kemoterápiás szerek, és a kemoterápia indikációi · leggyakoribb fert ızési forrás: gi...

Kemoterápiás szerek, és a kemoterápia indikációi

MMÁÁOK FOK Fııvváárosi Szervezeterosi SzervezeteTovTováábbkbbkéépzpzıı KonferenciaKonferencia2011. November 122011. November 12--13.13.

VajdovichVajdovich PPééterter

A konzervatív terápia célja1) A daganatos betegek életmin ıségének javítása2) A betegek élettartamának meghosszabbítása

A konzervatív terápia lehet ıségei

• kemoterápia • radioterápia, izotópterápia• hipertermia• immun-, vagy biológiai daganatterápia• fotodinamikus terápia (szabadgyök képzés induk.)• kiegészítı és alternatív terápia (retinoidterápia,

antioxidáns terápia (Gingko, Aloe, falvin stb.), B17-vitamin, DD-víz, Avemar, Celladam, Béres csepp)

Elırehaladott, metasztatikus emlıdaganat túlélési idık:Európa: 26-41 hóUSA: 7.7-35.6 hó

Tüdıdaganat (nem mőthetı):Európa: 3.5-22 hóUSA: 4.1-95 hó

Prosztata karcinóma:Európa: 7.7-22.3 hóUSA: 8.7-30 hó

http://www.cancermonthly.com

Daganatos beteg 50%-a gyógyul

Sebészeti kezeléssel: 50%

Radioterápiával: 40%

Kemoterápiával: 10%

Prof. Janos Butinar

TDK-dolgozat: Horváth Andrea

Túlélés2: stádium: 9,71 hó, 3. stádium: 2,7 hó, 4. stádium: 1,59 hó

TúlélésKemo-val: 3.41 hóKemo nélkül: 11.59 hó

Gyermekkori daganatos betegségek

epidemiológiája

� Prevalencia: Mo.-on nem ismert pontosan de kb. minden 1000.fiatal felnıtt korba lépı ember daganatot túlélı páciens

� Túlélés: kb 2/3 jelenleg; betegség csoportonként változatos.

Dr. Bárdi EditDEOEC Gyermekklinika, Haematológiai-Onkológiai Osztály

Dr. BDr. Báárdi Editrdi EditDEOEC DEOEC Gyermekklinika, Gyermekklinika, HaematolHaematolóógiaigiai--OnkolOnkolóógiai Osztgiai Osztáályly

Dr. Tóth Judit: - Találkoztam olyan beteggel, aki egyszerre 5-6 hasonló összetételő vitaminkészítményt szedett. Ez mindenképpen káros, hiszen a daganatsejt, mint a növı gyermek igényli az „építıköveket”, tehát mint olaj a tőzre, életre is kaphat, míg a normál sejt akár a vitaminhiányt is kibírja hosszabb ideig.

http://www.webbeteg.hu/cikkek/daganat/7029/rakkezeles

A kemoterápia alkalmazása

1) Elsıdlegesen választandóhaemopoieticus eredető (myelo-, lympho- proliferativ) daganatok kezelésében.

Ilyen voltIlyen volt Ilyen lettIlyen lettTT--zzóóna lymphomana lymphoma

Ilyen voltIlyen volt

Ilyen lettIlyen lett

Krónikus kislymphocytás leukemia (CLL)

Kezelés elıtt

Két hónaposkezelés után

A kemoterápia alkalmazása

1) Elsıdlegesen választandóhaemopoieticus eredető (myelo-, lympho- proliferativ) daganatok kezelésében.

2) Másodlagosan választandó• Kereksejtes, és egyéb epithelialis eredető daganatok

(pl. mastocytoma, melanoma) kezelésében;• sarcomák és metasztázisaik kezelésében;

• carcinomák és metasztázisaik kezelésében.

Ezekben elsıdleges a sebészeti és a radioterápiás beavatkozás.

