microangiopatia trombÓtica e transplante renal 1...
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MICROANGIOPATIA TROMBÓTICA E TRANSPLANTE RENAL
1. Introdução.
a. Historia
Historicamente, o primeiro caso de microangiopatia trombótica (MAT) foi descrito em 1925 por
Moschcowitz que caracterizou uma síndrome febril com anemia e comprometimento
neurológico em uma menina de 16 anos, apresentando-se na patologia como trombos hialinos
na microvasculatura renal, cardíaca e hepática, posteriormente este quadro foi relacionado à
presença de trombocitopenia. O termo microangiopatia trombótica foi introduzido em 1952
para descrever as lesões vasculares da Purpura Trombopcitopênica Trombótica(PTT)1,2
O termo de síndrome hemolítico-urêmica (SHU) foi acunhado por Gasser em 1955 após perceber
que os pacientes que cursavam com predomínio de acometimento renal eram
predominantemente infantes, com caraterísticas diferentes da PTT como lesão renal aguda e
achados histopatológicos compatíveis com necrose cortical renal. Posteriormente, em 1958
Habib descreveria os achados microscópicos caraterísticos da SHU reforçando o uso do termo
microangiiopatia trombótica proposto por Symmers quem introduziu também o termo anemia
hemolítica microangiopática (AHMA)2
A primeira descrição da PTT foi feita em 1966 por Amorosi e Ultmann que propuseram uma
pentade clinico laboratorial que inclui febre, AHMA, trombocitopenia, alteração neurológica e
falência renal, sendo a SHU descrita como a tríade de AHMA, trombocitopenia e falência renal
na ausência de alteração neurológica .2
b. Definição de MAT e classificação geral.
Atualmente, a síndrome de microangiopatia trombótica (MAT) abrange um espectro de
entidades que compartilham uma lesão histopatológica comum, definida pela presença de
aumento na espessura da parede capilar associada a formação de trombo plaquetário e
obstrução consequente do lumen dos pequenos vasos (arteríolas e capilares) nos órgãos de
choque, o rim, o cérebro, etc.1,2,3
As manifestações clínicas caraterizam-se pela presença de anemia hemolítica microangiopática,
trombocitopenia e lesão de órgão alvo, entre essas lesões, a lesão renal aguda.
Assim, dependendo da extensão da doença e dos órgãos acometidos, elas podem se apresentar
clínicamente de distintas formas. Clássicamente, elas se agrupam da seguinte forma:
- A purpura trombocitopênica trombótica (PTT), caraterizada por ter comprometimento
sistêmico que acomete o cêrebro inclusive,
- A síndrome hemolítica urêmica (SHU) que acomete mais focalmente o rim. Essa pode ser típica
ou clássica, quando associada a cepas de E.coli produtoras de shiga toxina (ECST), quanto SHU
atípica quando não está relacionada a bactéria.2
Porém, apesar desta classificação clínica ter se mantido, ambas as entidades podem ter um
espectro de manifestações inespecíficas com distintos graus de acometimento. 2,4
Isto é, o acometimento e as manifestações são determinados individualmente pelo mecanismo
fisiopatológico inerente de cada doença e pelos fatores de risco do individuo portador da
mesma, que serão descritos neste capítulo.
No rim nativo, as MAT estão associadas com aumento significativo da mortalidade, morbilidade,
incluindo a doença renal estagio terminal, mesmo apesar da pronta detecção e tratamento das
mesmas, porém existem diferenças importantes em relação ao prognóstico das diferentes
entidades, e a demonstração dessas diferenças só tem sido possível graças ao avanço da
medicina e a elucidação e comprensão, ainda incompleta, da patogenia.4
No rim transplantado, as distintas formas de MAT conformam um grupo de complicações graves
que influenciam na sobrevida do enxerto e do receptor do órgão, apesar de possuir algumas
particularidades em relação à classificação clínica, compartilham mecanismos fisiopatológicos
semelhantes conforme alguns estudos, por vezes, mais de um mecanismo agindo ao mesmo
tempo. 5,6
Outras doenças que se manifestam como MAT são infecções, doenças autoimunes, drogas,
gravidez, eclampsia-preeclampsia, HELLP, transplante de outros órgãos sólidos e
hematopoiéticos no geral, algumas glomerulopatias, malignidade, hipertensão maligna,
esclodermia, nefropatia por radiação. 1,2
Nesse sentido, a classificação mais atual comprende as entidades na figura 1.4
Assim podemos dividir finalmente as MAT em 3 grandes grupos:
Primarias (Hereditarias ou Adquiridas), Secundarias e associadas a infecção.
