Kleinhirn Neuronen

Klinke, pg 795, abb 23.24 A

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Kleinhirn Synapsen

Klinke, pg 795, abb 23.24 B

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Verschaltung der Kleinhirns

Schmidt, pg 146, abb 7.17

Schmidt, Lang, Heckmann. Physiologie des Menschen, Springer, 2010

Zerebellum vs. Stützmotorik

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Zerebellum vs. Zielmotorik

Klinke, pg 796, abb 23.25B

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Zerebellum vs. ballistische Bewegungen

Klinke, pg 796, abb 23.25C

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Motorisches lernen

Kandel, pg 666, fig 33-11

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

Motorisches lernen

Kandel, pg 666, fig 33-11

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

z.B. Lidschlussreflex

LTD

Klinke, pg 836, fig 25.13b

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Zerebellum vs. Störungen

Klinke, pg 797, Tab 23.2

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Zusammenfassung

Grobe Anatomie Funktionelle Anatomie Kleinhirnrinde Funktionen Motorisches Lernen Störungen

1. Stunde: Skelettmuskulatur

2. Stunde: Elektromechanische Koppelung 3. Stunde: Muskelkontraction – Muskelmechanik – Muskelenergetik 4. Stunde: Reflexe 5. Stunde: Hemmung Mechanismen 6. Stunde: Stützmotorik vs. Lokomotion 7. Stunde: Motorische Areale des zerebralen Kortex 8. Stunde: Basalganglien 9: Stunde: Kleinhirn 10: Stunde: Pathologie 11: Stunde: Pathologie 12: Stunde: Technologie

Inhalt

Neurogene vs. myopathische Krankheiten

Kandel, pg 697, abb 35-1

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

Diagnose (Beispiel)

Kandel, pg 698, abb 35-2

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

Symptome:

Muskelschwäche

Myotonie

Myalgie

Myoglobinuria

Diagnose

Kandel, pg 700, Tab 35-1

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

DNA Analyse?

Demyelinisierung (I)

Kandel pg 702, Fig 35-3

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

Demyelinisierung (II)

Kandel pg 703, Fig 35-4

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

Organisation des Skelletmuskels

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Muskeldystrophien

Kandel, pg 705, Tab 35-3

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

Dystrophin

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

Dystrophin

Kandel, pg 707, fig 35-6

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

Amyotrope Lateralsklerose (ALS)

Motoneuronerkrankung (Absterben) • Muskelschwäche, Atrophie • Faszikulation (sichtbare! Zuckungen). • Fibrillation (nicht sichtbare Zuckungen) • Einbau zusätzlicher spannungs-gesteuerter Calcium- und Natrium-Kanäle im Muskel => Schrittmacherartige Aktivität • Hyperreflexie, vermehrten Sehnenreflexen • Dysarthria • Dysphagia • Keine Therapiemöglichkeit bekannt • Sehr wenige familiäre Fälle ((~5%), setwa 20% davon sind mit Mutationen in der Superoxide Dismuthse 1 (SOD1) assoziiert.

Guillain-Barré Syndrom vs. Charcot-Marie-Tooth

Peripheren Nerven werden erkrankt. Guillain-Barré Syndrom • Autoimmunantwort, oft nach Atemwegsinfektionen • Auto-Antikörper • Therapiemöglichkeit: Plasmapherese Charcot-Marie-Tooth • Diabetes, Vitamin-Mangel (B12, Thiamin) • Blei • Alkohol • Karzinom • Immunerkrankungen

Maligne Hyperthermie

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Mutation in den Ryanodinrezeptoren • Unter Narkose steigt Ca2+ unkontrollierbar an. • Kontraktionen, Wärmebildung, eventuell Tod.