LaphLapháámcarcinoma mcarcinoma

Ilyen voltIlyen volt

Ilyen lettIlyen lett

A kemoterápiás kezelés általános irányelvei

Megfelelı beteggyógyszerdózisintervallumbeadási mód

idı

idı

idı

idı

sejt-szám sejt-

szám

sejt-szám

sejt-szám

ép szövet daganatos szövetkemoterápiáskezelés ideje

ideális túl nagy dózis

ritka túl gyakori

A kemoterápiás kezelés általános irányelvei I.

1) Biztos diagnózis (szövettan, citológia) alapján kezdjünk kezelést!

nyirokcsomócitológia szövettan

MastoytomaMastoytoma

A kemoterápiás kezelés általános irányelvei II.

1) Biztos diagnózis (szövettan, citológia) alapján kezdjünk kezelést!

2) Tájékoztassuk a beteg tulajdonosát:a célokról, a várható eredményekrıl, a ke-zelés végrehajtásáról, a várható költségek-rıl, a biztonsági elıírásokról!

A kemoterápiás kezelés általános irányelvei III.

1) Biztos diagnózis (szövettan, citológia) alapján kezdjünk kezelést!

2) Tájékoztassuk a beteg tulajdonosát:a célokról, a várható eredményekrıl, a ke-zelés végrehajtásáról, a várható költségek-rıl, a biztonsági elıírásokról!

3) A lehetı leghamarabb kezdjük a kezelést:a. a diagnózis meghozatala után;b. a mikrometasztázisok detektálása után;c. a sebészeti beavatkozás után – 10 nappal.

A kemoterápiás kezelés általános irányelvei IV.

4) Lehetıleg nagy dózisokat alkalmazzunk!

5) Az iniciáló terápia elıtt ne kezeljünk!(A “szteroidok” rezisztenciát okozhatnak.)

6) Ne utolsó esélyként alkalmazzuk!

A kemoterápiás kezelés általános irányelvei V.

7) Kombinációs protokollokat használjunk:a. egy készítményre csak néhány sejt

érzékeny;b. szerzett rezisztencia egy készítményre

hamarabb kialakul;c. egy készítmény nagyobb adagban, és

gyakoribb alkalmazásban egyféle ép szövetet is jobban károsít!

FibrosarcomaFibrosarcoma

A kemoterápiás kezelés általános irányelvei VI.

Különbségek egyéb gyógyszerekhez képest

• Részletes tájékoztatás szükséges a gazdi részére.

A kemoterápiás kezelés általános irányelvei VI.

Különbségek egyéb gyógyszerekhez képest

• Biztonsági elıkészítés szükséges (védelem, biztonsági kamra).

A kemoterápiás kezelés általános irányelvei VI.

Különbségek egyéb gyógyszerekhez képest

• Testfelületre számított dózisokat alkalmaznk.

T.D. Ambrisko and T. NemethA computer program for calculation of doses and prices of injectable medications based on body weight or body surface areaCan J Vet Res. 2004 68(1): 62–65.

A kemoterápiás kezelés általános irányelvei VI.

Különbségek egyéb gyógyszerekhez képest

• Csak képzett szakember adhatja.

A kemoterápiás kezelés általános irányelvei VI.

Különbségek egyéb gyógyszerekhez képest

• Hagyományos gyógyszerbeadás (védelem nélküli) nem alkalmazható.

A kemoterápiás kezelés általános irányelvei VI.

Különbségek egyéb gyógyszerekhez képest

• A gyógyszerbeadás módja nagy szakértelmet igényel.

A kemoterápiás kezelés általános irányelvei VI.

Különbségek egyéb gyógyszerekhez képest

• Túladagolás veszélye jelentıs.

A kemoterápiás kezelés általános irányelvei VI.

Különbségek egyéb gyógyszerekhez képest

• Minden betegrıl visszajelzés, és folyamatos kapcsolattartás szükséges.

