hyperhomocysteinemie a žilní trombóza
Post on 02-Feb-2016
34 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
OC J.G.MendelaNový Jičín
Hyperhomocysteinemie a žilní trombózaHyperhomocysteinemie a žilní trombóza
X. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec KrálovéX. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec Králové
J.Gumulec , M.Radina, M.Brejcha
M.PenkaOKH FN Brno
Homocystein je neesenciální aminokyselina, která vzniká v lidském organismu jako vedlejší produkt metabolizmu esenciální aminokyseliny methioninu.
HomocysteinHomocysteinX. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec KrálovéX. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec Králové
Metabolismus homocysteinuMetabolismus homocysteinuX. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec KrálovéX. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec Králové
Methionin-syntetáza
Betain
Cystationin-β-syntáza B6
Cystation
Cystein
Homocystein
5,10-metyltetrahydrofolát
Tetrahydrofolát Methionin
Methioninsyntáza
Dimetylglycin
NADPHB12
NADP+
5,10-metyltetrahydro- folátreduktáza
5-metyltetrahydrofolát
Homocystinurie je spojována s kardiovaskulárním postižením a s hlubokými žilními trombózami 1
V případech mírné HHCY je vztah k tepenným onemocněním prokázán četnými studiemi.1, 2
1. McCully KS et al: Atherosclerosis 1975; 22:215-272. Robinson K: Homocysteine and vascular disease 2000
3. Rodgers GM et al: J Clin Invest 1986; 1909-19164. Fryer RH et al: Arterioscler Thromb 1993; 13:1327-33
Hyperhomocysteinemie a žilní trombózaHyperhomocysteinemie a žilní trombóza
X. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec KrálovéX. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec Králové
Vztah mírné HHCY k žilní tromboembolické nemoci je však stále kontraverzní.1, 2 Vztah mírné HHCY k žilní tromboembolické nemoci je však stále kontraverzní.1, 2
?Homocystein inhibuje antitrombotické mechanismy endotelu
• zvýšením faktoru V 3
• zvýšením tkáňového faktoru 4
• inhibicí proteinu C 5, 6
• inhibicí trombomodulinu 7
• inhibicí heparan sulfátu 8
Výsledky pouze in-vitro pokusů s nefyziologicky vysokou koncentrací HCY 2
5. Rodgers GM et al: Blood 1990; 75:895-9016. Lentz SR et al: J Clin Invest 1991; 88:1906-1914
7. Hayashi T et al: Blood 1992; 79:2930-29368. Nishinaga M et al: J Clin Invest 1993; 92:1381-1386
Patogeneze žilní trombózy asociované s HHCYPatogeneze žilní trombózy asociované s HHCY
X. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec KrálovéX. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec Králové
Vztah mezi koncentrací HCY a protromboticky nebo antitromboticky působících faktorů in vivo je nejasný.9
• byl zjištěn pokles hodnot vWF spolu s HHCY po substituční léčbě vitaminy 10
• toto nepotvrdila studie se 114 zdravými dobrovolníky 11
Sledování ukazatelů aktivace koagulace jako • koncentrace fragmentů protrombinu F1+2 12
• poměru APC/PC 13
nepřineslo statisticky významné výsledky. 9. Bienvenu T et al: Thromb Res 1993; 70:123-12910. van den Berg M et al: Eur J Clin Invest 1995; 25:176-
81
11. van den Berg M et al: Neth J Med 1998; 52:4912. Kyrle PA et al: Thromb Haemost 1997; 18:1327-1331
Patogeneze žilní trombózy asociované s HHCYPatogeneze žilní trombózy asociované s HHCY
X. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec KrálovéX. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec Králové
Nejčastější příčinou těžké hyperhomocysteinemie je deficit cystation-β-syntetázy.
Homozygotní forma tohoto onemocnění bývá spojena s koncentrací HCY až 400 mol/l 14
Tromboembolická nemoc se vyskytuje • až u 25% nemocných
• polovina trombotických příhod vzniká již před 30. rokem věku 15
13. Cattaneo M et al: Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;1814. Haluzík M et al: Interní medicina pro praxi 2000;7:340-44
15. Mudd SH et al: Am J Hum Genet 1985; 37:1-31
Kongenitální homocystinurieKongenitální homocystinurieX. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec KrálovéX. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec Králové
První studie zabývající se vztahem mírné HHCY a HŽT byly publikovány v letech 1991 a 1993.
