molekulare subtypen bedeutung seit st. gallen? · positiv non-luminal triple negativ her2 negativ...
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Prof. Dr. Andreas Schneeweiss Sektionsleiter Gynäkologische Onkologie
Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT)
Universitäts-Klinikum Heidelberg
Molekulare Subtypen – welche
Bedeutung seit St. Gallen?
11. Tübinger Airport-Meeting, Stuttgart, 25. Januar 2013
Indikationsstellung zur Systemtherapie beim
primären Mammakarzinom (PBC)
1. Molekularer Subtyp bestimmt anhand
klinisch-pathologischer Parameter
(ER / PgR, HER2, Ki67 / G), sowie
2. Tumorausdehnung (TNM), Komorbidität,
Patientenpräferenz, wirtschaftliche und
soziale Faktoren
bestimmen die Wahl der Systemtherapie
Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 22:1736-47, 2011
Molekularer Subtyp Systemtherapie
Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 22:1736-47, 2011
Subtyp Luminal A Luminal B HER2
positiv
non-luminal
Triple negativ
duktal HER2 negativ HER2 positiv
†ER / PgR
hoch positiv
positiv positiv negativ negativ
‡HER2 negativ negativ positiv positiv negativ
Ki67 / G nieder
< 14% / G1
hoch
> 14% / G3 - - -
Häufigkeit 65% 10% 10% 15%
Therapie ET*
ET ± CT CT + T + ET
CT + T CT
† positiv, falls ERIHC und/oder PgRIHC 1% Tumorzellen positiv
‡ positiv (nach FDA-Guidelines), falls HER2IHC positiv (> 10% intensiv u. komplett gefärbt)
oder HER2FISH positiv (HER2/CEP17-Ratio > 2.0; > 4 Genkopien)
* Ausnahme: Fortgeschrittene Erkrankung mit z.B. > 4Lk+
ET, endokrine Therapie; CT, Chemotherapie; T, Trastuzumab
Ca. 40%
CT
Adjuvante Chemotherapie beim PBC
A+T-haltige Regime: TDocAC oder (F)ACT
– N+ER-: dosisdicht ACTPac (?)
– N+≥4Lk: dosisdicht/dosisintensiviert AETPacC A, Anthrazyklin; C, Cyclophosphamid; Doc, Docetaxel; E, Epirubicin; F, Fluorouracil; Pac,
Paclitaxel;
T, Taxan; dd, dosisdicht
Ausnahme:
– bei T < 1 cm individuelle Indikationsstellung nach zusätzlichen Risikofaktoren
– bei älteren Patientinnen (≥ 70J) Berücksichtigung des biologischen Alters, der Lebenserwartung
und der Komorbiditäten insb. kardiale Erkrankungen / Risikofaktoren1
1www.ago-online.org; 2EBCTCG. Lancet 379:432-44, 2012
Mortalitäts-Reduktion um ca. 1/3 unabhängig von
Alter, TN-Stadium und ER-Status2
Metaanalyse: Reduktion der Brustkrebsmortalität durch
adjuvante Chemotherapie
EBCTCG. Lancet 379:432-44, 2012
In ca. 20%
Untertherapie oder
Fehlbehandlung
In ca. 65%
Übertherapie
Mortalitäts-Reduktion um ca. 1/3 unabhängig von
Alter, TN-Stadium und ER-Status2
Molekularer Subtyp Systemtherapie
Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 22:1736-47, 2011
Subtyp Luminal A Luminal B HER2
positiv
non-luminal
Triple negativ
duktal HER2 negativ HER2 positiv
†ER / PgR
hoch positiv
positiv positiv negativ negativ
‡HER2 negativ negativ positiv positiv negativ
Ki67 / G nieder
< 14% / G1
hoch
> 14% / G3 - - -
Häufigkeit 65% (G2 ca. 50%) 10% 10% 15%
Therapie ET*
ET ± CT CT + T + ET
CT + T CT
† positiv, falls ERIHC und/oder PgRIHC 1% Tumorzellen positiv
‡ positiv (nach FDA-Guidelines), falls HER2IHC positiv (> 10% intensiv u. komplett gefärbt)
