the sclerostin paradigm: from high bone mass diseases to...
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Appropriatezza Terapeutica
V Nazionale GIBIS
Roma, 13/15 Maggio 2015
Andrea Giusti
Bone Clinic
Department of Gerontology and Musculoskeletal Sciences,
Galliera Hospital, Genoa, Italy
Osteoporosi e Appropriatezza Terapeutica
Appropriatezza deve tener conto del Paziente
- Identificazione del Paziente da Trattare (Quantitativo)
- Soglia Terapeutica
- Terapia Appropriata (Qualitativo)
- EBM
- Costo/Efficacia e Rischi/Benefici
Appropriatezza deve tener conto del SSN
- Risorse Economiche SSN
- Obiettivi
Osteoporosi e Appropriatezza Terapeutica:
una Dicotomia
Appropriatezza deve tener conto del Paziente
- Identificazione del Paziente da Trattare
- Soglia Terapeutica
- Terapia Appropriata
- Costo/Efficacia
- Rischi/Benefici
Appropriatezza deve tener conto del SSN
- Risorse Economiche SSN
- Obiettivi
Soglia Terapeutica
Criteri di
Rimborsabilità
Uno sguardo alla “Vecchia” Nota 79 Condizione/Classe di Rischio Terapia
Prevenzione Secondaria
Pregresse fratture osteoporotiche vertebrali o di femore N-BPs (ALD±D, RSD,
IBD, ZLD), SERMs, SrR Età > 50 anni T-score della BMD femorale o ultrasonografica del calcagno < -3 (o
< - 4 per ultrasuoni falangi) e pregressa frattura osteoporotica al polso
Nuova frattura vertebrale/femore in corso di trattamento da almeno un anno per
una pregressa frattura vertebrale/femore Teriparatide
Cumulativamente 3 o più fratture vertebrali severe/femore
Prevenzione Primaria
Età > 50 anni T-score della BMD femorale o ultrasonografica del calcagno < - 4 (o
< -5 per ultrasuoni falangi) N-BPs (ALD±D, RSD,
IBD, ZLD), SERMs, SrR Età > 50 anni T-score della BMD femorale o ultrasonografica del calcagno < -3 (o
< - 4 per ultrasuoni falangi) e - storia familiare di fratture vertebrali/femore - artrite
reumatoide e altre connettiviti - menopausa prima 45 anni di età
Terapia Cortisonica
Età > 50 anni in trattamento > 3 mesi dosi > 5 mg/die prednisone o equivalenti N-BPs (ALD±D, RSD,
ZLD)
Età > 50 anni T-score della BMD femorale o ultrasonografica del calcagno < -3 (o
< - 4 per ultrasuoni falangi) e terapia cortisonica cronica
N-BPs (ALD±D, RSD,
IBD, ZLD), SERMs, SrR
Età > 50 anni in trattamento > 12 mesi dosi > 5 mg/die prednisone o equivalenti +
una frattura vertebrale severa o due fratture vertebrali moderate Teriparatide
Soglia Terapeutica vs Criteri
Rimborsabilità
Blocco Androgenico
Totale in K Prostata
Shao YH et al., BJU International 2013
75994 Patients
CRFs for Fracture
12 years FU
Uno sguardo alla “Vecchia” Nota 79 Condizione/Classe di Rischio Terapia
Prevenzione Secondaria
Pregresse fratture osteoporotiche vertebrali o di femore N-BPs (ALD±D, RSD,
IBD, ZLD), SERMs, SrR Età > 50 anni T-score della BMD femorale o ultrasonografica del calcagno < -3 (o
< - 4 per ultrasuoni falangi) e pregressa frattura osteoporotica al polso
Nuova frattura vertebrale/femore in corso di trattamento da almeno un anno per
una pregressa frattura vertebrale/femore Teriparatide
Cumulativamente 3 o più fratture vertebrali severe/femore
Prevenzione Primaria