Muskelkrämpfe

Krämpfe, Spasmen der Muskulatur • APs mit hoher Frequenz • Therapie: Magnesium

Zusammenfassung

Erkrankungen der motorischen Einheit -der Motoneurone

-der peripheren Nerven

Muskeldystrophien

Maligne Hyperthermie Muskelkrämpfe

1. Stunde: Skelettmuskulatur

2. Stunde: Elektromechanische Koppelung 3. Stunde: Muskelkontraction – Muskelmechanik – Muskelenergetik 4. Stunde: Reflexe 5. Stunde: Hemmung Mechanismen 6. Stunde: Stützmotorik vs. Lokomotion 7. Stunde: Motorische Areale des zerebralen Kortex 8. Stunde: Basalganglien 9: Stunde: Kleinhirn 10: Stunde: Pathologie 11: Stunde: Pathologie 12: Stunde: Technologie

Inhalt

Reflex-Krankheiten

Reflex-Krankheiten: •Segmentale Hypo- oder Areflexie. Schädigung der Afferenzen oder Zellkörper von Vorderhornzellen. •Nicht segmental organisierte Hypo- oder Areflexie: Tumorkompression, Trauma, etc., die einene Nervenplexus befallen; sensomotorische Störungen •Hyperreflexie: Funktionsstörungen in absteigenden Bahnen •Gesteigerter Flexorreflex: chronischen Läsionen im Rückenmark

Disinhibition

Disinhibition: •Strychnin Vergiftung: verhindert Glyzinbindung an Glyzinrezeptoren => simultane tetanische Kontraktionen von Agonisten und Antagonisten. Benzodiazepin als Antikonvulsivum eingesetzt. •Tetanus (Wundstarrkrampf): Tetanus-Toxin (Clostridium tetani). In infizierte Wunden von Motoneuronen aufgenommen, retrograd transportiert, durch Transzytose in hemmende Interneurone transportiert. Schneidet VAMP2/Synaptobrevin (was ist das?), und blockiert die Glyzinfreisetzung. Muskelsteifheit, Muskelkrämpfe, Opistothonus. Therapie: Impfung mit inaktiviertem Toxin (Toxoid). Antibiotika, manchmal Beatmung notwendig.

Querschnittslähmung: •Muskel caudal von Läsion sind gelähmt und schlaff (Muskelhypotonie). Später kann sich das Rückenmark (in Grenzen) re-organisieren (neue Synapsen).

1. Molecular mechanisms of α-synuclein (α-syn) related toxicity

2. New model systems and imaging approaches

3. Neuroprotective strategies and translation

What and why?

When and where?

Diagnosis/ Intervention

The research topics of C2

Courtesy of Tiago Outeiro, Abt. Neurodegeneration

Partially folded monomer

Destabilized monomer

A30P, A53T Cu(II)

polyamines

Dimer

400 Å

Pathogenesis

Toxic Oligomers? Non-toxic oligomers

Tool compound & Therapeutic

Fibrillar Forms

Lamberto et al., PNAS, 2009; Karpinar et al., EMBO J, 2009

Lashuel et al., 2002

Toxic α-syn species, tool compounds/potential therapeutics

Courtesy of Tiago Outeiro, Abt. Neurodegeneration

Sumo +

Sumo -

α-syn ON α-syn OFF

Sumoylation reduces fibril formation

Sumo +

Sumo -

Why?

Sumo + Sumo -

In the test tube

In yeast

In the rat brain

Krumova et al., JCB, 2011

α-syn post-translational modifications: Sumoylation prevents toxicity

Courtesy of Tiago Outeiro, Abt. Neurodegeneration

α−syn-BiFC system

Imm

uno-EM

Where? Advanced imaging approaches

STED (in N2A cells)

Outeiro et al., 2008

α-syn oligomers

300 nm

mitochondria α-syn

Probing structure, localization and toxicity of a-syn

Courtesy of Tiago Outeiro, Abt. Neurodegeneration

Platforms: I) non-human primate

models II) viral vectors

• Non-invasive optical sensors (neuronal physiology) • In vivo STED microscopy • SPECT (functional whole brain imaging) • MRI and fMRI

When and where?

