pk / pd in der therapie von harnweginfektionen und prostatitis · bakterieller prostatitis....
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JUSTUS- LIEBIG
UNIVERSITÄTGIESSEN
Klinik und Poliklinik für Urologie, Kinderurologie und Andrologie
Klinik und Poliklinik für Urologie, Kinderurologie und AndrologieUniversitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH
- Standort Gießen -Justus-Liebig-Universität Gießen(Direktor: Prof. Dr. W. Weidner)
PK / PD in der Therapie von Harnweginfektionen und Prostatitis
FME Wagenlehner
Bad Honnef Symposium 2012 16./ 17. April 2012
Forrest et al. 1993 AUC/MIC
Target attainment bei Patienten, therapiert mit Ciprofloxacin
AUC/MICForrest et al. 1993
Target attainment bei Patienten, therapiert mit Ciprofloxacin
Ist AUC/MIC ≅≅≅≅ 125ein relevantes Target bei HWI?
PK/PD von LevofloxacinPreston SL et al. JAMA 1998; 279: 125-129
Pro
babi
lity
(%)
Cmax / MIC ratio0 10 20 30
0
10
20
30
40
70
60
50
90
80
100
40 50
Harnweginfektionen
Pneumonie
Haut/Weichteilinfektioinen
Cmax/MIC = 12.2oder
AUC/MIC = 125
n = 272
500 mg OD mind. 3 Dosen
PK/PD bei komplizierter ZystitisLevofloxacin 500 mg qd 7-14 d
Bakterienstämme (n) MIC AUC/MIC Cmax/MIC
Alle Stämme (241) 4 14.7 1.22
Gram-negative (129) 2 31.5 2.74
Gram-positive (112) 16 4.9 0.39
E. coli (75) 2 43.0 3.61
E. faecalis (60) 16 3.1 0.25
Deguchi et al 2010 IJAA 35: 573-70
90% Wahrscheinlichkeit für mikrobiologische Eradika tion
PK/PD bei komplizierter ZystitisLevofloxacin 500 mg qd 7-14 d
Bakterienstämme (n) MIC AUC/MIC Cmax/MIC
Alle Stämme (241) 4 14.7 1.22
Gram-negative (129) 2 31.5 2.74
Gram-positive (112) 16 4.9 0.39
E. coli (75) 2 43.0 3.61
E. faecalis (60) 16 3.1 0.25
Deguchi et al 2010 IJAA 35: 573-70
90% Wahrscheinlichkeit für mikrobiologische Eradika tion
→→→→ Bei kHWI spielt die Urinkonzentration eines Antibiotikums zusätzlich zur Plasmakonzentration eine wichtige Rolle
Levofloxacin (500mg) vs. Ciprofloxacin XR (1000mg) nach oraler Einmalgabe
Substanz Cmax(µg/ ml)
t1/2
(h)AUCPlasma
(0-24h)
(µg*h/ ml)
Umax(µg/ ml)
AUCUrin
(0-24)
(µg*h/ ml)
UEmg (%)
Cipro XR 3.19* 6.20 18.2* 691 5,100 430 (43%)
LVX 6.44* 6.36 45.8* 530 4,950 400 (80%)
*P < 0.05
Wagenlehner F et al. 2005
UropathogeneMIC ( µµµµg/ml)
(MHB)AUCPlasma/MIC MHB
(0 - 24 h)
CIP LVX CIP LVX
E. coli
(NAL resistent)0.125 0.25 146 183
P. aeruginosa 0.5 2 36 23
E. faecalis 1 1 18 46
Wagenlehner F et al. 2005
PK/PD in Plasma und Urin
MHB – Mueller-Hinton-Broth
84,4 83,3
66,7
87,2
62.5 62,5
0
20
40
60
80
100
Doripenem Levofloxacin
Mic
rob
iolo
gic
al
Era
dic
atio
n r
ate
(%)
