nuevos fármacos en tuberculosis y politica en peru
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Nuevos fármacos en tuberculosis
Alberto Mendoza Ticona MD MSc
Estrategia Sanitaria Nacional de PCT – MINSA
XXXVII CURSO DE TERAPÉUTICA Y PREVENCIÓN EN MEDICINA11 de abril de 2015
Desarrollo de medicamentos anti-TB y notificación de casos MDR
Olaru ID Novel drugs against tuberculosis: a clinician's perspective. Eur Respir J. 2015 Apr;45(4): 1119-1131
Mecanismo de acción de drogas anti-TB
Olaru ID Novel drugs against tuberculosis: a clinician's perspective. Eur Respir J. 2015 Apr;45(4): 1119-1131
Bedaquilina – TMC 207 (Sirturo® Janssen)
PRECLINICO:
• Diarylquinolina
• Bloquea la enzima adenosine trifosfato sinteasa del MTB. Nuevo mecanismo: depleción de ATP intracelular
• Preclínica: activa contra MTB sensible y resistente.
• Laboratorio: Fuertes propiedades bactericidas y esterilizantes.
• Activo contra cepas durmientes y en replicación
• Activo contra MTB y MnoTB
• Resistencia descrita mutación cromosómica (gen atpE) y cruzacon clofazimina
Hards, et al. Bactericidal mode of action of bedaquiline J Antimicrob Chemother. 2015 Mar 8
Bedaquilina – TMC 207 (Sirturo® Janssen)
EFECTIVIDAD:
• Se basa en estudios de fase II (FDA)
• Reducción del tiempo de conversion de cultivo: 83 vs 125 días: HR 2.44 (1.6-3.8)
• Conversión a semana 24: 79% vs 58% (P=0,008)
• Conversión a semana 120: 62% vs 44% (P=0,04)
• WHO: Curaron a semana 120: 58% vs 32% (P=0.003)
Diacon A et al Multidrug-Resistant Tuberculosis and Culture Conversion with Bedaquiline. NEJM 2014;371:723-32.
Indicación:
• Aprobación condicional FDA y EMA
• En combinación para tratamiento de TB-MDR
• Mayores de 18 años
• Cuando un tratamiento efectivo no puede garantizarsede otro modo
• Administrar bajo DOT
Posología:
• Semanas 1-2: 400 mg (4 comprimidos de 100 mg) una vez al día
• Semanas 3-24: 200 mg (2 comprimidos de 100 mg) 3 veces por semana (con 48 horas entre las dosis).
• Absorción mejora con alimentos ricos en grasa
Bedaquilina – TMC 207 (Sirturo® Janssen)
SEGURIDAD:
• Prolonga QT: EKG base, 2, 12, 24 semanas, K, Ca y Mg de base
• Riesgo aditivo: macrólidos, fluoroquinolonas (Mfx), clofazimina, tioridacina
• Suspender arritmia ventricular sintomática o QT> 500 ms
• Mayor toxicidad hepática que grupo control
• Evitar administración con inductores de CYP3A4: rifamicinas
• No hay información de co-administración con TARGA
• RAM: Nausea (38%), artralgia (33%), cefalea (28%)
Bedaquilina – TMC 207 (Sirturo® Janssen)
ADVERTENCIAS:
• Se observó un aumento del riesgo de muerte en el grupo de tratamiento SIRTURO ™ (9/79, 11,4%) en comparación con el grupo tratado con placebo (2/81, 2,5%) en un ensayo controlado con placebo.
• Utilice sólo SIRTURO ™ cuando un régimen de tratamiento eficaz no puede ser elaborado de otra manera.
• Puede ocurrir prolongación del intervalo QT con SIRTURO ™. Utilizar con medicamentos que prolongan el intervalo QT puede provocar un efecto aditivo de prolongación del intervalo QT.
Diacon A et al Multidrug-Resistant Tuberculosis and Culture Conversion with Bedaquiline. NEJM 2014;371:723-32.
Bedaquilina (Sirturo®: Janssen)
Worley M. Estrada J. Bedaquiline: a novel antitubercular agent for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Pharmacotherapy. 2014 Nov;34(11):1187-97.
Delamanid, Deltyba® Otsuka
PRECLINICO
• Nitroimidazol, derivado de metronidazol
• Bloquea la producción de los ácidos metoximicólico y cetomicólico de las paredes celulares de MTB
• Bactericida y esterilizante
• Resistencia cruzada con Pretomanid
Delamanid, Deltyba® Otsuka
EFECTIVIDAD:• Bactericida• ECA II: conversión al 2 mes 45,4% vs 29,6%
(placebo)• Seguimiento 24 meses: 2 vs 6 meses
• Incremento de cura de 55 a 74,5% • Reducción de mortalidad de 8,3 a 1,0%.