2. MAT e transplante
A MAT com comprometimento renal é uma complicação bem conhecida nos pacientes
transplantados de órgãos sólidos como rim, pulmão, coração, fígado, pâncreas e intestino.
A MAT no transplante renal acontece predominantemente durante a fase precoce do post
transplante, principalmente durante os primeiros 3 a 6 meses, porém pode aparecer em
qualquer momento durante a vida do enxerto.2
a. Classificação 3,5
Podemos classificar a MAT em duas categorias:
- MAT recorrente, no paciente que ja teve episódios de MAT no rim nativo e apresenta novo
episódio no enxerto. Entre as manifestações temos a SHU atípica, PTT, Glomerulonefrites e
doenças autoimunes previamente documentadas como esclerodermia ou lupus com ou sem
anticorpos antifosfolipides
- MAT de novo, quando o paciente apresenta o primeiro episódio só depois de ter transplantado.
Assim, pode ser associada às medicações imunossupressoras, associada a rejeição aguda
mediada por anticorpos, genetica ou associada com anormalidades de genes reguladores do
complemento, medicações outras como inibidores do VEGF, infecções virais tais como hepatitis
C, citomegalovirus, parvovirus e BK virus, ou mudanças fenotípicas a partir de glomerulopatia
do C3 para MAT após o transplante e as MAT recorrentes sem diagnóstico ou documentação
previa (paciente sem etiologia da DRC definida).5,6
Este ponto é importante porque, a partir de reavaliação da etiologia subjacente muitas vezes
podera ser feito o planejamento de tratamento desses casos, por exemplo, a indicação de
eculizumab profilático nos casos de HUS atípica recorrente.
b. Epidemiologia: Evidência em Incidência e prevalência de MAT .
A incidência de SHU no rim nativo em crianças menores de 15 anos é de 7,1 casos x10 6 num
estudo francês; num outro estudo foi reportada incidência de 2 casos x 100000 pessoas/ano,
90% deles crianças com quadro de SHU típica por ECST, e 10% formas de SHU atípicas, sendo
que 50% desses casos progride para doença renal crônica estágio terminal e 25% morre durante
a fase aguda2,5,6
Num trabalho mais recente feito em dados baseados em receptores de plasmaferese em
Oklahoma, a incidência dos pacientes com suspeita de PTT ou SHU foi de 11.29 × 106 (67%); PTT-
SHU idiopática (4.46 × 106 )73%; deficiência grave de ADAMTS-13 1.74 × 106 (74%). O
diagnostico de PTT –SHU foi menos freqüente em paciente menores de 19 anos, porem a
proporção entre grupos etários até 60 anos foi similar. Nesse trabalho houve um predomínio
em indivíduos da raça negra, mulheres com vivenda urbana. 21
Nos pacientes transplantados, o maior estudo feito até a data (o USRDS)16 baseado em 15,870
receptores de trasnplante renal reportou uma incidência de 5,6 episódios por 1000
pessoas/ano, com mortalidade reportada de 50% em 3 anos. Infelizmente, nesse estudo não
foram reportadas sobrevida do enxerto nem resposta ao tratamento. Em outro estudo, foi
reportada uma incidência de MAT de novo de 4-15% com 43% de sobrevida do enxerto 6.
Acontece em 1% dos pacientes em uso de inibidores de calcineurina (ICN), em 30% dos casos
localizada somente no enxerto sem outros sinais de comprometimento sistêmico. 7
O risco de recorrência depende da etiologia.
No caso da SHU atípica, por exemplo, a recorrência é muito alta, por volta de 60% , sem
tratamento leva a perda de enxerto em 90% dospacientes, 80% deles no primeiro ano 10. Nos
casos relacionados a alterações dos genes CFH e CFI que codificam os fatores H e I
respectivamente, o risco de recorrência pode atingir até 70-90% 3, 6
Comparado com as outras causas, o risco de MAT post transplante nos renais dialíticos é 36,5
vezes mais alto,porem, em valores absolutos esse numero é amplamente superado pelo número
de TMA de novo.16
Em relação à SHU típica ou relacionada a E. Coli produtora de shiga toxina (SHU ECST), a
recorrência é muito baixa, possuindo em linhas gerais um bom prognóstico, sem risco de
recorrêcia entre os pacientes transplantados.11,12
A PTT ocupa o segundo lugar nas etiologias de MAT, porem vale a pena resaltar que existe um
overlap entre a SHU e a PTT como mencionado acima, sendo que a incidência de lesão renal
aguda em pacientes com PTT atinge até 50% em alguns estudos13
A nefrite lúpica está associada 5-10% das vezes com Mat, e tambem existe evidência de
recorrência no post transplante.14, 15
3. Fisiopatologia
a. Importância do complemento: vias de ativação
A MAT de novo certamente é a responsavel pela maior parcela dos casos no post transplante e
é uma entidade muito mais heterogênea do que a SHU atípica, porém, devido a que estão
envolvidos mecanismos fisiopatológicos mistos, é importante conhecer e entender o
complemento que comentaremos brevemente.
