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HIPERPROLACTINEMIAPresenta: Dr. Pedro A. Ponce Barberena

Profesor titular: Dr. Héctor S. Godoy MoralesProfesor adjunto: Dr. Alfredo Ulloa-Aguirre

CURSO DE SUBESPECIALIDAD EN BIOLOGIA DE LA REPRODUCCION HUMANA

HOSPITAL ANGELES DEL PEDREGALMarzo 2011- Feb 2013

Prolactina(PRL)

Reproducción

Lactancia

Metabolismo

Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

Prolactina

Lactotrófos

15-25% de las células pituitarias

Hombre = mujer

Edad

Gestación - hiperplasia

Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009

Anatomía y FisiologíaLACTOTROFO

LACTOTROFO:

POU domain

Pituitary-specific Pit-1

- Activación genes

Octamer transcription factor (Oct1 Oct2)

Unc 86 (neural)

PRL

GH

TSH

Diferenciación

Proliferación de líneas celulares.

Lactotrofo

Mamosomatotrofo:

Lactotrofo

Somatotrofo

Progenitor pituitario:

- Lactotrofo

Mutaciones POU

Deficiencia combinada de PRL,GH y TRH en humanos.

Ausencia de lactotrofos, somatotrofos y tirotrofos

*Prop -1 : PRL GH TRH LH FSHLhx4 Hesx1: Deficiencias combinadas

El gen PRL

Cromosoma 6

10 kb de longitud: 5´ a 3´

5 exones y 4 largos intrones

Región codificante 5´:

- Especificas para transcripción

- Activación de la trascripción por Pit-1

Factores supresores

(Activación Pit-1)

TRH

EGF (Epidermal Growth Factor)

AMPc

Glucococrticoides

Estrógenos

Factores modificantes(Extremo 5 ´)

Supresion: TRH

Estimulación: Estrógenos*

*Estrógeno: Modulador del efecto inhibidor de la dopamina (DA)

Receptor PRL

• Clase 1 de la familia de receptores citoquinas.

• Gen: 10 exones

• Región hidrofóbica (aa 211-234)

- Transmembrana

Receptor PRL

• Unión de alta afinidad: Kd 1 x 10-10 mol/l.

• Saturación media: (7ng/ml)

• Unión – dimerización del receptor – señalización

• Mama, hipófisis, hígado, túbulos renales, corteza adrenal, próstata, ovario, testículos, vesículas seminales, epidídimo, intestino, piel, páncreas, linfocitos, pulmón, miocardio y cerebro.

Receptor PRL

• Unión – dimerización del receptor – señalización

• JAK-STAT Pathway

Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

JAK-STAT Pathway

BIOSINTESIS

RNAm – 1 kb

Secuencia de 227 aa

- Péptido inicial: 28 aa

- Péptido estructural: 199 aa

BIOSINTESIS

HETEROGENEICIDAD PRL:

• Modificaciones post-trans.

• Clivaje *

• Polimerización

• Glicosilación

• Fosforilación

• Degradación

* Función angiogénica (?)

BIOSINTESIS

Mono-mérica: 80 - 90%

Di-mérica: 8 - 20%

Poli-mérica: 1 -5%*

*Pacientes con PRL basal elevada y función reproductiva normal

BIOSINTESIS

Pequeña: 23 kDa

Grande: 45 – 50 kDa*

Muy grande: 100 kDa*

*Bioactividad disminuida

Prolactina Decidual

• Niveles en líquido amniótico: 10-100 veces que en suero materno o fetal.

• PRL del corión y células de la decidua = pituitaria

• Diferencia de 4 nucleótidos silenciosos en RNAm

• Gen PRL decidual más largo (150 nulecótidos).

Prolactina Decidual

• DA con efecto materno pero no en niveles en líquido amniótico

• Aumento con progesterona, progesterona + estrógenos, insulina, IGF-1 y relaxina.

• No con estrógenos solos

• Regulación osmótica, maduración pulmonar, contractilidad uterina y regulación del sistema inmune uterino.*

*Puede silenciar expresión de genes.

MediciónPRL

• RIAs

• Variación entre laboratorios

• Valores normales para cada uno

• IRMA

(inmuniradiometric assays)*

• ICMA

(chemiluminometric assays)*

*Mejor sensibilidad, precisión y menor periodo de incubación

Hook effect

• Prolactinomas grandes

• Saturación antiuerpos

• NO PRL-anticuerpo

• Falso bajo valor de PRL

• Macroadenomas:

- Sin diluir

- 1:1000

Macroprolactina

• Unido a IgG

• Oligomeros

• Difícil cuantificación

• Cromatografía por dispersión de geles.

• Prueba con PEG (polietilenglicol)

• Mayor peso precipita

• Menor en el sobrenadante

Prueba de PEG

• Pacientes con hiperprolactinemia:

- PRL después de PEG

- < 40-50% (macroprolactinemia)*

*En tratamiento con agonistas DA: la galactorrea desaparece no así la oligo-amenorrea

Patrones de secreción

Episódico

Edad

Ciclo menstrual

Embarazo

Lactancia postparto

Stress

Episódico

• Jóvenes:

- Número:13-14 picos

- Tiempo (pico):67-76 minutos

- Amplitud: 3-4 ng/ml.

- Intervalo: 93-95 minutos.

• Sueño: (1hr.)