Bienvenu se spolupracovníky prokázal statisticky významný vztah mezi HHCY a HŽT na souborech 17 a 23 pacientů, které srovnával s kontrolní skupinou 49 osob.9,16
Brattström se spolupracovníky statisticky významný vztah mezi HHCY a HŽT u 42 nemocných a 42 kontrol nepotvrdil.17
16. Bienvenu T et al: Presse Med 1991; 20:985-98817. Bratström L et al: Haemostasis 1991; 21:51-57
X. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec KrálovéX. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec Králové
Mírná hyperhomocysteinemieRetrospektivní studie
Mírná hyperhomocysteinemieRetrospektivní studie
Falcon a spol. prokázal na souboru 80 osob s HHCY zjištěnou před nebo po MLT vztah mezi HHCY a žilní TEN
• doporučil vyšetřování nejen HCY, ale i MLT 18
Srovnání skupiny pacientů s rekurentní HŽT mezi 20-70 rokem věku a kontrolní skupiny
• prokázán nárůst rizika HHCY 2-3x (90%CI pro HCY nalačno a po MLT) 19
Amundsen a spol. studie u malé skupiny 35 pacientů s HŽT po 56. roce věku a u 39 zdravých dárců 20
• prokázán jen nesignifikantní rozdíl průměrné koncentrace HCY
18. Falcon CR et al: Arterioscler Thromb 1994; 14:1080-8319. den Heijer M et al: Lancet 1995; 345:882-885
20. Amundsen T et al: Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15:1321-1323
X. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec KrálovéX. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec Králové
Mírná hyperhomocysteinemieRetrospektivní studie
Mírná hyperhomocysteinemieRetrospektivní studie
Fermo a spol. prokázali signifikantně vyšší výskyt HHCY a dokonce větší sklon k rekurenci HŽT u 107 pacientů s HŽT vzniklou do 45. roku věku ve srovnání s nálezy u 60 zdravých osob.21
Martin den Heijer a spol. na 269 pacientech s první, objektivně dokumentovanou HŽT a u 269 kontrolních osob prokázali
• HHCY je rizikový faktor HŽT (odds ratio 2,5[95% CI 1,2-5,2])
• riziko je vyšší u žen než u mužů, a to i přes nižší průměrnou koncentraci HCY u žen 22
21. Fermo I et al: Ann Intern Med 1995; 123:747-75322. den Heijer M et al: N Engl J Med 1996; 334:759-762
X. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec KrálovéX. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec Králové
Mírná hyperhomocysteinemieRetrospektivní studie
Mírná hyperhomocysteinemieRetrospektivní studie
Riziko HŽT u osob s HHCY stoupá s věkem a nemusí být omezeno jen na skupinu mladých pacientů.18
Rizikovost HHCY prakticky neovlivňuje vyloučení osob s průkazem jiných trombofilních stavů 18
• deficit PC, PS nebo AT• APC-R• gravidita a šestinedělí • užívání HA
Riziko trombózy roste u osob s nejvyššími plasmatickými koncentracemi HCY.18
X. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec KrálovéX. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec Králové
Mírná hyperhomocysteinemieRetrospektivní studie
Mírná hyperhomocysteinemieRetrospektivní studie
Cattaneo a spol. potvrdili tyto výsledky na studii s 89 pacienty po první epizodě HŽT srovnávané se skupinou 89 zdravých osob.23
• zjistil, že riziko HŽT stoupá u pacientů s HHCY jak nalačno tak po MLT
Simioni a spol. prokázali nárůst rizika HŽT u pacientů s HHCY 2,6x.24
23. Cattaneo M et al: N Engl J Med 1996; 335:974-97524. Simioni P et al: Thromb Haemost 1996; 76:883-886
Mírná hyperhomocysteinemieRetrospektivní studie
Mírná hyperhomocysteinemieRetrospektivní studie
X. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec KrálovéX. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec Králové
Ridker a spol. u skupiny 145 mužů s nově vzniklou žilní TEN a u 646 zdravých mužů zjistili 25
• HHCY byla asociována s idiopatickou HŽT (odds ratio 3,4[95% CI 1,6-7,3]
• HHCY nebyla spojena s HŽT jiného původu (odds ratio 1,6[95% CI 0,8-3,3])
Kyrle a spol. analyzovali případy 264 pacientů s anamnézou HŽT a u 66 osob s HHCY našli
• 18,2% pacientů s anamnézou rekurentní HŽT• jen 8,1% pacientů nemělo HHCY (z celkem 198 osob)
25. Ridker PM et al: Circulation 1997; 95:1777-1782
Mírná hyperhomocysteinemieProspektivní studie
Mírná hyperhomocysteinemieProspektivní studie
X. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec KrálovéX. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec Králové
Z meta-analýzy deseti studií vyplynulo jednoznačné konstatování, že HHCY je nezávislý rizikový faktor HŽT.26
souhrnný odhad rizika• HCY nalačno 2,5 (95%CI 1,8-3,5) • HCY po MLT 2,6 (95%CI 1,6-4,0)
• u dvou studií původně neprokazujících signifikantně významný rozdíl v koncentraci HCY u nemocných a u kontrolních osob autoři meta-analýzy dokonce nárůst rizika prokázali (odds ratio 1,4 a výše).