O complemento é uma parte do sistema imunológico composta por mais de 30 proteinas
plasmáticas e proteinas de membrana celular que a partir de um estímulo ativa uma serie de
reações em cascata que acabam produzindo liberação de fragmentos dessas proteinas, com o
objetivo de modular as respostas imunes para saude e doença.
Esse estimulo iniciador pode determinar ativação por 3 diferentes vias:
• Via clássica
Acontece a partir da presença de determinadas imunoglobulinas, entre elas a IgG (IgG3 e igG1)
IgM,proteina C reativa, amiloide P. Alem de mediar a resposta de dano tecidual nas doenças
associadas a imunocomplexos, a via clássica também tem a função de prevenir o
desenvolvimento de doenças autoimunes. Um grande exemplo é o fato da deficiencia dos
precursores dessa via serem o mais importante fator de risco para o desenvolvimento de lupus,
produzindo dificuldade para a fagocitose e eliminação de debris nucleares, o que aumenta a
exposição desses antígenos e o estímulo para a produção de autoanticorpos.
O complemento produz opsonização de antigenos e consegue diminuir o limiar de ação das
células B produtoras de anticorpos; a ausência do mesmo evita que as células B autoreativas
sejam desativadas ou eliminadas.
• Via da lectina manosa
A ativação acontece quando a lectina circulante se liga a fragmentos de açucares nos patôgenos.
• Via alternativa
Acontece apartir da ativação continua do complemento por disregulação dos mecanismos de
inativação.
Começa a partir da hidrolise de baixo grau do C3, essa molécula liga Factor B com a ajuda do
Factor D para formar C3Bb ou C3 convertase, que vai ativando o C3 continuamente. Alem de
essa via, existe um reforço amplificadorcomplementar que acontece a partir da ativação do
C3bpelo contato com carboidratoas das células e proteinas das células alvo, por exemplo de as
bacterias.
Ambos os mecanismos acontecem nas pessoas sem doença e são modulados por moleculas
reguladoras que inativam essa parcela de C3 convertase e evitam a deflagração completa da
cascata de ativação.
• Via comum
Inicia com a ativação de C3 (C3b). O mesmo se deposita na superficie das células alvo e
desencadeia a produção de C5 convertase, clivando C5 e produzindo liberação completa da
cascata, com grande produção de mediadores proinflamatorios e ocomplexo de ataque a
membrana C5b-9
Os fragmentos do complemento são usados como biomarcadores nas biopsias renais e sua
interpretação ajuda na comprensão do mecanismo de ativação.
C3b é usado como marcador das 3 vias de ativação do complemento, já o C4b que é produzido
pela ativação da via clássica é usado como marcador de ativação mediada por imunocomplexos
e rejeição mediada por anticorpos.
Assim, a detecção de C3 na ausência de Ig ou C4 é um sinal de ativação pela via alternativa.
i. Imunossupressão e MAT
A relação entre as medicações imunossupressoras e a Mat está bem documentada tanto no rim
nativo quanto no paciente transplantado, principalmente relacionado ao uso de inibidores da
calcineurina (ICN) e inibidores do m-TOR (Im-TOR). 5,17
É interessante notar que atualmente, 95% dos esquemas de imunossupressão tem como base
os ICN, porém nem todos os pacientes desenvolvem MAT. Isto é, para desenvolver MAT por
drogas imunossupressoras deerá existir uma fator que determine predisposição nestes
pacientes 18. Após a suspensão da droga, a incidência não mostra mudanças, muito pelo
contrario, nos pacientes que não receberam tratamento inicial com ICN, a incidência de MAT
aumentou.16
Acredita-se que os mecanismos envolvidos decorrentes dos efeitos dos ICN sejam a perda do
balanço entre sustâncias vasoativas com tendência a vasocontrição, com predominio de
tromboxano e endotelina, produzindo isquemia e dano endotelial; ativação plaquetaria e
procoagulante que teriam impacto no endoteliopreviamente lesado; finalmente, liberação de
sustâncias ativadoras de complemento pelas celulas ednoteliais lesadas, que finalmente ativaria
a via alternativado complemento.
