Hluboká žilní trombóza a

trombofilie v těhotenství

Mannová J

Hluboká žilní trombóza (HŽT) a

trombofilie v těhotenství

Těhotná žena 29 let, pozitivní rodinná anamnéza pro

HŽT, v rodině zjištěna dg. Leidenská mutace,

testována, dg: HETEROZYGOT PRO LEIDENSKOU

MUTACI tč. na počátku těhotenství

Těhotná žena 32 let, dg. PROTROMBINOVÁ

MUTACE, antikoagulační terapie, blížící se termín

porodu

Těhotná žena let dg. HOMOZYGOT LEIDENSKÁ

MUTACE, HŽT v A, během těhotenství

antikoagulační léčba, tč. akutní císařský řez

Těhotná žena, pozitivní rodinná anamnéza pro HŽT,

DEFICIT ATIII

TÉMATA PŘEDNÁŠKY

Trombofilní stavy – stále častěji dignostikované –

jak vysoké je riziko?

Management porodu při profylaktické terapii u

trombofilních stavů

Plicní embolie nejčastější příčina úmrtí rodičky

ve vyspělých zemích

Hluboká žilní trombóza a plicní embolie u

těhotné – odlišnosti – diagnostika a terapie

RIZIKO HŽT V TĚHOTENSTVÍ

relativní riziko hluboké žilní trombózy je u

těhotných asi pětkrát až sedmkrát vyšší. V

období po porodu toto riziko ještě narůstá, v

prvních šesti týdnech je asi 15-35 násobné,

následně riziko VTE klesá a vyrovnává se s

rizikem ostatních žen

1 -2 případy na 1000 těhotenství

Fyziologické změny v těhotenství

FYZIOLOGICKÉ

ZMĚNY V

TĚHOTENSTVÍ

Riz

iko H

lubok

é ž

ilní tro

mbózy

TROMBOFILNÍ STAVY

Leidenská mutace –FVL - na

506. pozici záměna argininu

glutaminem

3-5 % evropské populace, ale

například v židovské populaci je

její výskyt až 31 %

Protrombinová mutace 20210 –

záměna guanidinu za adenin

2-6 % populace v Evropě

Z diagnostikovaných žilních trombóz

v těhotenství, pokud je zjištěna

trombofilie, je právě 44 % spojeno

s Leidenskou mutací a asi 17 % s

protrombinovou mutací

Deficity inhibitorů koagulace:

- deficit ATIII – 0,1 %, 235

různých mutací antitrombinového

genu

- deficit proteinu C - 0,2-0,3 %

a je detekována u 3-5 % pacientů

s VTE

- deficit proteinu S - 0,2 %,

vyšší výskyt je u populací v Asii.

VROZENÉ

TROMBOFILIE

Riz

iko H

ŽT

RIZIKO

HLUBOKÉ

ŽILNÍ

TROMBÓZY

U VROZENÝCH

TROMBOFILNÍ

CH STAVŮ

RIZIKO HŽT U TROMBOFILNÍCH

STAVŮ

homozygnotní formou Leidenské mutace 35-100 násobně vyšší ve

srovnání s těhotnou bez této mutace

absolutní riziko výskytu hluboké žilní trombózy na střední

úrovni

Pokud bereme v úvahu výskyt VTE u těhotných

v průměru 1-1,4:1000 absolutní riziko vychází na 4,8 % (1,4-16,8

%)

Při přepočtu relativního rizika u většiny ostatních vrozených

trombofilních stavů absolutní riziko zůstává relativně nízké,

kolem 0,5 – 1,2 %.