Età > 50 anni T-score della BMD femorale o ultrasonografica del calcagno < - 4 (o
< -5 per ultrasuoni falangi) N-BPs (ALD±D, RSD,
IBD, ZLD), SERMs, SrR Età > 50 anni T-score della BMD femorale o ultrasonografica del calcagno < -3 (o
< - 4 per ultrasuoni falangi) e - storia familiare di fratture vertebrali/femore - artrite
reumatoide e altre connettiviti - menopausa prima 45 anni di età
Terapia Cortisonica
Età > 50 anni in trattamento > 3 mesi dosi > 5 mg/die prednisone o equivalenti N-BPs (ALD±D, RSD,
ZLD)
Età > 50 anni T-score della BMD femorale o ultrasonografica del calcagno < -3 (o
< - 4 per ultrasuoni falangi) e terapia cortisonica cronica
N-BPs (ALD±D, RSD,
IBD, ZLD), SERMs, SrR
Età > 50 anni in trattamento > 12 mesi dosi > 5 mg/die prednisone o equivalenti +
una frattura vertebrale severa o due fratture vertebrali moderate Teriparatide
Bassa Prescrizione di Farmaci dopo
Frattura di Femore in Italia
Degli Esposti L et al., Reumatismo 2012
16,3% Farmaco per Osteoporosi (± CaD)
Bassa Prescrizione di Farmaci dopo
Frattura di Femore Area Metropolitana di
Genova
Degli Esposti L et al., Reumatismo 2012
DRG 2011 2012 2013
Ricoveri
Frattura Femore 1.552 1.435 1.481
Costo 9.440.797 8.797.974 8.876.862
% Terapia
Dimissione 17,1% (265) 16,2% (233) 16,5% (244)
38% dei Pazienti Potenzialmente Trattati in
maniera Inappropriata
Degli Esposti L et al., Reumatismo 2012
Deficienza Vit. D, Frattura di Femore e
Risposta ai Bisfosfonati
90% ipovitaminosi D
~51% iperparatiroidismo
Giusti A et al. J Endocr Invest 2006
Adami S et al., Osteoporos Int 2009
In pazienti trattati con anti-riassorbitivi ed ipovitaminosi D il
rischio di frattura annualizzato è maggiore che nei normo-
vitaminosici D
Deficienza Vit. D, Frattura di Femore e
Risposta ai Bisfosfonati
90% ipovitaminosi D
~51% iperparatiroidismo
Giusti A et al. J Endocr Invest 2006
17% dei Pazienti Trattati con Farmaco
Potenzialmente Inappropriato – Rischio
Eventi Avversi, Bassa Efficacia, Alto Costo
Degli Esposti L et al., Reumatismo 2012
17% dei Pazienti Trattati con Farmaco
Potenzialmente Inappropriato – Rischio
Eventi Avversi, Bassa Efficacia, Alto Costo
Adami S et al CTI 2013
17% dei Pazienti Trattati con Farmaco
Potenzialmente Inappropriato – Rischio
Eventi Avversi, Bassa Efficacia, Alto Costo
Adami S et al CTI 2013
Pedrazzoni M et al JEI 2011
17% dei Pazienti Trattati con Farmaco
Potenzialmente Inappropriato – Rischio
Eventi Avversi, Bassa Efficacia, Alto Costo
Pedrazzoni M et al JEI 2011
Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC), EMA/PRAC/136656/2013, 11 April 2013
Il Trattamento dell’Osteoporosi in Italia:
Siamo Appropriati? Treatment-Gap in Italy
Svedbom A et al., Arch Osteoporos 2013
IOF threshold: Estimated Number (in thousands) of women or men treated
(blue)and patients eligible for treatment that are not treated
(red)
Gap = 30%
Gap = 59%
x1000
Uno sguardo alla “Vecchia” Nota 79 Condizione/Classe di Rischio Terapia
Prevenzione Secondaria
Pregresse fratture osteoporotiche vertebrali o di femore N-BPs (ALD±D, RSD,
IBD, ZLD), SERMs, SrR Età > 50 anni T-score della BMD femorale o ultrasonografica del calcagno < -3 (o