A citotoxikus szerek osztályozása

3333

Antiproliferatív szerek csoportosítása• Alkiláló szerek (mustárnitrogének, alkil szulfonátok,

nitrozoureák)

• Antimetabolitok (pirimidin-, purinanalógok, fólsav antagonisták)

• Természetes anyagok (vinca alkaloidok, epipodofillotoxinok, antibiotikumok, enzimek, taxánok, monoklonális ellenanyagok)

• Hormonok (adrenokortikoszteroidok, amonoglutetimid, ösztrogének, androgének, anti ösztrogének, GRH analógok

• Immunszupresszív anyagok (azathioprin, ciklosporin)

• Egyéb antiproliferatív szerek (ciszplatin, karboplatin, prokarbazin, hidroxiurea, mitotán)

3434

Philip J. Bergman, Joanne McKnight, Andrew Novosad, Sarah Charney, John Farrelly, Diane Craft, Michelle Wulderk, Yusuf Jeffers, Michel Sadelain, Ann E. Hohenhaus, Neil Segal, Polly Gregor, Manuel Engelhorn, Isabelle Riviere, Alan N. oughton, and Jedd D. Wolchok Long-Term Survival of Dogs with Advanced Malignant Melanoma after DNAVaccination with Xenogeneic Human Tyrosinase A Phase I TrialClin Cancer Res April 2003 9; 1284

Újabb citotoxikus készítmények I.Melanoma vakcina

Humán melanoma tirozináz gén DNS-plazmidban, amely ellen ellenanyag termelıdik, és egyben a kutya melanoma tirozin-kinázát is károsítja.

MelanomaMelanoma

Fehérje-tirozin-kináz inhibitorok

Újabb citotoxikus készítmények II.

http://www.csorg.org/page26_drugsSmallMolecules.html

Polimer gyógyszer beadás

Biodegradációra alkalmas nyílt-sejtes poli-tejsav (open cell polylactic acid, OPLA) – ciszplatinnal kombinálva (OPLA-Pt): 80,6 mg/m2

30x nagyobb dózis érhetı el a tumor környékén, mintha iv. adnánk ciszplatint

Liposzóma

A liposzómák spontán szervezıdı kolloidális méretőrészecskék .

Nagyságuk 0,025-2,5 mm

A kismérető liposzóma gömböket kettıs membránréteg veszi körül.

A liposzómákat foszfolipidek alkotják, amelyek molekulájukban hidrofil és lipofil elemeket tartalmaznak.

Intranasalisan

Lokális kemoterápia

TDK-dolgozat: Szalay Barbara

A nasopharynx-on keresztül hátulról elıre felé

TDK-dolgozat: Horváth Andrea

Electroporation

Dinamikus folyamat, amely befolyásolja a transzmembrán feszültéget (0.5 V - 1 V).A gyógyszerbejuttatás elısegítésére használható.

http://medgadget.com/2005/06/electroporation.html

A klinikai tünetekben megnyilvánuló mellékhatások oka :

Tumor helyezıdés, növekedés, vagy –lízis

Bakteriális (esetleg más mikroorganizmus) infekcióMyeloszuppresszió - neutropenia okozta, Okkult fertızés,Súlyos immunszuppresszió

A készítmények direkt hatása a hányásközpontra és a kemoreceptor trigger zónára

A citosztatikumok gastrointestinális direkt károsítóhatása

A citosztatikumok speciális hatása

A készítmények toxikus hatásai I.AnaphylaxisL-aszparagináz, doxorubicin, cisplatin

GI-traktust és csontvelıt károsító hatásáltalában valamennyi

Hánytató hatáscisplatin, doxorubicin

Nephrotoxicus hatás (cave: aminoglikozid ab.)cisplatin, methotrexat, cyclophosphamid

Helyi irritációdoxorubicin, Vinca alkaloidok

Haemorrhagiás cystitisciklofoszfamid

Cardiotoxicitásdoxorubicin

Bakteriális fertızıdésáltalában valamennyi

A készítmények toxikus hatásai II.