E. coli K. pneumoniae Pseudomonas spp.
Mikrobiologische EradikationTOC (kHWI / Pyelonephritis)
Naber KG et al. 2009
UropathogeneMIC ( µµµµg/ml)
(MHB)AUCPlasma/MIC MHB
(0 - 24 h)AUCUrin /MIC MHB
(0 - 24 h)
CIP LVX CIP LVX CIP LVX
E. coli
(NAL resistent)0.125 0.25 146 183 40,800 19,800
P. aeruginosa 0.5 2 36 23 10,200 9,900
E. faecalis 1 1 18 46 5,100 4,950
PK/PD in Plasma und Urin
Wagenlehner F et al. 2005
MHB – Mueller-Hinton-Broth
MIC Finafloxacin, Levofloxacin und Ciprofloxacin in CAMHB und in artifiziellem Urin
Wagenlehner et al 2011 Chemotherapy 57:97-107
pH Variation im Urin(pH = -log [H+] ⇒⇒⇒⇒ [H+] = 1/ 10ph)
4,00
5,00
6,00
7,00
8,00
9,00
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
0-6h
6-12h
12-24h
24-36h
36-48h
48-72h
72-96h
96-120h
pH
volunteer
MIC Finafloxacin, Levofloxacin und Ciprofloxacin in CAMHB bei verschiedenen pH-Werten
Wagenlehner et al 2011 Chemotherapy 57:97-107
24 h
Bestimmung antibakterielle Aktivität in Urin
UHT
UBT
UHT – Urin hemmende Titer; UBT – Urin bakterizide Tit er
Wagenlehner et al 2011 Chemotherapy 57:97-107
UBT von Finafloxacinnach oraler Einmalgabe von 800 mg
E. coli #523 Nal R (gyrA S83L)Wagenlehner et al 2011 Chemotherapy 57:97-107
UBT von Finafloxacinnach oraler Einmalgabe von 800 mg
E. coli #MI-4 (gyrA S83L, parC S80I)Wagenlehner et al 2011 Chemotherapy 57:97-107
UBT von Finafloxacinnach oraler Einmalgabe von 800 mg
0-4 4-8 8-12 12-16 16-24 24-28 28-32 32-3601248
163264
128256512
1024
LEV; MIC 2.0 mg/l
CIP; MIC 0.5 mg/l
Pseudomonas aeruginosa (# 568)
Time (h)
Med
ian
Urin
ary
Bac
teric
idal
Tite
rs
Wagenlehner F et al., 2005
UBTsLevofloxacin (500mg) vs. Ciprofloxacin XR (1000mg)
nach oraler Einmalgabe bei Freiwilligen
Wagenlehner F et al., 2005
Time (h)0-4 4-8 8-12 12-16 16-24 24-28 28-32 32-36
01248
163264
128256512
1024
LEV; MIC 2.0 mg/l
CIP; MIC 0.5 mg/l
Pseudomonas aeruginosa (# 568)
Med
ian
Urin
ary
Bac
teric
idal
Tite
rs
AUBT (24 h-1)CIP 1,408 LEV 896
P=0,056
UBTsLevofloxacin (500mg) vs. Ciprofloxacin XR (1000mg)
nach oraler Einmalgabe bei Freiwilligen
1
10
100
1000
10000
0-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24
1
10
100
1000
10000
100000
1000000
0-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24
Wagenlehner et al. 2009
Target attainment rate:-AUBT ≈≈≈≈ 220 – 2.200/ 24 h
timetime
UBT Doripenem UBT Levofloxacin
UBTsDoripenem 500 mg q8h vs. Levofloxacin 250 mg q24h
bei Patienten mit kHWI / Pyelonephritis
Was ist eine geeignete Messgröße zur Beurteilung der antibakteriellen
Aktivität im Urin bei unkomplizierter Zystitis?
