İlaÇlar ve bÖbrek -...

İLAÇLAR ve BÖBREK

Prof Dr Bilal YILDIZ

Eskisehir Osmangazi Üniversitesi

Çocuk Nefroloji Bilim Dalı

9. Çocuk Nefroloji Kongresi, 24-27 Kasım 2016, Antalya

Yetersiz böbrek fonksiyonu

ilaçların yalnızca renal

klirensini etkilemez,

ayrıca ilaçların absorbsiyon

dağılım, metabolizma ve non-renal klirensini de

bundan

etkilenir !

1- Multispesifik solüt taşıyıcılar (SLC)

• hOATs (SLC22A)

• hMRPs (ABCC)

• hOATPs (SLCO)

Katyonik ilaç taşıyıcılar Anyonik ilaç taşıyıcılar

• hOCTs (SLC22A)

• hMATEs (SLC47A)

• hOCTN (SLC22A)

• P-gp (ABCB1)

2- ATP-binding cassette (ABC)

- OAT3’ten yoksun farelerde penisilin ekskresyonu yetersizdir.

- OAT1 ve OAT3’ten yoksun farelerde loop ve tiazid diüretiklere cevap çok azalır, antiviral ajanların işlenmesi de defektif hale gelir.

OCT taşıyıcılarında ortaya çıkan polimorfizmler ile nefrotoksisite ortaya çıkabilir (metformin)

Nefrotoksisitede fenotipler

• Akut böbrek hasarı (ATN, ATIN, TMA)

• Glomerular hastalık (proteinüri, hematüri)

• Tübular hastalık

• Nefrolitiazis / kristalüri

• Kronik böbrek yetmezliği

Mehta, Kidney Int., 2015

Hasar mekanizmaları

Hasar mekanizmaları

• Tip A: Doza bağlı toksisite, ilacın farmakolojisinin bilinmesine bağlı olarak önceden tahmin edilebilir, toksisite ilaca maruziyetin azaltılması (örneğin dozu azaltılması ile) veya ilacın kesilmesi ile hafifletilebilir, genel anlamda ilaç eliminasyonundaki genetik farklılıklar ilaç maruziyetini ve farmakolojik etkileri belirleyebilir (OAT genetik değişimleri bir çok antimikrobiyalin hücre içi düzeyini artırır, tubular toksiteye yol açabilir)

• Tip B: idiosenkrazik, önceden bilinemez, ilacın kesilmesi gerekir (proton pompa inhibitörlerine bağlı ATIN), ilaca bağlı direkt organ toksisitesi başka hastalıkları taklit edebilir (hidralazinle ilişkili immun aracılı GN, SLE veya ANCA pozitif GN taklit edebilir)

Glomerular fenotip için İlaç nefrotoksisitesi, zamanlaması ve mekanizmaları

Tubular ve nefrolitiazis fenotip için İlaç

nefrotoksisitesi, zamanlaması ve mekanizmaları

Nefrotoksisite için risk faktörleri • Kritik hastalıklar: sepsis, uzamış

MV tedavisi, nefrotoksik ilaca daha fazla maruziyet riski (2.3-18.5)

• Kardiyak disfonksiyon • Önceki / mevcut böbrek

hastalıklar: NS (hastanede yatan NS tanılı çocukların %56’sı en az bir nefrotoksik ilaca maruz kalır, ACE ve ARB dikkatle kullanılmalı)

• Onkolojik hastalıklar • Dehidratasyon • Diyabet • Daha önce radyokontrast

maddelere maruz kalmış olmak • Yenidoğanlar: prematürite

Antibiyotikler

• Beta laktam antibiyotik genel olarak güvenilirdirler. Ancak ATIN riski her zaman vardır. Oligürik veya non-oligürik ATN gelişebilir.

• Sefalosporin nefrotoksisitesi genellikle önerilen tedavi dozlarının üzerindeki uygulamalarda ortaya çıkar ve %2 vakada serum Cr artış gözlenir.

• Seftirakson ve sefoperazon nefrotoksik olmadığı öngörülür

• Karbapenemler de nefrotoksisite ile ilişkilidirler ve en toksik olanı imipenemdir.

• Pretermlerde görülen beta laktam ve sefalosporin nefrotoksisitesindeki temel risk faktörü bu antibiyotiklerin uzun süreli kullanımıdır

Aminoglikozitler

• Aminoglikozit kullanan hastalarda ABH gelişme oranı : %20-33

• Hastanede ilaç kaynaklı gelişen ABH vakalarının yaklaşık yarısı aminoglikozit kullanımı ile ilişkilendirilmiştir.