oder HER2FISH positiv (HER2/CEP17-Ratio > 2.0; > 4 Genkopien)
* Ausnahme: Fortgeschrittene Erkrankung mit z.B. > 4Lk+
ET, endokrine Therapie; CT, Chemotherapie; T, Trastuzumab
Ki67: Prognostische Bedeutung und
Schwellenwert beim PBC
Denkert C, et al. SABCS 2012 (abs S4-5), oral presentation
n = 1166
Ki67: Intra- and Interobserver-Variabilität
beim PBC
Nielsen TO, et al. SABCS 2012 (abs S4-6), oral presentation
Aulmann S, et al (submitted)
Ki67: Schwellenwert Heidelberg
Molekularer Subtyp Systemtherapie
Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 22:1736-47, 2011
Subtyp Luminal A Luminal B HER2
positiv
non-luminal
Triple negativ
duktal HER2 negativ HER2 positiv
†ER / PgR
hoch positiv
positiv positiv negativ negativ
‡HER2 negativ negativ positiv positiv negativ
Ki67 / G nieder
< 14% / G1
hoch
> 14% / G3 - - -
Häufigkeit 65% 10% 10% 15%
Therapie ET*
ET ± CT CT + T + ET
CT + T CT
† positiv, falls ERIHC und/oder PgRIHC 1% Tumorzellen positiv
‡ positiv (nach FDA-Guidelines), falls HER2IHC positiv (> 10% intensiv u. komplett gefärbt)
oder HER2FISH positiv (HER2/CEP17-Ratio > 2.0; > 4 Genkopien)
* Ausnahme: Fortgeschrittene Erkrankung mit z.B. > 4Lk+
ET, endokrine Therapie; CT, Chemotherapie; T, Trastuzumab
1Cheang M, et al. ASCO 2012 (abs. 1008); 2Bastien RR, et al. BMC Med Genomics 5:44, 2012
Assoziation der Expression von ER, PgR, HER2 mit
Intrinsischem Subtyp (PAM50) beim PBC (retrospektive Analysen)
2HER2+IHC HER2-EPAM50
(N=113)
1TNBCIHC BasalPAM50
(N=283)
Parker JS, et al. J Clin Oncol 27:1160-67, 2009
Intrinsischer Subtyp (PAM50) und Prognose beim PBC
(retrospektive Analyse) (N=710, N0, keine Systemtherapie)
Intrinsische
Signatur1,2
PAM503
Gen-Expressions-Signaturen (retrospektive Analysen)
1Perou CM, et al. Nature 406:747-52, 2000; 2Prat A, Perou CM. CM. Mol Oncol 5:5-23, 2011; 3Parker J S et al. J Clin
Oncol 27:1160-7, 2009; 4Van´t Veer L et al. Nature 415:530-6, 2002; 5Filipits M, et al. Clin Cancer Res 17:6012-20, 2011; 6Paik S et al. N Engl J Med 351:2817-26, 2004; 7Sotiriou C, et al. N Engl J Med 360; 790-800, 2009
Mammaprint4
Erwartete Reduktion der adjuvanten
Chemotherapie-Indikationen um
bis zu 30%7
RS = + 0.47 x HER Group Score
– 0.34 x ER Group Score
+ 1.04 x Proliferation Group Score
+ 0.10 x Invasion Group Score
+ 0.05 x CD68
– 0.08 x GSTM1
– 0.07 x BAG1
Category RS (0-100)
Low risk RS < 18
Int risk RS 18 - 30
High risk RS > 30
Endopredict5
Oncotype DX6
Stellungnahme der AGO Kommission Mamma
Scharl A für die Kommission Mamma der AGO e.V. Dtsch Arztebl 2012; 109(42): A-2085 / B-
1700 / C-1668
Kommerziell erhältliche neue prognostische Marker (keine oder streng definierte, rein endokrine adjuvante Therapie)
Mammaprint Oncotype
DX Endopredict
Populationen <61J, N0, pT1-21 N0, ER+,
(Stadium I-II)2
Post, ER+,
HER2-3
Adjuvante
Therapie keine Tamoxifen Tam AH
Gewebe Frisch Paraffin Paraffin
Zentrallabor ja ja nein
Prospektive
Studien (in grau: Ergebnisse
ausstehend)
MINDACT TAILORX
Plan B
Retrospektiv
analysierte
(Studien)kollektive
Kohorte
(N=307)
NSABP B-14
(N=668)
ABCSG 6
