radyobiyolojinin r’leri ve moleküler kanser biyolojisi …radyobiyolojinin r’leri ve moleküler...

Radyobiyolojinin R’lerive

Moleküler Kanser Biyolojisi ile Etkileşimi

Klinik Radyobiyoloji Kursu

19-20 Şubat 2010 Ankara

Dr. Beste M. Atasoybmatasoy@marmara.edu.tr

RADYOBİYOLOJİNİN R’LERİ

• HR Withers 1975 (4R)

Repair/Recovery

Redistribution

Reoxygenation

Repopulation

• GG Steel 1989 (4+1R)

(Intrinsic) Radiosensitivity

• W. Dörr 2009 (5+1R)

IrRadiated volume

REDİSTRİBÜSYON –YENİDEN DAĞILIM-

• Geç G2-M: en duyarlı

Tüm kontrol noktaları geçilmiş ve hücre mitoza

girmiş ya da girmek üzeredir.

• S (geç S): en dirençli

DNA’da oluşan bir kırığı tamir etmek mümkündür.

REDİSTRİBÜSYON

REDİSTRİBÜSYON

HAFTA

PZTS SALI ÇRŞ PERŞ CUMA CMTS PAZAR

GEÇ G2-M GEÇ G2-M GEÇ G2-M GEÇ G2-M GEÇ G2-M

REPOPULASYON

REPOPULASYONUN 3A’SI

• Asimetri kaybı ile

doz kompansasyonu

• Akselere bölünme ile

kompansasyonun hız ayarı

• Abortif kök hücre bölünmesi ile

hücre kaybı kompansasyonu

DOKU RADYOSENSİTİVİTESİ

Thames & Whithers IJROBP 19822 Gy

Topl

am d

oz

6 Gy 0.8 Gy

RADYOSENSİTİVİTE

Kök hücre = fonksiyonel hücre

Akciğer, Böbrek, SSS

Reaksiyonlar subakut-geç dönemde görülür

Şiddeti fraksiyon dozu ve doz hızı ile orantılı

Kök hücre –ara hücre –diferansiye hücre

Kemik iliği, GIS epiteli, Deri

Ortaya çıkış süresi dozdan bağımsız

Reaksiyonlar akut dönemde görülür

Şiddet ve iyileşme hızı: Doz ve süre ile orantılı

IŞINLANAN DOKU HACMİ (IrRadiated volume)

PARALEL ORGANLAR SERİ ORGANLAR

• MEDULLA SPİNALİS

• ÖZEFAGUS

• İNTESTİNAL SİSTEM

• HOT SPOT !

• BİR KAYIP = TAM KAYIP

• AKCİĞER

• KARACİĞER

• BÖBREK

• FONKSİYONEL HASAR İÇİN EŞİK HACİM GEREKLİ

• TOTAL DOZ

• HOT SPOT DEĞİL HOT VOLUME

5R VE MOLEKÜLER KANSER BİYOLOJİSİ

HANAHAN & WEINBERG,CELL 2000

5R VE MOLEKÜLER KANSER BİYOLOJİSİ

K HARRINGTON, CLIN ONCOL 2007HANAHAN & WEINBERG,CELL 2000

5R VE MOLEKÜLER KANSER BİYOLOJİSİ

HANAHAN & WEINBERG,CELL 2000

SELF SUFFICIENCY IN GROWTH FACTORS

• Otokrin stimülasyon ile reseptörlerin aktive

edilmesi

• Reseptörlerin sayı ve fonksiyonlarının

değiştirilmesi

SELF SUFFICIENCY IN GROWTH FACTORSGROWT FACTOR RECEPTOR - GFR)

K HARRINGTON, CLIN ONCOL, 2007

İDEAL BİR HEDEFE YÖNELİK TEDAVİNİN ÖZELLİKLERİ

• RT İLE BİRLİKTE KULLANIMINA BİR ENGEL OLMAMALI

• TÜMÖRDE YÜKSEK ORANDA EKSPRESE EDİLMELİ

• NORMAL DOKUDA OLMAMALI

• RT’NİN TEK BAŞINA LK’DE BAŞARISIZ OLDUĞU BİR KONUDA OLMALI

• TÜMÖR DİRENCİ İLE İLGİLİ BİR RADYOBİYOLOJİK MEKANIZMAYI AŞMAYA YARDIMCI OLMALI

• IN VITRO VE IN VIVO PREKLİNİK ÇALIŞMALARI OLMALI

• EGFRM KRAUSE, YEŞİL DERGİ 2006

EGFR-1

erbB reseptör ailesi – HER

HER1 (erbB1), HER2 (erbB2),

HER3 (erb3), HER4 (erbB4)

170-kDa transmembran glycoprotein

erbB geni 7p12’da lokalize

EGF VE TGF-α ile uyarılır.

EGFR

Preklinik çalışmalar

IR düşük dozlarda (1 - 5Gy) EGFR ekspresyonu yapıyor.

Schmidt-Ulrich 1997 (AG1478)

Akimoto 1999 (EGFR-radioresistance)

Huang 1999 (C225-augmented rad.-induced apop)

Milas 2000 (C225-TGDA-necrosis-inh.angiogenesis)

Solomon 2003 ZK1839

Baumann (BIBX1382BS TCD50)

EGFR; Bonner, NEJM, 2006

RT (%) N=213

RT + CETUXIMAB(%) N=211

p

Anti-tümör etkinlik

LK (3 YIL) 34 47 <0.01

PSK (3 YIL) 31 42 0.04

SK (3 YIL) 45 55 0.05

Yan Etki

MUKOZİT 52 56 0.44

DİSFAJİ 30 26 0.45

DERMATİT (IR) 18 23 0.27

AKN. DÖKÜNTÜ 1 17 <0.001

CHART çalışması

CHART KONVANSİYONEL________________________________________________________

Total doz 54 Gy 66 GyFaz 1 alan dozu 37.5 Gy 44 GyBoost dozu 16.5 Gy 22 GyFraksiyon dozu 1.5 Gy 2 GyFraksiyonlar arası süre 6 h 24 hGünlük fraksiyon sayısı 3 1

Toplam fraksiyon sayısı 36 33Tedavi süresi 12 gün 6.5 hafta

LOKAL KONTROL SAĞKALIM

BENTZEN, JCO, 2005

EGFR EKSPRESYONU CUT OFF ALTI EGFR EKSPRESYONU CUT OFF ÜSTÜ

LOKAL KONTROL

5R VE MOLEKÜLER KANSER BİYOLOJİSİ

HANAHAN & WEINBERG,CELL 2000

SUSTAINED ANGIOGENESIS

KONERDING, AM J PATHOL 1998

5R VE MOLEKÜLER KANSER BİYOLOJİSİ

HANAHAN & WEINBERG,CELL 2000

ANTI GROWTH SIGNAL EVASION

K HARRINGTON, CLIN ONCOL 2007

5R VE MOLEKÜLER KANSER BİYOLOJİSİ

HANAHAN & WEINBERG,CELL 2000

IMMORTALISATION BY REACTIVATION OF TELOMERASE

• Normal hücrede Hayflick limiti (replikatif limit)

• Kanser hücresinde telomer uzunluğu, telomeraz

aktivitesinin artışıyla ya da diğer yollarla korunur.

• Radyasyonla birlikte çalışılması zor.

• Telomeraz aktivitesinin inhibe edilmesi zaman alıyor

ve süreklilik gerektiriyor.

HEDEFE YÖNELİK TEDAVİLER VE 5R İLE KOMBİNASYONUNA ÖNERİLER