• Antibiyotikler ile gerçekleşen ABH vakalarının ise %80’i aminoglikozitler ile ilişkilendirilmiştir.

• Akut böbrek hasarı tedavinin 5-7 günlerinde ortaya çıkar ve genellikle non-oligüriktir, konsantrasyon defekteleri vardır ve bazen de hastalarda poliüri görülür.

• Komplet veya inkomplet Renal Fankoni veya Bartter benzeri bir sendrom görülebilir

• Tubular enzimüri (alanin aminopeptidaz, b-D-glukosamin ve fosfataz alkalin) toksisitenin ilk bulgusudur

• Vakaların çoğunda aminoglikozit antibiyotiğin kesilmesini izleyen 21 gün içinde serum Cr düzeyleri normale döner

1- Hangi aminoglikozit ?

• neomisin> gentamisin > tobramisin > amikasin > netilmisin > streptomisin

2- Kistik fibrozisli hastalar: ABH riski 80 kat artar

3- Altıncı ayda KBH bulguları (proteinüri, HT, GFR azalması) görülme riski : Relatif risk: 3.84

Bazı sorular………….

4- Aminoglikozit nefrotoksisitesinin identifikasyonu için ideal belirteç: KIM-1

5- Uygulamada doz aralığını uzatmak: Belirsiz

6- Günlük serum Cr ölçümü: öneriliyor

7- Uygulama zamanı: Tobramisinin gece uygulaması ile nefrotoksisite riski artıyor

8- Nefrotoksisiteyi azaltan ilaçlar: Kalsiyum kanal blokerleri, statinler (megalin inhb)

Serum dip ve pik düzeyler

• Serum dip düzeylerinin amikasin için < 10 mg/ml ve diğer aminoglikozitler için : < 2 mg/ml olması önerilir

• İlaç monitörizasyonu genel olarak önerilmekte ise de, uygun izlem sırasında bile nefrotoksisite gelişebilir

‘…neither monitoring drug serum peak levels nor

dosage adjustment had any effect on nephrotoxicity…’ Verpooten GA, Dordrecht: Kluwer; 2003

Vankomisin

• Sıklık: %5-7 (ağır hasta hastalarda : % 5–30)

• Vakalar genellikle asemptomatik seyreder, tek bulgu serum Cr artıştır. Nefrotoksisite erken (<8 gün) veya geç dönemde (>8 gün, %13 vaka ) ortaya çıkabilir.

• Genel risk faktörleri: serum dip değeri >15mg/L, uzun tedavi süresi, eşlik eden KC hastalığı ve birlikte uygulanan nefrotoksik ilaçların varlığı

• Yüksek MIC değerlerinin saptandığı izolatlar için vankomisin doz artışı nefrotoksisite riskini büyük oranda arttırdığı için, doz artışı yerine başka bir alternatifin (linezolid gibi) düşünülmesi gerekir

• Yeni veriler vankomisin tedavisi alan çocuklarda klinik iyileşmenin sıklıkla önerilen vankomisin serum hedef düzeylerine varmadan gerçekleştiğini göstermektedir. Bu amaçla kişisel eğri altında kalan alan / minimum inhibitör konsantrasyon oranının (AUC/MIC) daha iyi bir hedef gösterge olduğu ve MIC< 1µg/mL için AUC/MIC >400 olması önerilir.

Balancing Vancomycin Efficacy and Nephrotoxicity: Should We Be Aiming for Trough or AUC/MIC? Current Opinion Pediatric Drugs, 2015

Anti-viral ilaçlar

İlaç Neden Klinik özellikler

Asiklovir (Ç: %5-10 YD: %17-35) Gansiklovir (%2-6)

Tubulusta kristaller ile gelişen obstrüktif nefropati Direkt tubular toksisite

- Çoğu kez asemptomatik; 48 saat içinde ortaya çıkan ve ilacın kesilmesi ile düzelen non-oligürik akut ABH, Kristalüri, piyüri, hematüri, proteinüri

- Riskli hasta: Dehidrate ve ek nefrotoksik ilaç alan hasta

- Tedavide probenisid yararlı

Cidofovir (%24)

Tubuler apoptozis

- %12 vakada proteinüri vardır - Nefrotoksisite: Probenisid ve

hidrasyon ile azalır; Caspaz-3 inhibisyonu ile önlenir

Mason, N Engl J Med 2008

Asiklovir ilişkili iğne biçimli kristaller

• Asiklovirin taşınmasında rol oynayan organik anyon taşıyıcıları aynı zamanda beta laktam antibiyotikler için de (özellikle seftriakson) kullanılmaktadır. Bu tür tedavi kombinasyonlarından kaçınılmalıdır: ciddi nefrotoksisite riski !