SEGURIDAD:• Incremento de QT prolongado de 3,8% a 9,9%
(100 mg bid) y 13,1% (200 mg bid)• 1/3 nauseas, vómitos, vértigo
Gler M et al. Delamanid for Multidrug-Resistant Pulmonary Tuberculosis. N Engl J Med 2012;366:2151-60Scripconoka et al. Delamanid improves outcomes and reduces mortality in multidrug-resistant tuberculosis. EurRespir J 2013; 41: 1393–1400
PRESCRIPCIÓN
• Aprobación condiciona por la EMA, no FDA
• No hay dosis definitiva. ECA III en curso
• Dos comprimidos (50 mg) administrados dos veces al día con las comidas x 6 meses con otros medicamentos.
• Cuando no se pueda usar otras combinaciones que no contengan este medicamento por perfil de resistencia del MTB: MDR, pre XDR y XDR.
• No usarse en hipoalbuminemia
• Restringir uso por efecto aditivo de prolongación de QT
Delamanid, Deltyba® Otsuka
Pretomanid (PA 824)
PRECLINICO:
• Nitroimidazol• Acción por especies reactivas de N (NO): depleción de ATP y muerte
anaeróbica
• Acción similar a INH: inhibe ácido micólico (pared celular)
• Actúa sobre poblaciones replicantes y latentes: INH + RIF
• Activo en cepas sensibles y resistentes
• Resistencia cruzada con delamanid
• Su actividad puede verse reducida en cavernas
Pretomanid (PA 824)
EFECTIVIDAD:
• EBA depende de sinergismo con Z
• Triada: Pretomanid + Z + Mfx Excelente EBA, superó a Bedaquilina, BDQ + Z y BDQ + PA-824
• En curso ECA II, resultados a 8 semanas:• Mejor actividad bactericida de MPA200Z que HREZ en TB
sensible• Efecto similar en 9 casos de TB-MDR
• Listo para entrar en fase 3
SEGURIDAD:
• Hiperuricemia (28%), nauseas y vómitos (23%),
• No se reportó prolongación de QT > 500 ms
Diacon AH 14-day bactericidal activity of PA-824, bedaquiline, pyrazinamide, and moxifloxacin combinations: a randomised trial. Lancet. 2012 Sep 15;380(9846):986-93Dawson R et al. Efficiency and safety of the combination of moxifloxacin, pretomanid (PA-824), and pyrazinamide during the first 8 weeks of antituberculosis treatment: a phase 2b, open-label, partly randomised trial in patients with drug-susceptible or drug-resistant pulmonary tuberculosis. Lancet. 2015 Mar 17.
Droga Clase Mecanismo de accion Posologia Función Seguridad Fase de EC Comentarios
AZD5847 Oxazolidinona
Inhibición de la
síntesis de proteínas
bloquea subunidad
ribosomal 50S
PO, 500–1200 mg
por díaBactericida
Bien tolerado:
gastrointestinal
y recuento de
leucocitos
IIa
En curso EBA,
Estudios de
determinación de
dosis
Linezolid Oxazolidinona
Inhibición de la
síntesis de proteínas
bloquea subunidad
ribosomal 50S
PO o IV, 300–600
mg/díaBactericida
Mielosupresión,
neuropatía
periférica,
rabdomiolisis
II
Para MDR/XDR
desde 2005 con
buena eficacia,
pero sustancial
toxicidad
SQ1091,2-
etilenediamina
inhibicion de la
síntesis de la pared
celular
PO, 300 mg por día Bactericida
No efectos
adversos serios,
gastro-intestinal
IIa
En evaluacion
para MDR en
Rusia
Sutezolid
(PNU-
100480)
Oxazolidinona
Inhibición de la
síntesis de proteínas
bloquea subunidad
ribosomal 50S
PO, 600–1200 mg
por díaBactericida Well tolerated II
Preocupación por
neurotoxicidad y
hepatotoxicidad
Perfil de drogas candidatas para revolucionar el tratamiento de la TB MDR y la TB
MODELO ANTERIOR: 2006 MODELO ACTUAL: 2013
PAT
Nuevo Antes tratado
Esquema 1: 2RHEZ/4R2H2
Esquema 2:3RHEZS/5HRE
FR de MDR
Esq. Estandarizado6EZLfxKmEtoCs/18EZLfxEtoCs
Fracaso o sospechade fracaso
Cultivo y PS 1 y 2 línea
EsquemasindividualizadosTiempo de Dx de
TBMDR: 90 - 120 días
PAT
¿Cuál es la sensibilidad a H y R por PS rápidas?