< - 4 per ultrasuoni falangi) e pregressa frattura osteoporotica al polso
Nuova frattura vertebrale/femore in corso di trattamento da almeno un anno per
una pregressa frattura vertebrale/femore Teriparatide
Cumulativamente 3 o più fratture vertebrali severe/femore
Prevenzione Primaria
Età > 50 anni T-score della BMD femorale o ultrasonografica del calcagno < - 4 (o
< -5 per ultrasuoni falangi) N-BPs (ALD±D, RSD,
IBD, ZLD), SERMs, SrR Età > 50 anni T-score della BMD femorale o ultrasonografica del calcagno < -3 (o
< - 4 per ultrasuoni falangi) e - storia familiare di fratture vertebrali/femore - artrite
reumatoide e altre connettiviti - menopausa prima 45 anni di età
Terapia Cortisonica
Età > 50 anni in trattamento > 3 mesi dosi > 5 mg/die prednisone o equivalenti N-BPs (ALD±D, RSD,
ZLD)
Età > 50 anni T-score della BMD femorale o ultrasonografica del calcagno < -3 (o
< - 4 per ultrasuoni falangi) e terapia cortisonica cronica
N-BPs (ALD±D, RSD,
IBD, ZLD), SERMs, SrR
Età > 50 anni in trattamento > 12 mesi dosi > 5 mg/die prednisone o equivalenti +
una frattura vertebrale severa o due fratture vertebrali moderate Teriparatide
Come Stiamo Trattando i Pazienti Rispetto
agli altri Paesi Europei?
Hernlund E et al., Arch Osteoporos 2013
Osteoporosi e Appropriatezza Terapeutica
in Italia: Come Migliorare Appropriatezza
Appropriatezza deve tener conto del Paziente
- Identificazione del Paziente da Trattare (Quantitativo)
- DeFRA
- Fracture Liaison Services
- Terapia Appropriata (Qualitativo)
- Normalizzazione dei Livelli Vitamina D
- EBM e Costo/Efficacia nella scelta della
Terapia
Appropriatezza deve tener conto del SSN
- Rivedere i Criteri di Rimborsabilità per le Nuove
Catergorie di Rischio (Nota 79)
Frattura di femore: Rischio a 10 anni
DeFRA Defra2Hip0BMD
20,0015,0010,005,000,00
FR
AX
Hip
BM
D0
CR
F20,00
15,00
10,00
5,00
0,00
FR
AX
TM
Incidence of Second Osteoporotic Fracture in
the First Year after Hip Fracture
Segal E et al., Age Ageing 2005
Mean time from first to second Hip Fracture 8.4 ± 4.4 months
38% Only Calcium & Vitamin D
6% Alendronate
2% Raloxifene
100% Calcium & Vitamin D
42% Alendronate
Fracture Liaison Service – Australia:
Impact on Fragility Fractures
Van Der Kallen J et al., Int J Rheum Dis 2014
RRR 65%
Glasgow-based Fracture Liaison Services
International Osteoporosis Foundation
During the First Decade:
- Over 50,000 fractured pts assessed;
- Cost-effectiveness Analysis May ’11;
- 18 Fracture Prevented (11 Hip)
- 21,000 GBP saved per 1,000 pts
managed in Glasgow-FLS versus
usual care in england
Osteoporosi e Appropriatezza Terapeutica
in Italia: Come Migliorare Appropriatezza
Appropriatezza deve tener conto del Paziente
- Identificazione del Paziente da Trattare (Quantitativo)
- DeFRA
- Fracture Liaison Services
- Terapia Appropriata (Qualitativo)
- Normalizzazione dei Livelli Vitamina D
- EBM e Costo/Efficacia nella scelta della
Terapia
Appropriatezza deve tener conto del SSN
- Rivedere i Criteri di Rimborsabilità per le Nuove
Catergorie di Rischio (Nota 79)
Prevalenza Ipovitaminosi D Genova e
Reggio Emilia: 10 anni dopo