Vomiero, Pediatr Nephrol 2002; Steinberg, J Pediatr 2015

Amfoterisin-B

• Toplam doz

• Tedavi süresi

• Doz şeması

• Tuz kaybının varlığı

• Kullanılan ek nefrotoksik ilaçlar (diüretik, cyc-A, aminoglikozit)

• Bazal böbrek fonksiyonu

• Yaş

• Afferent arteriyolar VK

• DT hücrelerde kolesterole bağlanır ve porlar açar. H, Na ve Cl iyonlarının geri kaçışı ile ortaya çıkan distal RTA gelişir. Ayrıca bu porlardan lümene K ve Mg geçişi de olur (hipokalemi: % 50)

• Hücre içine giren amfoterisin B, nefrojenik DI yapar: Gs-alpha proteinleri ve/veya adenilat siklazi inhibe eder : poliüri oluşur.

NSAIDs Nefrotoksisitesi

• Çocuklardaki sıklığı bilinmiyor (erişkinlerde %1-5 kadardır)

• Nefrotoksisite kullanılan ilacın dozuna, hangi NSAID ilacın kullanıldığına ve etkilenme süresine bağlıdır

• Dehidratasyon ve ACE inhibitörü kullanmak nefrotoksisite gelişmesini riskini artırır

• İlacın alımından 1-5 gün sonra oligürik veya non oligürik ABH meydana gelebilir. Genellikle geri dönüşlüdür.

Huerta, Am J Kidney Dis, 2005

NSAID Nefrotoksisitesi

Patogenez

• RBF azalması ile GFR azalır ve Na retansiyonu, HT ve ödem gelişebilir

• NSAID renin üretimini azaltır. Aldosteron azalır, hiperkalemi ve asidoz oluşur.

• NSAID ile artan ADH su tutulmasını uyarır ve hiponatremi gelişebilir.

Klinik

• Vazomotor ABH

• Nefrotik sendrom ve ATIN : oligürik ve non oligürik ABH, nefrotik düzeyde proteinüri, eozinofili, piyüri

• Na retansiyonu, Hiponatremi, Hiperkalemi

• KBY

• Genel olarak transplantasyon olan hastaların %25 inde nefrotoksisite gelişir

• Nefrotik sendrom tedavisi gören hastaların %9 kadarında akut dönemde serum Cr artış saptanır. Uzun dönemde de nefrotoksisite görülebilir – birinci yılda %4, sonraki beş yılda %15 - 40

Sinha, Indian J Nephrol. 2013; Husseini, Nephrol Dial Transplant, 2005

Kalsinörin inhibitörleri

Akut kalsinörin nefrotoksisitesi • Afferent ve intrarenal arteriyoler VK ile azalan GFR • Endotelial disfonksiyon sonucunda VD yapan peptit (PG ve NO) üretiminde

azalma, VK yapan peptitlerde (Endotelin ve TXA2) artış

• RAS aktivasyonu (siklosporinin JG hücrelere direkt etkisi ve indirekt olarak ET artışına cevap)

• Siklosporin ilişkili NFAT inhibisyonu ile PGE2 sentezinin azalması sonucu VK etkilerin güçlenmesi: NFAT, COX-2 ekpresyonunun ana uyarıcılarından biridir: NAFT inhibisyonu ile PG E2 üretimini de azalır

• ROS artışı • İdiosinkrazik HUS benzeri etki: vasküler endoteliyal hasara bağlı gelişir (VK,

iskemi ve trombosit agregasyonunda artış) • Tubulopati (endoplasmik retikulum stresi, pro-apoptotik proteinlerin

indüklenmesi ile tubular ve endoteliyal hasar/hücre ölümü)

• Nefrotoksisite tedavinin ilk haftasında ortaya çıkar: ilacın dozuna ve serum düzeyine bağlıdır.