26. den Heijer M et al: Thromb Haemost 1998; 80:707-711
X. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec KrálovéX. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec Králové
Mírná hyperhomocysteinemieMeta-analýza studií
Mírná hyperhomocysteinemieMeta-analýza studií
Z druhé metaanalýzy vyplynulo, že HHCY představuje signifikantně vyšší riziko první i rekurentní HŽT u osob mladších než 60 let.32
Pro potvrzení je nutné provést kvalitní prospektivní studii.
VITRO (Vitamins and ThROmbosis)• první multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá a placebem
kontrolovaná studie u 600 osob s anamnézou jedné idiopatické HŽT nebo PE nebo obou (300 s HHCY a 300 bez HHCY) 33
• posouzení významu léčby HHCY vitaminy (5 mg a.folicum, 0,4 mg
vitaminu B12 a 50 mg vitaminu B6) na výskyt TEN
32. Ray JG: Arch Intern Med 1998; 158(19):2101-633. Willems HP et al: Semin Thromb Hemost 2000; 26:297
X. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec KrálovéX. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec Králové
Mírná hyperhomocysteinemieMeta-analýza studií
Mírná hyperhomocysteinemieMeta-analýza studií
Faktory ovlivňující koncentraci homocysteinuFaktory ovlivňující koncentraci homocysteinu
X. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec KrálovéX. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec Králové
Studie u 127 pacientů s HŽT a u 296 kontrol neprokázala vztah homozygotní formy mutace MTHFRC677T a TEN 28
Studie u 77 pacientů s HŽT a u 154 kontrol neprokázala vztah homozygotní formy mutace MTHFRC677T a TEN 29
Studie na souboru 810 pacientů s HŽT a 870 kontrol neprokázala vliv mutace na riziko HŽT 30
Studie LITE (Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology) neprokázala zvýšený výskyt homozygotů MTHFRC677T ve skupině osob s žilní TEN.34
28. Arruda VR et al: Thromb Haemost 1997; 77:818-82129. Cattaneo M et al: Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17
30. Kluijtmans LA et al: Thromb Haemost 1998; 79:25434. Tsai AW et al: Thromb Haemost 2001; 85(suppl):324
MTHFRC677T a žilní trombózaMTHFRC677T a žilní trombózaX. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec KrálovéX. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec Králové
Mutace MTHFRC677T není
nezávislý rizikový faktor TEN!
