séminaire atelier février 2009 maladie de wilson physiopathologie prise en charge diagnostique et...

Séminaire atelier février 2009

Maladie de wilson

Physiopathologie Prise en charge diagnostique et thérapeutique

Dr AFTIS Dr ZMIRI Pr Nakmouche

INTRODUCTION

• Maladie de Wilson : dégénérescence hépatolenticulaire

• Décrite en 1912 par Alexander Kinnier Wilson• Toxicose cuprique autosomale récessive • Défaut d’excrétion biliaire du Cu • Accumulation : hépatique, cérébrale, péricornéenne • Mutation du gène : ATP7B

F,Woimant et al(centre de référence de la MW) MW mise au point Paris Rev neurol 2006 162 Durant et Benhamu JP MW encycl med chir (elsevier, Paris), Hépatologie,7-2106-A-1O,1997,6P

INTERET

• Affection génétique rare, ubiquitaire• Aggravation progressive, évolution

spontanée fatale • Grande hétérogénéité génotypique et

phénotypique • Tableaux trompeurs• Traitement spécifique efficace, si précoce• Dépistage familial

C Garcia & al, Du gène à la maladie Anomalie transport du Cu : PathBio2715 sept 2008

INTERET

Génétique:quels applications? • Mutation monogénique (bras long du chr 13)• Forte expression (foie, cerveau, rein ,placenta)• >350 mutations connues ,variabilité ethnique • Majorité des patients :hétérozygotes composites • Pas de corrélation stricte génotype- phénotype:

A 778 L (Asie:64%) hépatiques:78,1%(précoce)

L1069Q(Europe) Neurologique(tardives)

Garcia & al, Du gène à la maladie Anomalie transport du Cu ;PathBio2715 sept 2008 Sheng,ye & WD:id 2 novl mut &clin correl ECP:13(38):5147-5150 WJ gastroenterol 2007

Etude chinoise de 50 MW (vérifier corrélations génotype phénotype) 64% A778L 78,1 % F.hépatiques

0 %H1069G F.neurologiques

Sheng,ye & WD:id 2 novl mut &clin correl ECP:13(38):5147-5150 WJ gastroenterol 2007

Alimentation2-5mg/J

entérocyte

Cu-MT

Absorption Proximale ATP7A

Cu libre Cu-MT

Cu-Alb CTR1

PHYSIOPATHOLOGIE

Selles

Classification phénotypique

*Formes hépatiques Signes

neurologiques -

-H1:hépatique aigue: Ictère aigue patient apparemment antérieurement sain Hépatite like et /ou Hémolyse coombs (-)

-H2:hépatique chronique

*Formes neurologiques:

Signes neuropsychiques + lors du diagnostic:

N1 : signes hépatiques (+)

N2 : signes hépatiques (–)

Nx : signes hépatiques?

*Autres formesFerenci et al. Diagnosis and phenotypic classification of Wilson disease. Liver Int 2003

AGES DE REVELATION

ferenci & al clini presen dgc & long outcome WD a cohort study 56/115-120 GUT 2007Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008

Diagnostic de la maladie de Wilson

• Clinique• Anneau de kayser Fleisher• Biologie • Biopsie hépatique • IRM• génétique

ELIMINER DEVANT

• Tout individu : 3 - 55 +++ avec anomalies hépatiques inexpliquées , neurologiques

psychiatriques(I n B)• Enfants avec HAI(In B)• Adultes ayant une HAI atypique• NASH• Hépatite fulminante : Hémolyse intravasculaire + coombs négatif Augmentation modérée des transaminases des PAL ET PAL/BR <2

,,Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008 woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008 Aftab et al Wilson’s disease /369- 408 Lancet 2007 Pr Valla maladie de WILSON revue du prat 2006Chilcott Lauber MW :présentation cliniques revue med suisse 2005

BILAN CUPRIQUE

Fort argument

intéressant : suivi TRT

HCA TEST

Meilleur argument

Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008 woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008

Nx lenticulaire THALAMUS

sequence T2 Sequence Flair

F,B Zylberberg & al MW mise au point atteinte NGC chez l’adulte 86 281-93 j Radiol2005

IRMNx dentelés

Maladie de Wilson. Coupe axiale FLAIR. passant par le mésencéphale:« signe du Panda »: Les yeux sont formés par les noyaux rouges qui sont sombres, ils sont entourés par l’hypersignal du tegmentum.Les oreilles correspondent à la substance noire ainsi qu’aux faisceaux cortico-spinaux. (Docteur F. Bonneville, Hôpital Pitié-Salpétrière, Paris).