320 anziani ospedalizzati 957 pazienti consecutivi
ricoverati per frattura di
femore
Lauretani F et al. JEI 2012
>80% ipovitaminosi D
~60% iperparatiroidismo 90% ipovitaminosi D
~51% iperparatiroidismo
Giusti A et al. J Endocr Invest 2006
Stato Vitaminico D e risposta alle
terapie anti-riassorbitive 1515 women treated with Raloxifene 60 mg, Alendronato 70 mg o Risedronato 35 mg
Variazione % annua (media ± DS), normalizzata per fattori confondenti, della
densità minerale scheletrica durante terapia con antiriassorbitivi in base allo
stato vitaminico D
Vit. D Deficienza Vit. D Normale P
N N
DMO
Lombare
169 0,22 ± 6,76 579 2,11 ± 6,50 ,002
DMO
Femore Tot
119 0,51 ± 5,64 500 1,70 ± 5.01 ,049
DMO Collo
Femore
117 -0,83 ± 6.58 506 0.77 ± 6,14 ,034
Adami S et al., Osteoporos Int 2009
Adami S et al., Osteoporos Int 2009
In pazienti trattati con anti-riassorbitivi ed ipovitaminosi D il rischio di frattura annualizzato è maggiore
che nei normo-vitaminosici D
Deficienza Vit. D, Frattura di Femore e
Risposta ai Bisfosfonati
La Medicina Basata sull’Evidenza
Esperienza clinica
Studi Retrospettivi
Trial Clinico Controllato Randomizzato (RCT)
Meta-analisi di RCTs
Osteoporosi e Appropriatezza Terapeutica
in Italia: Come Migliorare Appropriatezza
Appropriatezza deve tener conto del Paziente
- Identificazione del Paziente da Trattare (Quantitativo)
- DeFRA
- Fracture Liaison Services
- Terapia Appropriata (Qualitativo)
- Normalizzazione dei Livelli Vitamina D
- EBM e Costo/Efficacia nella scelta della
Terapia
Appropriatezza deve tener conto del SSN
- Rivedere i Criteri di Rimborsabilità per le Nuove
Catergorie di Rischio (Nota 79)
Uno sguardo alla “Vecchia” Nota 79 Condizione/Classe di Rischio Terapia
Prevenzione Secondaria
Pregresse fratture osteoporotiche vertebrali o di femore N-BPs (ALD±D, RSD,
IBD, ZLD), SERMs, SrR Età > 50 anni T-score della BMD femorale o ultrasonografica del calcagno < -3 (o
< - 4 per ultrasuoni falangi) e pregressa frattura osteoporotica al polso
Nuova frattura vertebrale/femore in corso di trattamento da almeno un anno per
una pregressa frattura vertebrale/femore Teriparatide
Cumulativamente 3 o più fratture vertebrali severe/femore
Prevenzione Primaria
Età > 50 anni T-score della BMD femorale o ultrasonografica del calcagno < - 4 (o
< -5 per ultrasuoni falangi) N-BPs (ALD±D, RSD,
IBD, ZLD), SERMs, SrR Età > 50 anni T-score della BMD femorale o ultrasonografica del calcagno < -3 (o
< - 4 per ultrasuoni falangi) e - storia familiare di fratture vertebrali/femore - artrite
reumatoide e altre connettiviti - menopausa prima 45 anni di età
Terapia Cortisonica
Età > 50 anni in trattamento > 3 mesi dosi > 5 mg/die prednisone o equivalenti N-BPs (ALD±D, RSD,
ZLD)
Età > 50 anni T-score della BMD femorale o ultrasonografica del calcagno < -3 (o
< - 4 per ultrasuoni falangi) e terapia cortisonica cronica
N-BPs (ALD±D, RSD,
IBD, ZLD), SERMs, SrR
Età > 50 anni in trattamento > 12 mesi dosi > 5 mg/die prednisone o equivalenti +
una frattura vertebrale severa o due fratture vertebrali moderate Teriparatide
Perché la Necessità di Revisionare la
“Vecchia” Nota 79?