• İlacın kesilmesi ile düzelen serum Cr artışı ve HT görülür

Elektrolitlerde görülen değişiklikler

• Hiperpotasemi: %4 (Kortikal TT’de Na-K-ATPase aktivitesinin azalması, K kanallarının inhibe edilmesi: MC reseptörlerinin azalması, Cl reabsorbsiyonunun artması ile K kanalları çalışamaz hale gelmesi)

• Hipomagnezemi: %60 (Sıklıkla asemptomatiktir. Mg emilimi ile ilgili henle kulpu kalın çıkan kolunda klaudin-16 ekspresyonunun azalması ve distal tubulusta TRPM6 mRNA ve EGF’nin eş zamanlı olarak downregülasyonu ile oluşur)

• Hiponatremi: Tx sonrası % 77, 3 ay sonra %6 • Hipofosfatemi, Hiperürisemi, Hiperkalsiüri • Metabolik asidoz : Tubular hasar sonucunda ortaya

çıkar. Bu etki hiperpotasemi sonucunda amonyum sekresyonunun suprese olması ile gerçekleşir.

Kronik toksisite

Zununi Vahed et al., BioImpacts, 2015

Takrolimus

• Daha az nefrotoksik ?? (Efficacy Limiting Toxicity Elimination (ELITE) Symphony study, N Engl J Med. 2007; Ojo, Chronic renal failure after transplantation of a nonrenal organ. N Engl J Med, 2003)

• Hiperkalemi (kortikal tubulustaki NaKATPaz’ın daha selektif inhibitörüdür)

• Hiperürisemi

• HUS

Kalsinörin nefrotoksisitesi önleme ve tedavi

• Protokolden çıkarma, dozu minimuma çekme

• Omega-3 yağ asitleri: tromboksan sentezini azaltır, sonuçlar çelişkili

• Kalsiyum kanal blokerleri: VK önler, sonuçlar çelişkili , çünkü kronik değişiklikler (vasküler ve tubulointersitisyel)

• Pentoksifilin: GFR ve serum CR etkili değil

• Tromboksan sentez inhibitörleri : GFR ve renal kan akımına etkisi yok

• Lökotrien reseptör antagonistleri: deneysel olarak etkili

• Tanım: kontrast maddenin uygulanmasından sonra 48 saat içinde serum Cr düzeyinin > 0.5 mg/dl mutlak artışı veya bazal serum Cr düzeyinde %25’lik bir artış

• Klinik: non oligürik serum Cr artışı (nadiren oligürik). Serum Cr düzeyi 3-5 günlerde pik yapar ve genellikle 14 gün içinde normale döner. Vakaların <%1’i diyaliz ihtiyacı gösterir

• İdrar tetkiki: tubular proteinüri, granüler silendir, düşük FeNa (<%1)

Kontrast madde nefrotoksisitesi

Caiazza, BioMed Research International, 2014; Barrett, J Am Soc Nephrol, 1994

Vasudevan ve Kamath, Manual of Pediatric Nephrology, 2014

• İlaçlarla ilişkili ATIN, tip B idiosinkratik non-IgE aracılı immun bir reaksiyondur. İmmun hasar hücre aracılı bir proçestir. Lenfositik infiltrasyon, tubular hasar ve tubulitis başlıca patolojik bulgulardır

Tubulointersitisyel Nefrit (ATIN)

Joyce, Pediatr Nephrol, 2016

• Çocuklarda ATIN sıklığı : %7

• Klasik bulgular olan döküntü , artralji ve ateş sadece %10-15 vakada bir arada görülür.

• Erişkin hastalarda en önemli neden ilaçlar (%70) ve enfeksiyonlardır (%15)

• Çocuklarda ATIN etyolojisi : ilaçlar ??!! Biyopsi ile kanıtlanmış vakalarda çoğunlukla idiopatik (muhtemelen otoimmun) ATIN, - sıklıkla üveit ile birlikte (TINU) – en sık görülen etiyolojiyi oluşturabilir

Tubulointersitisyel Nefrit (ATIN)

• Vakaların çoğu non oligürik veya poliüriktir. Ağır vakalarda oligüri görülebilir.

• Üveit sık görülür. Genellikle asemptomatiktir veya ışığa hassasiyet gibi minör bulgular verebilir. Bazen ATIN hemen öncesinde de saptanabilir veya daha sonra gelişebilir.