Pozitivní rodinná anamnéza výskytu hluboké žilní trombózy

v rodině zvyšuje riziko VTE významně 2-4 násobně

Vyšší riziko HŽT u kombinací mutací

Riz

iko H

ŽT

RIZIKO

HLUBOKÉ

ŽILNÍ

TROMBÓZY

U VROZENÝCH

TROMBOFILNÍ

CH STAVŮ

TĚHOTENSKÉ KOMPLIKACE U

VROZENÝCH TROMBOFILNÍ STAVŮ

opakované ztráty těhotenství - jak časné, tak

pozdní

růstová retardace plodu

intrauterinní úmrtí plodu

předčasné narození nedonošeného dítěte

placentární abrupce

preeklampsie a eklampsie

Riz

iko tě

hote

nsk

ých

kom

plik

acíRiziko ztráty plodu u žen s nejčastější Leidenskou mutací faktoru V je až o 52 % vyšší než u

žen bez této mutace, ale pokud je toto riziko převedené v absolutní, zůstává relativně nízké4,2 %, tedy jen mírně vyšší než u těhotných žen bez Leidenské mutace, kde je udáváno riziko 3,2 %

TROMBOFILNÍ STAVY

Antifosfolipidový syndrom

DG:

serologická kritéria: přetrvávající nález pozitivních

protilátek lupus antikoagulans (LA) a/nebo IgG nebo

IgM pozitivita antikardiolipinových protilátek (aCL)

a/nebo vysoký titr IgG nebo IgM protilátek proti beta-2-

glykoproteinu 1 (anti-beta2 GP).

klinické známky: opakující se trombózy a/nebo opakující

se ztráty těhotenství - a to ztráta plodu po 12. týdnu

nebo 3 potraty v anamnéze.

ZÍSKANÉ TROMBOFILIE

TĚHOTENSKÉ KOMPLIKACE U

TROMBOFILNÍ STAVŮ

ANTIFOSFOLIPIDOVÝ SYNDROM

protilátky proti beta-2-glykoproteinu jsou spojovány

s pozdními ztrátami plodu a venózní trombózou

antikardiolipinové protilátky s časnými i pozdními

ztrátami těhotenství a preeklampsií

pozitivní lupus antikoagulans se všemi s placentou

spojenými typy komplikací (ztráty těhotenství, růstové

retardace plodu, abrupce placenty, preeklampsie)

V patofyziologickém mechanismu se zdůrazňuje i úloha

trofoblastu a aktivace komplementu a zvýšená formace

trombů v uteroplacentárním krevním řečišti.

Profylaktická opatření u trombofilních stavů

12.9.2016

PROFYLAKTICKÁ OPATŘENÍ U

TROMBOFILNÍCH STAVŮ

u všech doporučena poporodní

profylaxe LMWH, doba aplikace minimálně

7 dní, optimálně 6 týdnů, peripartální

profylaxe LMWH u rizikových pacientek

(obezita, věk > 35 let, imobilizace pacientky,

kouření, pozitivní rodinná anamnéza,

Leidenská mutace – heterozygot)

a) asymptomatická žena, homozygot pro

Leidenskou mutaci nebo

protrombinovou mutaci 20210A s

pozitivní rodinnou anamnézou VTE –

profylaxe během porodu i poporodní 6 týdnů,

event. i antepartální profylaxe

s profylaktickými nebo intermediálními

dávkami LMWH

b) asymptomatická žena, heterozygot pro

Leidenskou mutaci, protrombinovou

mutaci nebo deficit proteinu C nebo

proteinu S s pozitivní rodinnou

anamnézou VTE

- před porodem vyšší klinická bdělost, poporodní

profylaxe 6 týdnů s profylaktickými nebo středními

dávkami LMWH. Po porodu je možné podávání

antagonistù K vitaminu kromě žen s deficitem

proteinu C nebo S.

c) asymptomatická žena, homozygot pro

Leidenskou mutaci nebo protrombinovou

mutaci bez pozitivní rodinné anamnézy –

poporodní profylaxe 6 týdnů s profylaktickými nebo

středními dávkami LMWH nebo antagonisty

vitaminu K s cílovým INR 2.0-3.0

d) asymptomatická žena s ostatními typy

trombofiií bez pozitivní rodinné anamnézy -

profylaxe poporodní nemusí být indikována, pokud

nejsou současně přítomny žádné další rizikové

faktory. Na zvážení je poporodní profylaxe u

asymptomatické rodičky s deficitem antitrombinu

[13,26].

2B – 2C.