Em relação aso inibidores do m-TOR, acredita-se que este produza uma parada do cilco celullar,
morte dos progenitores endoteliais e diminuição do VEGF, quetambém diminuii a produção de
fator h, todos esses fatores contribuindo para criar uma debilidade endotelial que, associada à
alterações das moleculas reguladoras desencadeariam a ativação do complemento.
ii. Rejeição mediada por anticorpos (RMA)
No contexto da rejeição mediada por anticorpos, a MAT é uma complicação importante da
mesma. Na patologia, isso se manifesta num espectro que comprende endotelite até vasculite
necrotizante, sistêmica ou localizada.
O achado mais representativo da RMA, é a presença de depósito de C4D peritubular. O mesmo
foi associado com 6(16%) de 37 biopsias com esse achado no USKT16 e com 6(3,3%) de
182biopsias em outro trabalho , mostrando uma prevalência aumentada de TMA associada a
C4d (33/245; 13.6%) em relação as não associadas (26/715; 3.6%) e também um pior
prognóstico.20
iii. Outros
Entidades diversas estão associadas com TMA, entre elas a infeção por Virus C, citomegalovirus,
parvovirus e BK virus, terapia com interferon ribavirina, leflunomida e histoplasmose 6. Existem
também relatos de deficiência adquirida de ADAMTS 13 de novo.
Finalmente existem relatos de shift fenotípico, ou seja, doença no rim nativo manifestou-se
como glomerulopatia do C3 e no post transplante como aHUS de novo.5
iv. Anormalidades genéticas do complemento
Os fatores reguladores do complemento, como foi mencionado acima, são proteinas produzidas
pelo fígado que inibem a produção continua em pequena escala de C3 convertase pela via
alternativa.
Nesse sentido, aqueles pacientes que tem predisposição a desencadear ativaçãoem massa
dessa via teriam um comum denominador a patir do qual, situações diferentes desencadeariam
a MAT.
Le Quintrec et al. fez um trabalho retrospectivo com 24 pacientes com MAT de novo, com
diagnostico baseado nos achados histopatologicos e um criterio de manifestação sistêmica
(trombocitopenia e/ou anemia hemolítica microangioatica com teste de coombs negativo e/ ou
les’ao renal aguda), o mesmo mostrou 7 portadores de mutação nos genes CFH ou CFI (29%) e
combinado em 2, 6 deles (25%) com baixos niveis de C3 e o Factor B sugerindo ativação da via
alternativa do complemento8
Neste estudo, o fator H e fator I se mostraram como os maiores reguladores do complemento,
cumprindo a função de desclivagem di C3bBb e como cofatores que inativam o C3b mesmo.
4. Apresentação clínica
Nos 3 a 6 meses iniciais, devido aos altos niveis de ICN, observamos o predominio na aparição
de Mat nos post transplantados.
As manifestações são variaveis, por vezes respondendo à triade clássica de anemia
microangiopática evidenciada laboratorialmente pelos marcadores de hemolise intravascular,
trombocitopenia absoluta ou relativa, e lesão renal aguda pela predisposição renal às lesões de
microvasculatura e alto fluxo sanguineo do órgão. Muitas vezes pode se manifestar
simplesmente como piora lenta da creatinina com aumento progressivo da hipertensão. Isso
ilustra o fato de que muitas vezes o diagnóstico não é feito até que a biopsia do enxerto é
solicitada.
Alguns estudos sugerem que ela se apresenta mais como MAT localizada no transplante tardio,
porem não fica claro se essa relação é devida ao timing precoce da biopsia nos casos graves.
Os achados patológicos típicos não permitem distinguir a etiologia do processo, e podem atingir
os 3 compartimentos do nefron.
Esses mecanismos, mesmo inespecíficos,ajudam classificar o processo em ativo ou crônico. Na
fase ativa observamos predominância de achados de lesão endotelial, incluindo troombose
arterial e glomerular acúmulo de hemácias e debris no compartimento urinário, edema das
celulas endoteliais, sinais de isquemia glomerular, sem muita inflamação evidente.
Na fase de remissão observamos e perda da arquitetura e remodelamento das estruturas das
mesmas, entre elas a duplicação da membrana basal glomerular, duplicação das membranas
pericapilares e hipertrofia arteriolar em casca de cebola .
