radyobiyolojinin r’leri ve moleküler kanser biyolojisi …radyobiyolojinin r’leri ve moleküler...
TRANSCRIPT
Radyobiyolojinin R’lerive
Moleküler Kanser Biyolojisi ile Etkileşimi
Klinik Radyobiyoloji Kursu
19-20 Şubat 2010 Ankara
Dr. Beste M. [email protected]
RADYOBİYOLOJİNİN R’LERİ
• HR Withers 1975 (4R)
Repair/Recovery
Redistribution
Reoxygenation
Repopulation
• GG Steel 1989 (4+1R)
(Intrinsic) Radiosensitivity
• W. Dörr 2009 (5+1R)
IrRadiated volume
REDİSTRİBÜSYON –YENİDEN DAĞILIM-
• Geç G2-M: en duyarlı
Tüm kontrol noktaları geçilmiş ve hücre mitoza
girmiş ya da girmek üzeredir.
• S (geç S): en dirençli
DNA’da oluşan bir kırığı tamir etmek mümkündür.
REDİSTRİBÜSYON
REDİSTRİBÜSYON
HAFTA
PZTS SALI ÇRŞ PERŞ CUMA CMTS PAZAR
GEÇ G2-M GEÇ G2-M GEÇ G2-M GEÇ G2-M GEÇ G2-M
REPOPULASYON
REPOPULASYONUN 3A’SI
• Asimetri kaybı ile
doz kompansasyonu
• Akselere bölünme ile
kompansasyonun hız ayarı
• Abortif kök hücre bölünmesi ile
hücre kaybı kompansasyonu
DOKU RADYOSENSİTİVİTESİ
Thames & Whithers IJROBP 19822 Gy
Topl
am d
oz
6 Gy 0.8 Gy
RADYOSENSİTİVİTE
Kök hücre = fonksiyonel hücre
Akciğer, Böbrek, SSS
Reaksiyonlar subakut-geç dönemde görülür
Şiddeti fraksiyon dozu ve doz hızı ile orantılı
Kök hücre –ara hücre –diferansiye hücre
Kemik iliği, GIS epiteli, Deri
Ortaya çıkış süresi dozdan bağımsız
Reaksiyonlar akut dönemde görülür
Şiddet ve iyileşme hızı: Doz ve süre ile orantılı
IŞINLANAN DOKU HACMİ (IrRadiated volume)
PARALEL ORGANLAR SERİ ORGANLAR
• MEDULLA SPİNALİS
• ÖZEFAGUS
• İNTESTİNAL SİSTEM
• HOT SPOT !
• BİR KAYIP = TAM KAYIP
• AKCİĞER
• KARACİĞER
• BÖBREK
• FONKSİYONEL HASAR İÇİN EŞİK HACİM GEREKLİ
• TOTAL DOZ
• HOT SPOT DEĞİL HOT VOLUME
5R VE MOLEKÜLER KANSER BİYOLOJİSİ
HANAHAN & WEINBERG,CELL 2000
5R VE MOLEKÜLER KANSER BİYOLOJİSİ
K HARRINGTON, CLIN ONCOL 2007HANAHAN & WEINBERG,CELL 2000
5R VE MOLEKÜLER KANSER BİYOLOJİSİ
HANAHAN & WEINBERG,CELL 2000
SELF SUFFICIENCY IN GROWTH FACTORS
• Otokrin stimülasyon ile reseptörlerin aktive
edilmesi
• Reseptörlerin sayı ve fonksiyonlarının
değiştirilmesi
SELF SUFFICIENCY IN GROWTH FACTORSGROWT FACTOR RECEPTOR - GFR)
K HARRINGTON, CLIN ONCOL, 2007
İDEAL BİR HEDEFE YÖNELİK TEDAVİNİN ÖZELLİKLERİ
• RT İLE BİRLİKTE KULLANIMINA BİR ENGEL OLMAMALI
• TÜMÖRDE YÜKSEK ORANDA EKSPRESE EDİLMELİ
• NORMAL DOKUDA OLMAMALI
• RT’NİN TEK BAŞINA LK’DE BAŞARISIZ OLDUĞU BİR KONUDA OLMALI
• TÜMÖR DİRENCİ İLE İLGİLİ BİR RADYOBİYOLOJİK MEKANIZMAYI AŞMAYA YARDIMCI OLMALI
• IN VITRO VE IN VIVO PREKLİNİK ÇALIŞMALARI OLMALI
• EGFRM KRAUSE, YEŞİL DERGİ 2006
EGFR-1
erbB reseptör ailesi – HER
HER1 (erbB1), HER2 (erbB2),
HER3 (erb3), HER4 (erbB4)
170-kDa transmembran glycoprotein
erbB geni 7p12’da lokalize
EGF VE TGF-α ile uyarılır.
EGFR
Preklinik çalışmalar
IR düşük dozlarda (1 - 5Gy) EGFR ekspresyonu yapıyor.
Schmidt-Ulrich 1997 (AG1478)
Akimoto 1999 (EGFR-radioresistance)
Huang 1999 (C225-augmented rad.-induced apop)
Milas 2000 (C225-TGDA-necrosis-inh.angiogenesis)
Solomon 2003 ZK1839
Baumann (BIBX1382BS TCD50)
EGFR; Bonner, NEJM, 2006
RT (%) N=213
RT + CETUXIMAB(%) N=211
p
Anti-tümör etkinlik
LK (3 YIL) 34 47 <0.01
PSK (3 YIL) 31 42 0.04
SK (3 YIL) 45 55 0.05
Yan Etki
MUKOZİT 52 56 0.44
DİSFAJİ 30 26 0.45
DERMATİT (IR) 18 23 0.27
AKN. DÖKÜNTÜ 1 17 <0.001
CHART çalışması
CHART KONVANSİYONEL________________________________________________________
Total doz 54 Gy 66 GyFaz 1 alan dozu 37.5 Gy 44 GyBoost dozu 16.5 Gy 22 GyFraksiyon dozu 1.5 Gy 2 GyFraksiyonlar arası süre 6 h 24 hGünlük fraksiyon sayısı 3 1
Toplam fraksiyon sayısı 36 33Tedavi süresi 12 gün 6.5 hafta
LOKAL KONTROL SAĞKALIM
BENTZEN, JCO, 2005
EGFR EKSPRESYONU CUT OFF ALTI EGFR EKSPRESYONU CUT OFF ÜSTÜ
LOKAL KONTROL
5R VE MOLEKÜLER KANSER BİYOLOJİSİ
HANAHAN & WEINBERG,CELL 2000
SUSTAINED ANGIOGENESIS
KONERDING, AM J PATHOL 1998
5R VE MOLEKÜLER KANSER BİYOLOJİSİ
HANAHAN & WEINBERG,CELL 2000
ANTI GROWTH SIGNAL EVASION
K HARRINGTON, CLIN ONCOL 2007
5R VE MOLEKÜLER KANSER BİYOLOJİSİ
HANAHAN & WEINBERG,CELL 2000
IMMORTALISATION BY REACTIVATION OF TELOMERASE
• Normal hücrede Hayflick limiti (replikatif limit)
• Kanser hücresinde telomer uzunluğu, telomeraz
aktivitesinin artışıyla ya da diğer yollarla korunur.
• Radyasyonla birlikte çalışılması zor.
• Telomeraz aktivitesinin inhibe edilmesi zaman alıyor
ve süreklilik gerektiriyor.
HEDEFE YÖNELİK TEDAVİLER VE 5R İLE KOMBİNASYONUNA ÖNERİLER