DAT scan 2-photon microscopy

fMRI

Advanced imaging approaches in vivo

Courtesy of Tiago Outeiro, Abt. Neurodegeneration

How is α-syn transmitted between cells? • Cell death • Cell-cell contacts – nanotubes • Exosomes

Braak et al., 2004

Spreading of Lewy body pathology (Braak Staging)

Courtesy of Tiago Outeiro, Abt. Neurodegeneration

Diagnosis

PD+

Control

Control CSF

PD+ CSF

500 nm

Automated STED image acquisition and analysis STED imaging of α-syn in the CSF as a biomarker

Courtesy of Tiago Outeiro, Abt. Neurodegeneration

Toxic Oligomers?

400 Å

Non-toxic oligomers

Tool compound & Therapeutic

A30P mouse

A30P mouse: fewer aggregates

Intervention

What?

DMSO anle 138b

Fibrillar Forms

Lashuel et al., 2002

Modulating toxic α-syn species using tool compounds: Potential therapeutics

Courtesy of Tiago Outeiro, Abt. Neurodegeneration

Zusammenfassung

Reflex-Krankheiten Disinhibition Querschnittslähmung Schädigungen des Kleinhirns Morbus Parkinson

1. Stunde: Skelettmuskulatur

2. Stunde: Elektromechanische Koppelung 3. Stunde: Muskelkontraction – Muskelmechanik – Muskelenergetik 4. Stunde: Reflexe 5. Stunde: Hemmung Mechanismen 6. Stunde: Stützmotorik vs. Lokomotion 7. Stunde: Motorische Areale des zerebralen Kortex 8. Stunde: Basalganglien 9: Stunde: Kleinhirn 10: Stunde: Pathologie 11: Stunde: Pathologie 12: Stunde: Technologie

Inhalt

Elektrophysiologie

Del Castillo and Katz, J Physiol, 1955; Rizzoli and Betz, Science, 2004

Elektrophysiologie

Bigland-Ritchie

Bigland-Ritchie et al., J Physiol, 1982

EMG

FM 1-43 + +

FM 1-43

Rizzoli et al., Cold Spring Harbor, 2003

FM in vivo

Denker et al., J Physiol, 2009

Rapid dissection

Fixation

Photo-oxidation Free

behavior EM

processing

FM 1-43

A problem of numbers: the use of synaptic vesicles

Denker et al., PNAS, 2011a

A problem of numbers: the use of synaptic vesicles

Denker et al., PNAS, 2011a

A problem of numbers: the use of synaptic vesicles

Denker et al., PNAS, 2011a

A problem of numbers: the use of synaptic vesicles

Denker et al., PNAS, 2011a

Christoph Körber

Heinz Horstmann

Thomas Kuner

A problem of numbers: the use of synaptic vesicles

Denker et al., PNAS, 2011a

A problem of numbers: the use of synaptic vesicles

Denker et al., PNAS, 2011a

Denker et al., PNAS, 2011a

A problem of numbers: the use of synaptic vesicles Locust neuromuscular junction… in pretty stressed locusts

Calzium

Rizzoli and Betz, J Neurosci, 2002

EEG

Schmidt, pg 159, abb 7.26

Schmidt, Lang, Heckmann. Physiologie des Menschen, Springer, 2010

Elektrophysiologie (in vivo)

Kandel, 776, 38-21

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

Elektrophysiologie (in vivo)

Kandel, 777, 38-22

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

Bildgebende Verfahren für das Gehirn Funktionelle Magnetresonanztomographie = fMRI (fMRT)

BOLD = Blood Oxygen Level Dependent

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

Bildgebende Verfahren für das Gehirn

Bildgebende Verfahren für das Gehirn

Cormack, Science, 1980

Computer Tomographie (CT)

Klinische Untersuchungen

Kandel, pg 666, fig 33-11

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

Zusammenfassung

Elektrophysiologie: Einzelzellen, Muskel (EMG) Fluoreszenzmikroskopie (z.B. FM dyes) Calcium-basierte Fluoreszenz-Mikroskopie Elektroenzephalogramm (EEG) Bildgebende Verfahren für das Gehirn Klinische Untersuchungen Kraftmessungen