Csontvelıt károsító hatásokPotenciálisan valamennyi okozhatja.A kezelés kezdetétıl számított 7-10 nap múlvaalakul ki (kontroll vérvétel ideje).

21 nap múlva regeneráció jelentkezik.

fvs.- szám < 3x 109/l -antibiotikumos profilaxis!fvs.- szám < 2x 109/l -a terápiát szüneteltessük!thrc.- szám < 50x 109/l -vérzések lehetnek.

Antibiotikumos terápiaprofilaxisra potenciált szulfonamid??? - amoxycillin,láz esetén iv. ab. kezelés (a fertızést okozó góchelyi kezelése is!!): gentamycin, cefalosporin,penicillin (beta-lakt. reziszt.), enrofloxacim.

Élettani Myeloszuppresszió

Csontvel ı funkció

Bakteriális fert ızés

Leggyakoribb fertızési forrás: GI tarktus, urogenitalis, légzıszervek, sebek –

Ha nem, akkor fontos a fertızési források keresése:korábbi injekció, húgyúti katéterezés, phlebitis,

decubitus, intravénás katéter helye,szájüreg (fogak állapota), egyéb sérülések

Gastrointesinalis tünetekHányás Oka: a kemoterápiás szereka, centralisan a hányásközponton és a CTZ-n hatnakb, perifériásan a gyomor-, bélnyálkahártyán

Az akut hányást a serotonin mediálja, amely a GI-traktus enterokromaffin sejtjeiben termelıdik.

HasmenésOk: direkt GI mucosa károsodás a kemoterápiás kezelés 3-7. napjától,� kripta-sejtek károsodása,� bakteriális migráció a mucosába, � bakteriális transzlokáció a bél nyirokszövetébe –

Itt részben elpusztulnak a saját védekezés révén, proinflammatorikus citokinek (vazoaktív anyagok, komplementek, más mediátorok) elválasztását fokozzák.

A kezelés eredménytelensége

• Nem a megfelelı készítmény kiválasztása• Az idülten fejlıdı daganatok kevésbé érzékenyek

azokra a készítményekre, amelyek a szaporodásban lévı sejtekre hatnak.

• Nem a megfelelı dózis alkalmazása. • Az állat nem tolerálja a készítményt.• A daganatos szövet rossz vérellátása.• Nagyteriméjő daganatok esetén kifejezett.• Genetikus, vagy szerzett rezisztencia

alkilálók X antibiotikumok, cisplatincisplatin X alkilálók, antibiotikumokantibiotikumok X Vinca alkaloidok.

a. kemoterápia aluldozírozása, vagy nem megfelelıütemezése;

b. nem megfelelı abszorpció vagy hasznosulás a po. adott gyógyszerek esetében;

c. csökkent gyógyszeraktiválódás;

d. fokozott enzimatikus degradáció(pl. cytochromeP450-rendszer)

e. fokozott DNS-repair mechanizmus;

f. a gyógyszer rossz penetrációja a daganatszövetbe;

g. a gyógyszer fokozott kijuttatása a sejtbıl. (Bergmann P.J., Kirk’s Curr. Vet. Ther. XIII. Ed: J.D. Bonagura, 2000)

Az MDR kialakulására vezet ıbelsı és küls ı tényezık

A citosztatikus szerekkel valókontamináció elleni védekezés

• Az állatokat, rögzítsük, ha kell szedáljuk!

A citosztatikus szerekkel valókontamináció elleni védekezés

• A tablettákat ne törjük!• Gyógyszerbeadáshoz (tablettához is) kesztyőt,

il. más védıöltözetet (pl. maszk, szemüveg)is vegyünk (vettessünk) fel!

• A gyógyszereket elszívófülkében készítsük elı!

A citosztatikus szerekkel valókontamináció elleni védekezés

• A gyógyszereket megfelelı jelzéssel lássuk el!• A kezelésben ne vegyenek részt gyerekek,

terhes nık!• A hulladékot “veszélyesként” kezeljük!• Kézmosás minden kezelés után!

Köszönöm a figyelmet