Nitroxolin: Abtötungskinetik im Urin
UBT, E. coli ATCC 25922, Nitroxolin (MHK 2mg/l)
0
1
2
Prä 0-4h 4-8h 8-12h 12-24h
Zeit
UB
T =
Urin
B
akte
rizid
er T
iter
Nativurin
pH 5.5
pH 8.0
UBT, E. coli ATCC 25922, Trimethoprim (MHK ≤2mg/l)
0
50
100
150
Prä 0-4h 4-8h 8-12h 12-24h
Zeit
UB
T =
Urin
B
akte
rizid
er T
iter
Nativurin
pH 5.5
pH 8.0
UBTs: Nitroxolin (250mg) vs. Trimethoprim (200mg)nach oraler Einmalgabe bei Freiwilligen
UHT, E. coli ATCC 25922, Nitroxolin (MHK 2mg/l)
0
1
2
3
4
Prä 0-4h 4-8h 8-12h 12-24h
Zeit
UH
T =
Urin
B
akte
riost
atis
cher
T
iter
Nativurin
pH 5.5
pH 8.0
UHT, E. coli ATCC 25922, Trimethoprim (MHK ≤2mg/l)
0
50
100
150
200
250
300
Prä 0-4h 4-8h 8-12h 12-24h
Zeit
UH
T =
Urin
B
akte
riost
atis
cher
T
iter
Nativurin
pH 5.5
pH 8.0
UHTs: Nitroxolin (250mg) vs. Trimethoprim (200mg)nach oraler Einmalgabe bei Freiwilligen
PK/PD bei chronisch bakterieller Prostatitis
Schiebler, Peiper 1984
gefensterte Kapillaren
Nicht-gefensterte Kapillaren
Quinolone
Dosage (mg)
time (hr)
volunteers (n)
Secretion (S)* (mg/ L)
S / P
Norfloxacin
Ciprofloxacin
Levofloxacin
Fleroxacin
Temafloxacin
Enoxacin
Lomefloxacin
Gatifloxacin Moxifloxacin
800 PO
200 IV 200 IV 750 PO
250 PO
400 PO
400 PO
400 PO 428 IV
400 PO
400 PO
400 PO
1-4
0,5-2 4 4
4
2-4
4
2-4 2-4
4
4
3-4
7
10 8 10
15
8
4
10 9
5
7
11
0,15
0,16 0,09 0,23
0,89
1,00
0,78
0,39 0,57
1,38
1,03
1,58
0,10
0,26 0,20 0,23
0,29
0,28
0,36
0,39 0,47
0,48
1,29
1,57
*(Median-values) Naber KG, Madsen PO in: Nickel JC Prostatitis, Isis Medical Media 1999: 84-94
Naber KG et al J Urol 1993; 150: 1718-1721; Naber CK et al. AAC 2001; 45: 293-297; Wagenlehner FME et al.
Fluorchinolon-Konzentrationen im Prostatasekret (S)
Quinolone
Dosage (mg)
time (hr)
volunteers (n)
Secretion (S)* (mg/ L)
S / P
Norfloxacin
Ciprofloxacin
Levofloxacin
Fleroxacin
Temafloxacin
Enoxacin
Lomefloxacin
Gatifloxacin Moxifloxacin
800 PO
200 IV 200 IV 750 PO
250 PO
400 PO
400 PO
400 PO 428 IV
400 PO
400 PO
400 PO
1-4
0,5-2 4 4
4
2-4
4
2-4 2-4
4
4
3-4
7
10 8 10
15
8
4
10 9
5
7
11
0,15
0,16 0,09 0,23
0,89
1,00
0,78
0,39 0,57
1,38
1,03
1,58
0,10
0,26 0,20 0,23
0,29
0,28
0,36
0,39 0,47
0,48
1,29
1,57
*(Median-values) Naber KG, Madsen PO in: Nickel JC Prostatitis, Isis Medical Media 1999: 84-94
Naber KG et al J Urol 1993; 150: 1718-1721; Naber CK et al. AAC 2001; 45: 293-297; Wagenlehner FME et al.
Fluorchinolon-Konzentrationen im Prostatasekret (S)
79
21
43
57
28
72
0
20
40
60
80
100
MIC < 1.0 MIC 1.0-2.0 MIC > 2.0
Per
cent
age
(%)
Eradication
Persistence/EarlyRecurrence/Re-/Superinfection
MIC von Pathogenen von Patienten mit CBP und Therapie mit Levofloxacin 500mg 1 x tgl./ 4 Wochen
n=89 n=57 n=18Naber et al 2008 IJAA 32:145-153
Nakamura K et al. 2012
Doripenem Konzentration in Plasma und Prostata
20% T > MIC
40% T > MIC
Nakamura K et al. 2012
Wahrscheinlichkeit des Target attainments
Nakamura K et al. 2012
MIC (µg/ml)
Zusammenfassung
• PK/PD bei verschiedenen Infektionen• PK/PD bei urogenitalen Infektionen• PK/PD Untersuchungen
– bei verschiedenen urogenitalen Infektionen
– mit unterschiedlichen Endpunkten• Heilung• Resistenzentwicklung
Thomas 1998
AUC/MIC und AntibiotikaresistenzAUC/MIC ≥≥≥≥ 100
AUC/MIC < 100
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