Těhotná s dg. trombofilie bez HŽT v anamnéze

PROFYLAKTICKÁ OPATŘENÍ U

TROMBOFILNÍCH STAVŮ

od 20. týdne gravidity doporučeno

podání profylaktických dávek

LMWH, peripartálně středně

dávkovaný LMWH a poporodní

perorální antikoagulační terapie

kumariny

a) U pacientek s rekurentními

aborty (více než tři) antiagregační

terapie (acetylsalicylová kyselina -

ASA- 100 mg) po celou dobu

těhotenství a od 8. týdne gravidity

profylaktická dávka LMWH

b) U žen s anamnézou

preeklampsie, HELLP

syndromu, abrupcí placenty,

intrauterinního úmrtí plodu

nebo těžkou růstovou retardací

plodu (IUGR) od počátku

těhotenství ASA 100 mg, od 20.

týdne LMWH v profylaktické až

střední dávce a častější sledování

plodu pomocí UZ technik a od 30.

týdne gravidity po 3 týdnech

Těhotná s dg. trombofilie s hlubokou

žilní trombózou v anamnéze u

předchozích těhotenství:

Těhotná s dg. trombofilie a

těhotenskými komplikacemi:

PROFYLAKTICKÁ OPATŘENÍ U

TROMBOFILNÍCH STAVŮ

a) bez anamnézy hluboké žilní

trombózy nebo ztráty plodu – ASA 100

mg po celou dobu gravidity

b) s anamnézou dvou či více časných

potratů - ASA 100 mg od počátku

gravidity, od 12. týdne profylaktické

dávkování LMWH, či středně dávkovaný

LMWH

c) s anamnézou pozdních

těhotenských ztrát nebo pozdních

těhotenských komplikací

(preeklampsie, HELLP, abrupce placenty)

- ASA po celou dobu gravidity + od 20.

týdne gravidity LMWH v terapeutických

dávkách

d) s anamnézou hluboké žilní

trombózy – adjustované dávky LMWH

nebo UHF + ASA po celou dobu

těhotenství

doporučena profylaxe LMWH

nebo mini až středně dávkovaný

UHF od 20. týdne gravidity,

event. jen sledování v průběhu

těhotenství a u všech rodiček

peripartální a poporodní podání

profylaktických dávek LMWH

Těhotná s dg. antifosfolipidového

syndromu:

Těhotná s hlubokou žilní trombózou

v anamnéze bez prokázané

trombofilie:

J Thromb Thrombolysis (2016) 41:92–128

MANAGEMENT U TROMBOFILNÍCH

STAVŮ

Doporučované léčebné režimy podávání LMWH jsou

následující:

profylaktické podávání LMWH

nadroparine (Fraxiparin) 0,3 ml s.c. á 24 hod

enoxaparine (Clexan) 40 mg s.c. á 24 hod

středně dávkovaný LMWH

nadroparine (Fraxiparin) 0,3 ml s.c. á 12 hod

enoxaparine (Clexan) 40 mg s.c. á 12 hod

adjustované nebo plná terapeutická dávka

nadroparine (Fraxiparin) 100j /kg s.c. á 12 hod

enoxaparine (Clexan) 1 mg / kg s.c. á 12 hod

PERIPARTÁLNÍ MANAGEMENT U TROMBOFILNÍCH STAVŮ

12.9.2016

J Thromb Thrombolysis (2016) 41:92–128

PERIPARTÁLNÍ MANAGEMENT U

TROMBOFILNÍCH STAVŮ

individualizovaný plán porodu

poučeny o přerušení aplikace

antikoagulancia v případě

započetí spontánního porodu

terapeutické dávky LMWH -

přerušení 24 hodin před

očekávaným porodem a před

aplikací epidurální anestézie či

analgezie.

profylaktické dávky LMWH -

přerušení 10-12 hodin před

epidurální anestézií a analgezií.

intravenózního terapeutické UHF - přerušení 4-6 hodin + kontrola aPTT

terapeutické dávky UHF subkutánní cestou - přerušení 12 hodin před plánovaným porodem a epidurální analgezií, výhodnější přerušení 24 hodin před porodem

profylakticky podávaný UHF -přerušení 8-10 hodin před plánovanou epidurální analgezií.