Esq. para TB sensible:Sensibilidad a H y R:
2RHEZ/4R3H3
2RHEZ/7RH (VIH)2RHEZ/10RH (SNC)
Esq. para TB resistente:Resistencia a H:2REZLfx/7RELfx
Resistencia a R y MDR:6EZLfxKmEtoCs/
18EZLfxEtoCs
Cultivo y PS 1 y 2 línea
Esquemasindividualizados
Tiempo de Dx de TBMDR: 05 - 12 días
TBP: Tuberculosis pulmonar H: isoniacida PS: Prueba de sensibilidadTBEP : Tuberculosis extra-pulmonar R: rifampicinaFP/FN: Frotis positivo/negativo DR: drogorresistenteBAAR: Bacilo alcohol resistente MDR/XDR: multi y extensamente resistente
Algoritmo de diagnóstico y tratamiento programático de la TB, Perú
TBP FN TBP FP TB EP
MODS GENOTYPE CULTIVO (+)
Sensible a H y R Resistente a H Resistente a R TB-MDR
2HRZE/4H3R3
Y VARIANTES
2RLfxZE/7RLfxE 6-8(ZELfxKmEtoCs)/12-18(ZELfxEtoCs)Añadir H si es solo resistente a R
PS 1 y 2L (Proporciones)
TB DR no MDR
TB MDR
TB XDR
Esquemas individualizados
Si BAAR (+) ≥ 2º mes
GENOTYPEcultivo
Tres Pasos programáticos
1. Acceso Universal a PS rápida
a H y R
2. Esquemas según sensibilidad a
H y R
3. Esquemas individualizados según PS 1 y 2L
Estándares para Diagnostico e Inicio de Tto de TB según NTS Nº 104
Baciloscopía
Genotype/MODS
Cultivo PSD proporciones
TBP FP
TB-MDR
TB-XDR
< 24 horas
Hasta 14 días
30 días 30 días
<24 horas, desde
diagnóstico TB
< 14 días, desde diagnóstico
MDR.
Drogas de 2da línea mas drogas del grupo 5
< 14 días, desde diagnóstico XDR
TIEMPO DE INICO DE TRATAMIENTO
DESDES EL DIAGNOSTICO
TIEMPO DE
DIAGNOSTICO
Proceso para inicio y supervisión del tratamiento TB XDR
Internado en UNET
Junta Médica
Prescripción esquema con DSL 5 grupo
Evaluación por cirugía de tórax
Colación de catéter port
Evaluación por Psiquiatría y otras
Evaluación por Servicio social
Internamiento por 2 meses
Alta hospitalaria
Tratamiento en domicilio con control de infecciones
Tratamiento en instituciones con control de infecciones
Evaluación mensual en UNET
Alta MédicaFuente: ESNPCT,Agosto 2013
EE SS:Paciente con PS
TB XDR
Medicamentos Dosis Administración Duración Observaciones
Imipenem/
Cilastatina
30 mg/Kg/día dividido
c/12hIV 12 meses
Ideal Vía venosa
central
Amoxicilina/
Ácido Clavulánico1000 mg c/12h VO Todo el esquema
Linezolid 600 mg/día VO Todo el esquemaSuspender en
Intolerancia
Tioridazina 300-800 mg/día VO Todo el esquema Inicio progresivo
Inyectable Segunda
línea15 mg/kg/d IV 12 meses
Ideal Vía venosa
central
Moxifloxacino 400 mg/día VO Todo el esquema 800 mg en >60 kg
NÚCLEO BÁSICO DEL ESQUEMA TB XDR
Unidad Técnica, ESNPCT, marzo 2015
1er Mes 2do Mes 3er Mes 4to Mes 5to Mes 6to Mes
% Conversión bacteriológica 41.1% 69.6% 85.7% 96.4% 100.0% 100.0%
41.1%
69.6%
85.7%
96.4%100.0% 100.0%
0.0%
20.0%
40.0%
60.0%
80.0%
100.0%
120.0%
PO
RC
ENTA
JE A
CU
MU
LAD
O
CONVERSIÓN BACTERIOLÓGICA AL 6TO MES DE TTO. EN PAT, XDR EN TTO CON MEDICAMENTOS DEL 5TO GRUPO, MAYO 2012 - SETIEMBRE 2014.
N: 56
ÉXITO DE TRATAMIENTO
77.8%
FRACASO, 0.0% ABANDONO, 0.0%
FALLECIDOS, 2, 22.2%
, NO EVALUADOS
0,0%0.0%
10.0%
20.0%
30.0%
40.0%
50.0%
60.0%
70.0%
80.0%
90.0%
ÉXITO DE TRATAMIENTO FRACASO ABANDONO FALLECIDO NO EVALUADO
N = 9
COHORTE DE PAT XDR, CON MEDICAMENTOS DEL 5º GRUPO,PERÚ 2012
Unidad Técnica, ESNPCT, marzo 2015
ECA en curso sobre tratamiento anti-TB
• STREAM (Regimen Bangladesh modificado – Bedaquilia) 6 y 9 meses
• OPTI Q (Levofloxacina)
• HiRIF (Dosis altas de rifampicina)
• ACTG 5379 (rifapentina ultracorto)
• ACTG 5343 (delamanid + bedaquilina)
• STAND (Shortening Treatments by Advancing Novel Drugs).
• OPTICOM (Optimal Preventive Therapy in Contacts of MDR-TB)
• ACTG 5300 (Prevención de MDR con levofloxacina)
• MARVEL (Pretomanid-BDQ-Delamanid)
Kwon YS Tuberculosis: clinical trials and new drug regimens. Curr Opin Pulm Med. 2014 May;20(3):280-6
Muchas gracias
Disponible en: www.slideshare.net y www.tbperu.org
mendozalberto@outlook.com
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