• Nadiren steroid tedavisine yanıtlı sensorinöral işitme kaybı olabilir

SEMPTOMLAR

- Yorgunluk - İştahsızlık, kilo kaybı - Baş ağrısı - Yan ağrısı - Artralji - Miyalji

BULGULAR

- Ateş: %27.3 - Deri döküntüsü: %15 - Kostovertebral açı hassasiyeti

SERUM

• Artmış serum Cr, BUN, Na ve ÜA

• Hiperkloremik metabolik asidoz

• Sıklıkla renal kayıp ile oluşan hipokalemi ve hipofosfatemi

• Artmış IgE düzeyi ve eozinofili

• Lökositoz, anemi, yüksek ESH ve CRP

İDRAR

• Proteinüri: örneğin artmış retinal bağlayıcı protein / Cr oranı

• Mikroskopik hematüri

• Piyüri : > %1 eozinofilüri (Wright boyaması)

• İzostenüri

• Bikarbonatüri, Glikozüri

• Aminoasidüri, Fosfatüri ve düşük TPR

Jahnukainen, Pediatr Nephrol, 2013; Wu, Clin J Am Soc Nephrol, 2010

Genel yaklaşım

• Açıklanamayan ABH olan vakalarda her zaman ATIN düşünülmeli, etken olabilecek ilaçlar kesilmelidir

• Etken ilacın kesilmesinden sonra 5 gün içinde düzelmeyen vakalara biyopsi yapılmalıdır

• Patologların genel yaklaşımı: eozinofilik infiltrat > 10 eozinofil / 20x büyütme alanı saptanmış ise ATIN nedeni bir ilaç olabilir (nadiren rifampisin, allopurinol ve fenitoine bağlı tubuler bazal membranda immun kompleks birikimi )

Tedavi

• Destek tedavisi

• Steroid (2 mg/kg/gün maks: 60 mg, 4-8 hafta),

İmmunsupresif tedavi (azatioprin) steroid ile birlikte kullanılabilir, Steroid intolerası veya steroide cevapsızlık varsa MMF kullanılabilir

• Steroid tedavisine yanıt yoksa tanı gözden geçirilmeli: özellikle nefronofitizi ?!

Nefrotoksisite önleme stratejileri

1- Alternatifiniz varsa nefrotoksik ilaç seçmeyin: bir ilaç seçmek için önemli parametrelerden biri o ilacın nefrotoksik olmamasıdır. Örneğin azteronam aminoglikozitlere alternatif olabilir

2- Yüksek riskli hastalara nefrotoksik ilaç uygulamayın:

KBH ve önceden var olan böbrek hastalığı pek çok nefrotoksik ilaç major risk faktörleridirler. Sepsisin kendisi nefrotoksisite için major risk faktörüdür. Diabetes mellitus aminoglikozitler, NSAIDs, ve ACE inhibitörlerinin tosisite riskini arttırır. Hastanın hidrasyonu yeterli olmalıdır. Önceden yapılan hidrasyon pek çok ilacın nefrotoksisite riskini azaltır: amfoterisin B, aminoglikozitler ve NSAIDs,

3- Kullanacağınız ilacın varsa daha az nefrotoksik olan bileşimini kullanın:

- lipozomal amfoterisin B / konvansiyonel amfoterisin B

- netilmisin / diğer aminoglikozitler

- teikoplanin / vankomisin

- seftazidim böbrek için en güvenilir 3. kuşak sefalosporin gibi görünmektedir.

- NSAID dışı aneljezikler, hemodinamik stabilitesi ve hidrasyonu yetersiz hastalarda tercih nedeni olabilir.

4- İlacın dip serum düzeyleri ölçülebiliyorsa önerilen düzeyleri kullanmak nefrotoksisiteyi azaltabilir: aminoglikozitler ve vankomisin

5- Nefrotoksik ilaç kombinasyonlarından kaçının:

- sefalosporinler ve aminoglikozitler

- sefalosporinler ve asiklovir

- vankomisin ve aminoglikozitler

6- Tedavi süresini sınırlayın: aminoglikozitler ile > 10 gün tedavi riski arttırır, birkaç ay arayla yapılan aminoglikozit tedavi kürleri nefrotoksisite riskini arttırabilir

7- Böbrek hasarı gelişmekte olduğunu erkenden belirlemeye çalışın:

8- Renal hasar varsa ilacı kesin: ATIN, nefrotik sendrom, TTP-HUS ve obstrüktif üropati

9- Yeni geliştirilmiş ilaçları pediatride dikkatle kullanmak zorunludur

10- Renal yetmezlik durumunda ilacın dozunu veya doz aralığını yeniden düzenlemek gerekir