Termolabilní forma MTHFR však významně zvyšuje rizikovost FVL 25, 27
• nárůst rizika je až 13,7-krát
Termolabilní forma MTHFR však významně zvyšuje rizikovost FVL 25, 27
• nárůst rizika je až 13,7-krát
Příprava pacienta (lačnění, dieta chudá na proteiny, pozice pacienta při odběru)
Používaná antikoagulancia• K3EDTA• heparin litný• K3EDTA + NaF• citrát sodný + kyselina citrónová• inhibitory S-Adenosylhomocystein hydrolázy: 3-deazaadenosin
Rychlost separace (tvorba homocysteinu v erytrocytech) 35, 36
• zvýšení koncentrace HCY asi o 10% nebo o 1 μmol/l za hodinu• u pacientů s vyšší hodnotou HCY (> 25 μmol/l) nedochází ke zvyšování
koncentrace
35. Willems HP et al: Clin Chem 1998; 44:342-34536. Salazar JF et al: Clin Chem 1999; 45:2016-19
Stanovení koncentrace HCYPreanalytická fáze
Stanovení koncentrace HCYPreanalytická fáze
X. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec KrálovéX. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec Králové
Příprava pacientaOdběr do EDTA (4°C)Umístění na ledSeparace do 30-60 minut po odběru 35, 36
Stabilita plasmy po separaci• 25°C několik dní• 2-8°C několik týdnů• -20°C několik měsíců• -80°C roky
Stanovení koncentrace HCYPreanalytická fáze
Stanovení koncentrace HCYPreanalytická fáze
X. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec KrálovéX. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec Králové
Chromatografické stanovení 37, 38
• složitější příprava vzorku• velmi drahá instrumentace s omezenou použitelností• levná analýza• HPLC FD – zlatý standard
Imunochemické stanovení 37, 38
• možnost automatizace• přístroje na reagenční leasing a použitelnost pro jiné metody• dražší analýza• nižší analytická variabilita• problematická standardizace
37. Pfeiffer CM et al: Clin Chem 1999; 45:1261-126838. Tripodi A et al: Thromb Haemost 2001; 85:291-295
Stanovení koncentrace HCYAnalytická fáze
Stanovení koncentrace HCYAnalytická fáze
X. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec KrálovéX. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec Králové
Referenční rozmezí• cut off hladina je 15 μmol/l (15-30 μmol/l – 30-100 μmol/l – nad 100 μmol/l)
Test s náloží methioninu• dávka 0,1 g/kg tělesné hmotnosti nebo 3,8 g/m2 povrchu těla• stanovení HCY před testem a 4-6 hodin po požití methioninu• test transsulfurační cesty metabolizmu HCA (cystation-ß-syntázy)• muži < 54 μmol/l, ženy < 51 μmol/l resp. < 69 μmol/l
Terapie HHCY• acidum folicum 0,5-5 mg/den• vitamin B12 400-500 μg/den• vitamin B6 20-50 mg/den
39. de Jong SC et al: Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19
Stanovení koncentrace HCYInterpretace výsledků
Stanovení koncentrace HCYInterpretace výsledků
X. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec KrálovéX. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec Králové
Retrospektivní studie jasně demonstrují vztah mezi HHCY a žilní TEN.
X. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec KrálovéX. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec Králové
ZávěryZávěry
Retrospektivní studie jasně demonstrují vztah mezi HHCY a žilní TEN.
Koncentrace HCY stanovená po MLT je spojená s TEN nezávisle na koncentraci HCY stanoveného nalačno.
X. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec KrálovéX. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec Králové
ZávěryZávěry
Retrospektivní studie jasně demonstrují vztah mezi HHCY a žilní TEN.
Koncentrace HCY stanovená po MLT je spojená s TEN nezávisle na koncentraci HCY stanoveného nalačno.
Existuje jen málo dat z prospektivních studií.
X. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec KrálovéX. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec Králové
ZávěryZávěry
Retrospektivní studie jasně demonstrují vztah mezi HHCY a žilní TEN.
Koncentrace HCY stanovená po MLT je spojená s TEN nezávisle na koncentraci HCY stanoveného nalačno.
Existuje jen málo dat z prospektivních studií.
Homozygotní forma mutace MTHFRC677T je příčinou HHCY, ale není nezávislým rizikovým faktorem žilní TEN.
X. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec KrálovéX. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec Králové
ZávěryZávěry
Retrospektivní studie jasně demonstrují vztah mezi HHCY a žilní TEN.
Koncentrace HCY stanovená po MLT je spojená s TEN nezávisle na koncentraci HCY stanoveného nalačno.
Existuje jen málo dat z prospektivních studií.
Homozygotní forma mutace MTHFRC677T je příčinou HHCY, ale není nezávislým rizikovým faktorem žilní TEN.
Léčba listovou kyselinou a vitaminy B12 nebo B6 vede ke snížení koncentrace HCY, není však jasné, klesá-li současně riziko žilní TEN.
X. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec KrálovéX. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec Králové
ZávěryZávěry
X. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec KrálovéX. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec Králové
Děkuji za pozornost
top related