Vale a pena mencionar que,além desses achados inespecíficos, sinais histopatológicos que
sugiram por exemplo, toxicidade ao ICN ou RMA devem ser notados.
É nesse momento que nós devemos atentar para elementos clínicos que levantem a
possibilidade da etiologia subjacentes ja ter estado presente na etapa pre transplante, isso,
como descrito acima com fins prognósticos e terapeúticos.
5. Manejo
A MAT é uma entidade altamente heterogênea como ja foi mencionado acima, por isso que
apartir do diagnóstico histológico e clínico começamos a pensar nas provaveis hipóteses do
mecanismo e iniciamos medidas baseadas no que acreditamos possa ser responsável pelo
desencadeamento da doença.
a. Tratamento:
i. Mudança de esquema imunossupressor
Nos pacientes que tem suspeita de MAT secundaria aos imunossupressores, a troca de ICN por
Im-TOR ou troca de ICN por outro ICN tem sido sustentada por varios trabalhos é consitui o
primeiro passo na terapeútica.
Existem resultados conflitantes, que sugerem que a mudança nos esquemas não teria
beneficio20.
ii. Plasmaferese e IGIV
Nos pacientes com rim nativo com TTP, a Plasmaferese associada a IgIV tem demonstrado
mudança na mortalidade e tem sido considerada como a primeira linha de trattamento para
HUS atípica por muito tempo.
O uso tem sido extrapolado para os pacientes transplantados com algum sucesso documentado,
devido aosefeitos de possível retirada do sustrato trombogênico e normalização de sustâncias
deficientes, assim como regulação das concentrações de componentes do complemento e
remoção de autoanticorpos desencadeadores de ativação, restablecendo de alguma forma este
balanço.
iii. Belatacept
O Belatacept é um anticorpo anti Antígeno associado ao linfócito T citotóxico (CTLA-4), uma
molécula que estabiliza apresentação antigência fortalecendo o segundo sinal imunológico que
acontece pela ligação de CD 80 com o CD 86 18.
Ele per se não trata a doença mas permite a montagem de esquemas independentes dos ICN e
dos I-mTOR, conseguindo assim tirar o mecanismo farmacodependente da MAT de novo.
iv. Eculizumab
O Eculizumab é um anticorpo humanizado híbidro IgG2/IgG4 anti C5, que age bloqueando a via
comum de ativação do complemento e geração do complexo lítico C5b-9. 23
Existem varios reportes de casos na literatura de sucesso no tratamento de MAT refrataria
associada a medicação em pacientes transplantados, inclusive naqueles que foi documentada
anormalidade do complemento concomitante. Da mesma forma, existem casos reportados de
RMA refrataria com ou sem MAT que responde ao eculizumab.
Ao contrario, existem estudos conflituantes em um estudo que compara resultados com
eculizumab e uma coorte histórica com diferença na incidência de RMA no grupo eculizumab
porém sem mudanças na sobrevida do enxerto sem morte ou mudanças na biopsia em 01 ano.25
Parece que o eculizumab tem uma importância no tratamento da MAT que ainda não tem sido
bem estabelecida em relação a quais pacientes que se beneficiam mais de essa terapeútica e
quais biomarcadores poderiam identificar esses pacientes.
b. Profilaxia
Existem algumas estrategias profiláticas descritas.6
A Nefrectomia bilateral, por exemplo,não tem demonstrado beneficio para prevenção de
recorrência, e só deve ser considerada na presença de hipertensão maligna refratária com
evidencia de atividade de doença apesar do uso de plasma e IgIV 26
Plasmaferese e imunossupressão com corticoides e ou rituximab tem mostrado também
sucesso em pacientes com anti CHF positivo.
Transplante simultâneo figado-rim tem sido feito em cirnças com SHU atípica e alterações do
CFH sem muito sucesso, a principio complicados por falência prematura hepática por trombose
microvascular e deposição de complemento,. Outras abordagens tem sido desenhadas nesse
sentido, incluindo plasmaferese pré transplante, no intuito de fornecer CFH suficiente para
recuperar função inibitória, além de heparina e aspirina, com sucesso em 6 pacietnes com
mutações de CFH e 1 com mutação combinada CFH/CFI, porem tambem com casos de
encefalopatia hepática grave e morte.27
Também tem sido relatados casos com eculizumab na profilaxia de pacientes com mutações de
CFH, porem numa metanalise recente, não tem sido demonstrada evidência que fortaleça essa
indicação 24
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