PERIPARTÁLNÍ MANAGEMENT U

TROMBOFILNÍCH STAVŮ

Profylaktické dávky LMWH

zahájení 6-12 hodin po porodu (ne

dříve než 4 hodiny po odstranění

epidurálního katetru, 6 hod po

vaginálním porodu a 12 hod po

císařském řezu) pokud nejsou

známky krvácení u rodičky a v

případě, že se jednalo o

nekomplikovanou punkci

epidurálního prostoru

J. Thromb. Thombolysis, 2016,41, p.92-128

Terapeutické dávky LMWH mohou být zahájeny za 24 hodin po porodu a ne dříve než 24 hodin od odstranění epidurálního katetru, pokud nejsou známky krvácení u rodičky a punkce epidurálního prostoru byla nekomplikovaná

HLUBOKÁ ŽILNÍ TROMBÓZA A

PLICNÍ EMBOLIE V TĚHOTENSTVÍ

hluboké žilní trombóza v těhotenství: 1-2 na 1000 těhotenství

v případě neléčené hluboké žilní trombózy je 15-24 % případů komplikováno plicní embolií

plicní embolie následně může být fatální asi u 15 % pacientek

U 66 % pacientek dochází k úmrtí během prvních 30 minut od embolické komplikace

HLUBOKÁ ŽILNÍ TROMBÓZA -

DIAGNOSTIKA

KLINICKÁ DIAGNÓZA:

Přítomnost rizikových faktorů v anamnéze

Lokalizace příznaků- levostranná lokalizace klinických příznakù. LDK – 85 % trombóz je u

gravidních žen na levé noze ve srovnání s 55 % trombóz na levé noze unetěhotných žen

- proximálnější lokalizace - u 72 % těhotných je trombóza diagnostikována na úrovni ileofemorální žíly oproti 9 % výskytu ileofemorálních trombóz u netěhotných žen

Trimestr gravidity: 1/3 trombóz diagnostikována v 1. trimestru gravidity

Rizikové faktory v anamnéze

12.9.2016

DIAGNOSTIKA HŽT

Duplexní ultrazvukové vyšetření hlubokého žilního systému

U žen s negativním UZ vyšetřením mělo pouze 1,1 % následně potvrzenouhlubokou žilní trombózu (Green 2015). V prospektivní kohortové studii, kdebylo vyšetřeno 200 žen s podezřením na VTE, kompresivní duplexníultrasonografie měla negativní prediktivní hodnotu 99,5 %

série ultrazvukových vyšetření (3. den a 7. den)

UZ 3. a 7. den negativní v kombinacemi s normálními hodnotami D dimerůa nízkým klinickým rizikem může být hluboká žilní trombóza vyloučena(ESC guidelines)

Regitz-Zagrosek V, Blomstrom Lunndqvist C, Borghi C et al. ESC Guidelines on the management of cardiovasculardiseases during pregnancy. The Task Force on the Management of Cardiovascular Diseases during Pregnancy of theEuropean Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2011;32:3147-97

DIAGNOSTIKA PLICNÍ EMBOLIE

skórovací systémy: (skóre dle Wellse, revidované Genevaskóre – RGS, PE severity index)

EKG a markerů myokardiálního poškození a přetížení (troponinT a I, BNP a NT-proBNP) a krevních plynů

D-dimery: hodnota D-dimerù stoupá asi o 39 % v každémtrimestru těhotenství ve srovnání s předchozí hodnotou (ESC2011)

(jiné dolní hraniční hodnoty D-dimerù s ohledem na trimestr gravidity (750 ng/ml 1. trimestr, 1000 ng/ml 2. trimestr a 1250 ng/ml pro 3. trimestr, standardní cut-off hladiny jsou brány 500 ng/ml)

PLICNÍ EMBOLIE - DG

ZOBRAZOVACÍ METODY

Ventilačně perfuzní scintigrafie (V/Q scan)

CT plicní angiografie (CTPA)

Teratogenní účinek

> 0,1 Gy

Onkogenní účinek

0,01 Gy

Echokardiografie

CT vyšetření – zatížení RTG zářením

V/Q scan vs. CTPA

Dávka záření pro plod při CTPA je srovnatelná s dávkou při vyšetření pomocí ventilačně perfúzního scanu, a obě tyto dávky jsou velmi nízké, pod hranicí teratogenního účinku.