- Aumento en la amplitud

Episódico

• Alimentos:

- 50-100% de aumento en los niveles de PRL

- Proteínas: aminoácidos

- Fenilalanina

- Tirosina

- Ácido glutámico*

* Más potente

Edad

• Nacimiento: 10 veces

- Estrógenos

- Niveles normales a los 3 meses

• Pubertad a adultez: incremento gradual.

• Mujeres:

- Menopausia con estrógenos* (18 meses): ↓50%

* Sin diferencia en los niveles de PRL con o sin estrógenos

Fuente: Fuchs, Koppler. Endocrinología de la Gestación. 1982.

Edad

- Menopausia e hiperprolactinemia:

- Con estrógenos sin cambios en los niveles de PRL

• Hombre:

- ↓50% de jóvenes a mayores.

Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

Ciclo menstrual

• ↑niveles PRL : Ciclo medio

• ↓niveles PRL : Fase folicular

• PRL = LH: en fase lútea.

• GnRH : ↑PRL y ↑LH

Embarazo

• Aumento gradual

• Estrógenos:

- Lactotrópos

- Hiperplasia

• A término: (Lactancia)

- 10 veces

- Más de 200 ng/ml.

Lactancia

• ↑4 a 6 semanas postparto

• Succión : ↑PRL

• Siguientes 4-12 semanas:

- ↓gradualmente PRL

- ↓picos por succión

• 3 a 6 meses postparto:

- ↓lactancia

- ↑fórmula láctea

Lactancia

• Si continúa la lactancia:

- PRL basal se mantiene ↑

- Amenorrea

• ↑intensidad : falla ovulación y menstruación.

Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

Estimulación del pezón

↑niveles PRL

Mujeres sanas sin lactancia

NO en hombres*

Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

* Un solo estudio que refiere ↑niveles PRL con estimulación por sus esposas.

Stress

• 3-4 veces ↑PRL

• Duración: < 1hora

• Prolongado: NO sostenido

- ↓secreción pulsátil

- ↓general de los niveles

• Ejercicio:

- Forma de stress

- ↑Transitorio PRL.

Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3,

pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

Stress

Ejercicio de alto rendimiento se asocia a trastornos menstruales pero NO a hiperprolactinemia sostenida.

Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

Regulación neuroendócrina

Prolactina

Hipotálamo

• Influencia inhibitoria

• PIFs:

- Sistema portal hipotálamo-hipófisis.

• Factores liberadores (PRFs):

• Disrupción del tallo hipofisiario:

- ↑moderado PRL

- ↓otras hormonas hipofisiarias

Regulación neuroendócrina

Factores inhibidoresPIFs

Dopamina (DA)

Otros*:

GnRH-associated protein (GAP)

Precursor GnRH

GABA

Factores liberadoresPRFs

TRH

VIP (vasoactive intestinal peptide)

PHM (histidine methionine)

Serotonina

* En estudios experimentales

Otros péptidos neuroactivos y

neurotransmisores Péptidos Opioides

GH – releasing hormone

Hipófisis posterior, oxitocina y vasopresina

GnRH

PrRP ( Prolactin releasing peptide)

Otros péptidos neuroactivos y

neurotransmisores Angiotensina, neurotensina, sustancia P,

colecistoquinina, bombesina, relaxina, melatonina, FGFb, bradiquinina,calcitonina, histamina, norepinefrina y acetilcolina.*

*En estudios de experimentación en animales

Dopamina

• El PIFs predominante

• Niveles plasmáticos en el tallo hipofisiario: 6 ng/ml.

- 5 a 10 veces que en plasma periférico.

- Suficiente para↓PRL

• Un estímulo:

- ↑PRL : ↓DA en vasos portales

Dopamina

• En humanos:

- Infusión de DA: ↓PRL basal y estimulado.

- Bloqueo de receptores DA: ↑PRL

TIDA Pathway

• Axones liberadores de DA en eminencia media:

- Origen: porción dorsal del núcleo arcuato y porción inferior del núcleo ventromedial

• Tubero-infundibular DA

TIDA Pathway

• El DA que pasa por el TIDA:

- Se une a receptores D2 en las células del lactotrópo.

• Inhibición de DA sobre PRL:

- Puede tener un bloqueo parcial por estrógenos

- Acción directa sobre el gen PRL

TIDA

Infusiones de DA en mujeres en la fase folicular resulta en una supresión mayor de PRL que infusiones de la misma dosis administradas en fase folicular tardía o periovulatoria.

Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

TRH

• PRFs

• ↑PRL

• Dosis mínima para liberar TSH libera PRL.

• Hipotiroidismo*:

- TSH↑

- PRL ↑

• Hipertiroidismo:

- PRL no bajas

- No hay respuesta de la PRL a la TRH

- Normal a la corrección

* Normalizadas ambas con tiroxina

GH- releasing hormone

• PRFs

• Pacientes con acromegalia:

- Hiperprolactinemia

- PRL ↓: extracción del tumor

• Niños con disfunción neurosecretora de GH:

- Terapia GHRH: ↑PRL*

*Significado clínico desconocido

GnRH

• PRFs

• ↑PRL en pacientes con anovulación

• ↑Anorexia nervosa que ganan peso

• 24-78% pacientes normales:

- Respuesta de la PRL a GnRH

- Depende de la fase del ciclo

- Fase periovulatoria

GnRH

• En mujeres postmenopausicas:

- ↑PRL ↑↑estrógenos

• Hombres normales:

- NO ↑PRL

• Hombres transexuales:

- ↑PRL con estrógenos