(N=378)
ABCSG 8
(N=1.324)
1Buyse M, et al. J Natl Cancer Inst 98:1183-92, 2006; 2Paik S et al. N Engl J Med 351:2817-26,
2004; 3Filipits M, et al. Clin Cancer Res 17:6012-20, 2011
Kommerziell erhältliche neue prognostische Marker (keine oder streng definierte, rein endokrine adjuvante Therapie)
Mammaprint Oncotype
DX Endopredict Femtelle
Populationen <61J, N0, pT1-21 N0, ER+,
(Stadium I-II)2
Post, ER+,
HER2-3 N04,5
Adjuvante
Therapie keine Tamoxifen Tam AH keine
Gewebe Frisch Paraffin Paraffin Frisch
Zentrallabor ja ja nein nein
Prospektive
Studien (in grau: Ergebnisse
ausstehend)
MINDACT TAILORX
Plan B
ChemoN0
(N=374)
NNBC3
Plan B
Retrospektiv
analysierte
(Studien)kollektive
Kohorte
(N=307)
NSABP B-14
(N=668)
ABCSG 6
(N=378)
ABCSG 8
(N=1.324)
Meta-Analyse
(N=2.864)
1Buyse M, et al. J Natl Cancer Inst 98:1183-92, 2006; 2Paik S et al. N Engl J Med 351:2817-26,
2004; 3Filipits M, et al. Clin Cancer Res 17:6012-20, 2011; 4Jänicke F, et al. J Natl Cancer Inst
93:913-20, 2001; 5Look MP, et al. J Natl Cancer Inst 94:116-28, 2002
Cuzick J, et al. J Clin Oncol 29:4273-8, 2011
Oncotype DX im Vergleich zu ER, PgR, HER2 und Ki-67 zentral bestimmt
(IHC4-Score, retrospektive Analyse aus ATAC)
Vorhersage der distanten Metastasierung nach Tam oder AH bei
≥65J pT1c pN0 ER+ G3
Q1 IHC4Score- 30 Q3 IHC4Score+ 30
Prognostische Information von
ER, PgR, HER2, Ki-67 zentral bestimmt (IHC4 Score) Recurrence Score
• Wir brauchen neue Marker, um die massive Über-, Unter- und Fehlbehandlung (bez.
der adjuvanten Chemotherapie ca. 85%) zu reduzieren.
• Die Definition des molekularen Subtypes anhand der Expression von ER, PgR, HER2
und Ki-67 bzw. des Gradings ist der derzeit beste Weg, aber sehr ungenau
(Chemotherapie-Indikation bei ca. 40%). Qualitäts-Sicherung durch Ringversuche!
Eigenen Schwellenwert validieren!
• Neue molekulare Marker wie die Gensignaturen müssen ihren Zusatznutzen noch
beweisen. Bisher existieren nur Daten aus retrospektiven Analysen, daher NUR
Anwendung im begründeten Einzelfall (N0, ER+, HER2-, uPA/PAI-1 nicht verfügbar,
keine Risikofaktoren wie G3, L1/V1, T3/4, Alter <35 ect.).
• Selbst und gerade
(1) die von FDA zugelassenen Amsterdam Signatur (Mammaprint®) bzw.
(2) der von ASCO empfohlene Recurrence Score (Oncotype DX®)
müssen in prospektiven Studien (MINDACT, TAILORx) noch beweisen, dass sie den
etablierten klinisch-pathologischen Faktoren überlegen sind bzw. einen klinisch
relevanten Zusatznutzen haben.
• Aber: Neue Marker/Signaturen werden die Heterogenität des Mammakarzinoms
sicher besser abbilden und neue therapierelevante Subgruppen definieren.
Molekulare Subtypen –
welche Bedeutung seit St. Gallen?
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
Heidelberg
Varga Z, et al. Plos One 7, e37379, 2012
Bei der Ki67-Bestimmung beim PBC
gibt es eine hohe INterobeserver-Variabilität
Ki67: Hohe Interobserver-Variabilität
beim PBC
Heterogenität des TNBC
Subtypen, Zielstrukturen, therapeutische Ansätze
Pietenpol JA, et al. SABCS 2013 (ES2-1), oral presentation
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