U obou metod u gravidních žen je podstatný rozdíl v dávce rentgenového záření, kterou je zasažena tkáň prsou matky a která je až 150 krát vyšší v případě CT plicní angiografie oproti ventilačně perfuzní scintigrafii. Na základě modelů tato dávka může být spojena s mírným zvýšení rizika karcinomu prsou, avšak použití štítu ke krytí prsou ženy tuto radiační dávku při CT vyšetření redukuje o více než 40 %.

Dg p

licní e

mbolie

PL

ICN

Í EM

BO

LIE

-D

G

TERAPIE HŽT A PLICNÍ EMBOLIE

Přímé inhibitory trombinu neboinhibitoru faktoru Xa nejsou vtěhotenství doporučovány

rivaroxaban u zvířat: bylaprokázána jeho reprodukční toxicita,která vedla ke ztrátám plodu,malformacím skeletu, srdce a cév

Kompresivní elasticképunčochy redukují bolest a otoky uhluboké žilní trombózy

LMWH x UHF x Warfarin

LMWH

podávání LMWH v těhotenství se považuje za účinné i bezpečné

Je spojeno s nižším rizikem heparinem indikované trombocytopenie, osteoporózy a minimálním rizikem krvácení

enoxaparin (Clexane) v dávce 1,5mg/kg 1x denně nebo 1 mg/kg2x denně, tinzaprin 175 IU/kg1x denně a dalteparin(Fragmin) v dávce 200 IU/kg1x denně nebo 100 IU/kg 2xdenně

Fondaparin u HIT malé množstvífondaparinu bylo detekovánove fetální krvi po léčbě matky

TERAPIE PLICNÍ EMBOLIE -

KONTRAVERZE

TROMBOLÝZA:

u těhotných určena pro léčbu masivní plicní embolie s hemodynamickou nestabilitou

vysoké riziko závažného krvácení: 4-14 %

mateřská mortalita se pohybuje kolem 1 %.

ovlivnění plodu: streptokináza ani altepláza neprochází placentární bariérou v signifikantním množství

• 20 případů podání alteplázy (rt-PA)těhotným ženám

Mortalita: 6,3-9,3 %, u plicní embolie kolem 6 %

Intrakraniální krvácení žádné ale udáváno asi u 5 % pacientek s plicní embolií

Riziko potratu nebo předčasného porodu je u trombolýzy kolem 6-8 %.

Přežití plodu po trombolýze:, 6 dětí (24 %) nepřežilo, 5 v souvislosti s trombolýzou, ale pouze u 2 dětí (8 %) byla prokázána přímá souvislosti úmrtí plodu s podáním rt-PA

Leonhardt G, Gaul Ch. Nietsch HH et al. Thrombolytictherapy in pregnancy J Thromb Thrombolysis2006;21:271-6

TERAPIE PLICNÍ EMBOLIE -

KONTRAVERZETROMBOLÝZA:

Soubor 200 pacientek:

Ve většině případů streptokináza

ztráta těhotenství u 6 % žen

6 % k předčasný porod

Ahearn GS, Hadjiilidas D, Gover J at. Massive pulmonaryembolism during pregnancy successfully treatedwith recombinant tissure plasminogen activator:a case report and review of treatment options.Arch Intern Med 2002;162:1221-27

Soubor 189 těhotných žen:

velké krvácení v 2,6 % případů

nulová mateřská mortalita

Gartman EJ. The use of thormobolytic therapy inpregnancy. Obstet Med 2013;6:105-11

ZAVEDENÍ KAVÁLNÍHO FILTRU (IVC filtr),

u žen s opakovanými epizodami plicní embolienavzdory adekvátní antikoagulační léčbě

u žen u kterých je antikoagulační léčbakontraindikována

u těhotných, u kterých se objevila hluboká žilnítrombóza krátce před porodem

Rizika: migrace kaválního filtru (>20 % pacientů), zlomení filtrunebo velmi závažná perforacevena cava inferior (5 %)

TERAPIE PLICNÍ EMBOLIE

JAK SE ROZHODNOUT?