1. Definire con più accuratezza le soglie di rischio e di intervento terapeutico:
1. Implementazione strumento per il calcolo del Rischio
2. Fratture non-Vertebrali/non-Femorali
3. Densità Minerale Ossea della Colonna (T-score)
2. Rivalutare il limite della soglia di età (50 aa)
3. Adeguare la Nota 79 alle evidenze che hanno identificato “nuove” condizioni
cliniche/malattie che incrementano il rischio di frattura:
1. Malattie Fragilizzanti Osso (AIDS, Ipercorticosurrenalismo)
2. Farmaci Fragilizzanti Osso (Inibitori Aromatasi, ADT)
3. Comorbilità
4. Implementare soglie di rischio che tengano conto del rapporto costo/efficacia e
rischio/efficacia dei Farmaci
5. Standardizzare l’uso di alcuni Farmaci (Zoledronato) e rivalutare la reale necessità
del Piano Terapeutico per il Denosumab
Principi che hanno inspirato la “Nuova”
Nota 79
T-score Vertebrale
Malattie Disabilitanti
e/o Croniche
Fratture Non-
Vertebrali/Non-
Femorali
Inibitori Aromatasi
Blocco Androgenico
Principi che hanno inspirato la “Nuova”
Nota 79: Inibitori Aromatasi
Becker TL et al., J Am Geriatr Soc 2012
Fra
ctu
re r
ate
(%
)
OR 1.64 OR 1.40 OR 2.14 OR 1.45
T-score Vertebrale
Bagger YZ et al., Osteoporos Int 2009
The predictive value of baseline Spine & Total Hip BMD
Adjusted Relative Risk for Incident Non-Vertebral Fracture
PERF Study
1804 Postmenopausal Women
Aged 45-70 years
Spine BMD Total Hip BMD
0
0,5
1
1,5
2
2,5
Normal BMD
Osteopenia
Osteoporosis
95% CI
1.1-2.0
1.5-3.2
1.2-2.2
1.4-3.5
Principi che hanno inspirato la “Nuova”
Nota 79: T-score Vertebrale
Risk of Incident Fractures in Women Osteoporotic Only at
Spine - Overall and by Total Hip BMD Tertiles
Within women osteoporotic only at
spine, total hip BMD tertiles were as
follows:
- low T-score < -1.9;
- middle T-score -1.5 to -1.9;
- high T-score > -1.5
T-score Vertebrale
Fink HA et al., J Clin Densitom 2008
Principi che hanno inspirato la “Nuova”
Nota 79: T-score Vertebrale
Fratture Non-
Vertebrali/Non-
Femorali
Hodsman AB et al., Arch Intern Med 2008
Manitoba Bone Density Program
Historical cohort study 21,432
Women > 45 years
Referred for BMD testing
Principi che hanno inspirato la “Nuova”
Nota 79: Fratture Non-Vert/Non-Fem
Fratture Non-
Vertebrali/Non-
Femorali
Spine Humerus Patella Pelvis
0
0,5
1
1,5
2
2,5
Morin SN et al., J Bone Miner Res 2014
Type Previous Fracture
Increased risk of major osteoporotic fracture (HR adjusted
for age and femoral neck T-score, 95% CI) for women who
had sustained a previous fracture
95% CI
1,72-2,53
1,44-2,01
1,10-2,18 1,04-2,02
Retrospective Historical Cohort 39,991
Women > 45 years
Principi che hanno inspirato la “Nuova”
Nota 79: Fratture Non-Vert/Non-Fem
Principi che hanno inspirato la “Nuova”
Nota 79: Malattie Croniche
Numero di Malattie
Croniche e Fratture
Osteoporotiche
Leslie WD et al. Bone 2007
N°=318776 Pazienti
Follow-up: 1994-2004
ADGs definisce il grado di Comorbilità
Specifiche Malattie
Croniche e Fratture
Osteoporotiche
Disease Adjusted-HR (any fracture) 95% CI Ref.
Parkinson 1.89 1.67–2.14 Pouwels S et al. OI 2013
HIV 1.75 1.24–2.48 Guerri‐Fernandez R et al.
JBMR 2013
Multiple Sclerosis 1.40 1.33-1.46 Bazelier MT et al., MSJ
2012
Dementia 1.97 1.80-2.13 Hippisley-Cox J et al BMJ
2012
Asthma/COPD 1.27 1.23-1.31 Hippisley-Cox J et al BMJ
2012
Principi che hanno inspirato la “Nuova”
Nota 79: Malattie Croniche
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