F,B Zylberberg & al MW mise au point atteinte NGC chez l’adulte 86 281-93 j Radiol2005

Etude génétique

Etude directe =Recherche de la mutation quand ? Diagnostic n’est pas posé Ne retrouve la mutation dans (30 à 40%)

Etude indirecte =dépistage familial:systématique Qui ? Parents de 1er ° à partir de 3 ans Sélection : *ATCDs : ictère, maladie hépatique, neurologique *Ex lampe à fente *Ex clinique * bilan cuivrique , EFH

Aftab et al Wilson’s disease /369- 408 Lancet 2007Garcia & al,Du géne à la maladie Anomalie transport du Cu ;PathBio2715 sept 2008Woimant (centre de référence de la M W) MW encycl orpha GP mai 2008

d

Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008

Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008

d

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Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008

TRAITEMENT:BUTaction précoce et bien choisi

*Eliminer le Cu toxique Phase d’attaque :2-6

mois• Qui ? symptomatique• Ucu : 200-500 g/24h (chélateurs) <75µg/j ( zinc )• Cu libre :150 µg/l

*Maintenir l’homéostasie

Phase d’entretien à vie • Qui ? Trt réussi Asymptomatique TA isolé

Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008 woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008

Quel traitement ?Choix :données empiriques pratiques

Traitement Diet D pénicil lamine

trientine zinc TM

Efficacité _ + + douce N :ouiH:?

Effets II _ +++30% grave

++ Rare IS:longue?

+

Aggravation neurologiques

_ 20- 50% 10 -15% rare Rare <5%

Brewer et Ascari clinical managment and therapy journal of hépatoogy 2005 S13-S21 Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008 woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008 Aftab et al Wilson’s disease /369- 408 Lancet 2007 F Woimant et al MW mise au point Paris Rev Neurol 2006 162/6-7, 773 -781

TH :TRT salvateur et définitif mais ?

• Formes hépatiques :• Hépathopathie sévère

résistante au TRT

• IH fulminante +NAZER>9 :

<6 survie D penicilamine

6> ET<9: zinc + trientine

>9 TH

• Formes neuropsychiques• N’est pas facilement justifié

Dilemme ?:• Foie fonctionnel = antiCu• Foie transplanté =*solution définitive

*améliorations spectaculaires

Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008 woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008 Aftab et al Wilson’s disease /369- 408 Lancet 2007 Pr Valla maladie de WILSON revue du prat 2006 Brewer et Ascari clinical managment and therapy journal of hépatoogy 2005 S13-S21

Héterozygote sain peut être donneur !

Recommandations thérapeutiques

F hépatique F neuropsychique

1*Zinc

Dc établi + Sujet phénotypé

asymptomatique

3*D pénicilamine

2*Trientine

Zinc+Trientine TH

Zinc+D pénicilamine

1TM+Zinc

NAZER

IH- IH+

2 Zinc / zinc+Trientine

<9 >9

Brewer et Ascari clinical managment and therapy journal of hépatoogy 2005 S13-S21Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008 woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008

Evolution sous traitement

*F hépatiques :• S’améliore entre 4- 6 mois • Ds 75% des cas :ALB, BR, Transam :se normalisent après 12

mois • HTP peut persister

*Formes neurologiques:• Commencent à s’améliorer 5 à 6 mois et continuent à

s’améliorer après 18 mois • Après 2 ans les manifestations résiduelles le resterons svt • Les manifestations psychiques les suivent, s’améliorent en

1an et disparaissent en 2 ans

Brewer & Askari. WD : clinical management and therapy. Journal of Hepatology 42 (2005)

QUELQUES RESULTATS DE LA TH

• 13 TH pour MW(hépathopathie sévère):France• 12 ( H1 +H2)• 1 : N1

V.Pabon et al 32.378 381 GECB 2008

Suivie sur 20 ans Survie : 100%Résultats : (H1+H2): amelioration KF - ds 100% Céruloplasmine nle N1 aggravation f. neurologique même s/ Zinc

THERAPIE D’AVENIR

Transplantation de cellules hépatiques

Thérapie génique :*transduction génétique dont la sécurité absolue reste à tester ??

*Induction d’une immunotolérance (éviter les immunopresseurs) :Cure par transplantation

Aftab et al Wilson’s disease /369- 408 Lancet 2007

quelques résultats : Appliqué sur les rongeurs, efficace pour prévenir la maladie, 50% des cellules Hépatiques étaient fonctionnelles avec maintient d’une bonne homéostasie du cuivre

Retenons

• Maladie génétique d’expression complexe• L’âge ne peut a lui seul éliminer le diagnostic • Un diagnostic ainsi qu’un traitement précoce

=seuls garants pour un bon pronostic • La compliance condition obligatoire pour le

succès thérapeutique • La génétique devrait faire la base de la thérapie

d’avenir

Beaucoups d’obstacles a franchir

Traitement:• recommandations

et cure définitives • Sécurité des

thérapies géniques

Diagnostic :

• Identification des mutations

• Meilleure application clinique des outils génétiques

• Bonne sensibilité des tests diagnostiques

Aftab et al Wilson’s disease /369- 408 Lancet 2007

MERCI