Zvaž trombolýzuHemodynamicky

nestabilní pacient

Potvrzená plicní embolie

Očekávaný porod

< 1 měsíc

< 2 týdny před porodem:

i.v. heparin, zvaž IVC filtr

2 - 4 týdny do porodu:

i.v. heparin, zastavení heparinu

6 hodin před porodem, opětovné

zahájení i.v. heparinu po porodu

> 1 měsíc před porodem

přerušení podávání heparinu před

zahájením indukce porodu, opětovné

zahájení po porodu (doba zahájení po

porodu dle balance risk vs. benefit

Vhodnost podání

LMWH

Plná dávka LMWH po dobu

1 měsíce, monitorace anti-Xa

i.v. UHF následně subkutánní,

monitorace aPTT

Redukce dávky o ¼, dále již

bez anti-Xa monitorace

Pokračování podávání plné

dávky LMWH, monitorace

anti-Xa

Zvaž další postup

Plánování indukovaného porodu

Antikoagulace nejméně 6 týdnů

po porodu

Ano Ne

Ano Ne

Ano Ne

2014 ESC Guidelines on the diagnosis andmanagement of acute pulmonary embolismThe Task Force for the Diagnosis and Management of AcutePulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC)

ESC Guidelines on the management ofcardiovascular diseases during pregnancyThe Task Force on the Management of Cardiovascular Diseasesduring Pregnancy of the European Society of Cardiology (ESC)Endorsed by the European Society of Gynecology (ESG), the Association forEuropean Paediatric Cardiology (AEPC), and the German Society for GenderMedicine (DGesGM)

Antithrombotic Therapy for VTE DiseaseCHEST Guideline and Expert Panel ReportClive Kearon, MD, PhD; Elie A. Akl, MD, MPH, PhD; Joseph Ornelas, PhD; Allen Blaivas, DO, FCCP;David Jimenez, MD, PhD, FCCP; Henri Bounameaux, MD; Menno Huisman, MD, PhD;Christopher S. King, MD, FCCP; Timothy A. Morris, MD, FCCP; Namita Sood, MD, FCCP;Scott M. Stevens, MD; Janine R. E. Vintch, MD, FCCP; Philip Wells, MD; Scott C. Woller, MD;

Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis,9th ed: American College of Chest PhysiciansEvidence-Based Clinical Practice GuidelinesGordon H. Guyatt , MD, FCCP ; Elie A. Akl , MD, PhD, MPH ; Mark Crowther , MD ;David D. Gutterman, MD, FCCP; Holger J. Schünemann, MD, PhD, FCCP; for the AmericanCollege of Chest Physicians Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis Panel*CHEST 2012; 141(2)(Suppl):7S–47S

ZÁVĚREČNÉ SHRNUTÍKLÍČOVÉ BODY V DIAGNOSTICE A TERAPII HLUBOKÉ ŽILNÍ TROMBÓZY A PLICNÍ EMBOLIE U TĚHOTNÝCH:

Primární diagnostické techniky: Duplexní ultrasonografie

Ventilačně perfúzní scan

CT plicní angiografie

Antikoagulační léčba: LMWH preferenčně, UHF těsně před porodem

Nepodávání kumarinů těhotným

LMWH, UHF, kumariny mohou být podávány kojícím ženám

Délka trvání antikoagulační léčby 3-6 měsíců celkem, ale nejméně 6 týdnů po porodu

Monitorace destiček pro riziko heparinem indukované trombocytopenie doporučené u žen s UHF a není třeba při terapii LMWH

Trombolýza je rezervována zejména pro masivní, život ohrožující plicní embolii s hemadynamickou nestabilitou

Kavální filtry je vhodné zvážit u žen s rekurentními trombózami navzdory terapeutické antikoagulační terapii, i když jejich benefit je nejistý, nebo u žen u nichž je antikoagulační terapie kontraindikována

Děkuji Vám za pozornost

12.9.2016